DIFERENCIACION DE LOS ORGANOS DE LA REPRODUCCION

QUE ES EL SEXO????? TODAS LAS PARTICULARIDADES MORFOLÓGICAS, FISIOLÓGICAS Y PSICOLÓGICAS QUE DIFERENCIAN AL MACHO DE LA HEMBRA

La característica esencial de la reproducción sexual es que el nuevo individuo recibe su dotación genética (cromosomas) en dos partes iguales Mitad del espertatozoide Mitad del óvulo

Los gametos se unen en la fertilizacion para formar el cigoto

El desarrollo del sexo en mamíferos es secuencial: 1) Establecimiento del sexo cromosómico en la fertilización 2) Desarrollo de las gónadas indiferenciadas (ovarios o testículos) 3) Diferenciación de los genitales internos y externos

La determinación del sexo se define como la conversión de una gónada indiferenciada en un testículo u ovario Proceso de desarrollo programado genéticamente en un momento crítico

El establecimiento del sexo fenotípico es el resultado de la acción coordinada entre señales genéticas, hormonales y celulares

EL SEXO TIENE UNA BASE GENETICA En la hembra, es homogamético Ambos cromosomas sexuales son x En el macho, es heterogamético Posee un cromosoma x y otro y

QUIEN DETERMINA DEL SEXO???? En mamíferos el macho En las aves la hembra (heterogamética)

Este patrón cromosómico conduce a una cascada de eventos genéticos que terminan en el desarrollo de las gónadas y las características sexuales secundarias.

SEXO CROMOSÓMICO El cromosoma Y fue considerado originalmente como una estructura sin información genética, con la posible excepción del algún factor que promovía la fertilidad de los machos

Normal X Normal X Y XX = hembra normal XY = macho normal ♀ ♂

Durante la meiosis puede ocurrir que los cromosomas sexuales no se separen dando como resultado la aparición de complementos anómalos de estos

Normal X No separado XX O Normal X Y XX = hembra normal XY = macho normal XXX XO XXY YO No separado XY O XXY XO

EL NUMERO DE CROMOSOMAS X PRESENTES, NO INFLUYEN EN LA DETERMINACION DEL SEXO GONADAL XX = OVARIOS = MUJER NORMAL XO = OVARIOS = S. DE TURNER XXX = OVARIOS XY = TESTICULOS = MACHO NORMAL XXY = TESTICULOS = S. DE KLINEFELTER XYY = TESTICULOS

S. DE TURNER Esta enfermedad, que se observa en mujeres de aspecto inconfundible femenino, se caracteriza por la falta de ovarios (disgenesia gonadal) Frecuencia de mujeres XO es de 2 por cada 3000

S. DE KLINEFELTER Los caracteres clínicos de este síndrome, que solo se observan en varones, son la esterilidad, atrofia testicular, hialinización de los túbulos seminíferos y, por lo común, ginecomastia Uno en cada 500 varones New cases of XXY constitution in cattle (Molteni y col., 1999) in Chianina cattle degradation of the seminiferous tubules

Dado que la hembra tiene dos cromosomas X, posee el doble de genes de cromosomas X que un macho. En principio este hecho debería provocar un exceso de algunos genes. Uno de los dos cromosomas X de cada célula somática femenina se inactiva al principio de la vida fetal Evidencias recientes sugieren que el cromosoma X paterno se inactiva más frecuentemente que el materno en las células trofoectodérmicas del embrión en desarrollo

Durante la ovogénesis, el cromosoma X inactivado se activa de nuevo mientras el ovocito cursa la meiosis y cada uno de ellos resulta con un cromosoma X activo

Se ha sabido por mucho tiempo que Xist, un gen del cromosoma X, desencadena la inactivación de un cromosoma X, generando un ARN que “tiñe” a todo el cromosoma y lo hace inoperable. En estudios anteriores, se había identificado un gen antagonista, llamado Tsix, que produce un ARN “antisentido” cuya estructura complementaria haría que se una al gen Xist y bloquee su expresión.

El bloqueo de Xist evita la inactivación del cromosoma X El bloqueo de Xist evita la inactivación del cromosoma X. Tanto Tsix como Xist están situados en una región del cromosoma X conocida como el centro de inactivación X. El factor de transcripción CTCF parece ser un regulador de esos genes Por motivos que todavía no se entienden completamente, la incapacidad para elegir e inactivar totalmente un cromosoma X resulta en la muerte inmediata del embrión en desarrollo, debido a un desequilibrio en el “dosaje”genético.

El siguiente paso es descubrir por qué la proteína CTCF se une a un alelo del cromosoma X y no a otro” ¿cómo sabe CTCF que debe ir en búsqueda de sólo un cromosoma X? ¿Y cómo sabe que sólo debe unirse durante el inicio de la inactivación de X y no antes o después?

Proporción de sexos En mamíferos usualmente resulta una proporción 1:1 entre hembras y machos Puede haber excepciones a esta regla como se ha observado en algunos rumiantes Trabajos en ratones sugieren que la edad de la madre y la dieta materna juegan un papel importante en el control de la proporción de sexos.

Maternal Nutrition and Sex Ratio of Offspring The prediction that females in better body condition would produce more male than female progeny has been obser ved in red deer, roedeer, mature ewes, reindeer, Barbar y sheep, domestic pigs, and a number of other species, Dairy cows, but not heifers, on a high plane of nutrition give birth to proportionately more bull than female calves than cows on a poorer diet. Repeat breeder cows, i.e., ones that have problems becoming pregnant by artificial insemination, also tend to produce more males.

BIOLOGY OF REPRODUCTION 71, 1063–1070 (2004) Una dieta alta en grasas saturadas pero baja en carbohidratos conduce al nacimiento de más machos que hembras Cuando el aporte calórico deriva de carbohidratos más que de las grasas predominan las hembras. BIOLOGY OF REPRODUCTION 71, 1063–1070 (2004)

Possible Nonnutritional Causes of Sex-Ratio Skewing

Varias hipótesis pero ninguna rigurosamente probada Los posibles mecanismos se han clasificado en dos corrientes: Mecanismos que operan antes de la concepción a favor de un sexo Mecanismos que operan después de la fertilización

Diferencias sexuales entre embriones antes de la implantación Embriones machos y hembras difieren en sus patrones de expresión de ARNm Algunos genes localizados en el cromosoma X son expresados de manera más intensa en embriones bovinos y humanos hembras vs machos La diferencia más reportada entre embriones de ambos géneros es la relacionada con su tasa de división celular durante los primeros días después de la fertilización Los embriones de varias especies producidos in vitro se han clasificado en dos tipos: Los de crecimiento rápido (machos) Los de crecimiento lento (hembras)

DIAGRAMA QUE REPRESENTA CUATRO PASOS CONSECUTIVOS DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL

SEXO GONADAL Aunque el sexo cromosómico es inalterable, el embrión es potencialmente capaz de desarrollar tanto genitales masculinos como femeninos La gónada primitiva tiene todos los elementos celulares que dan origen a un testículo o a un ovario.

SEXO GONADAL Testículos Ovarios La gónada indiferenciada está formada por Médula Testículos Corteza Ovarios

Hay varios genes involucrados en la formación de la gónada bipotencial y posteriormente en la diferenciación de testículo u ovario. DMRT1, DMRT2, SRY, SOX9 HIM Testosterona Testículos WT1 Gónada bipotencial Mesodermo NR5A1 Estrógenos Progestágenos Ovarios DAXI

La proteína que se transcribe del gen WT1 regula la transición mesenquimal-epitelial durante la morfogénesis de las gónadas Reprimiendo genes que codifican para factores de proliferación celular y activando genes que codifican proteínas que inducen la diferenciación de células epiteliales.

SEXO GONADAL Si el cromosoma Y esta presente en un individuo, este desarrolla testículos Si el cromosoma Y esta ausente, se desarrollan ovarios

EL MECANISMO MEDIANTE EL CUAL EL CROMOSOMA Y COORDINA LA FORMACION DE TESTICULOS????

GEN SRY EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA Y

Semin Reprod Med 2002; 157-168 Molecular Genetics of Sex Determination Gen SRY, activa genes (cascada) de manera compleja conduciendo a la diferenciación testicular. En esta cascada, dos genes juegan un papel crucial, contribuyendo a la formación del cordón testicular Gen SOX9 Gen FGF9

GEN SRY Activa las crestas genitales en cada gónada indiferenciada en los embriones XY para formar testículos In genetic males, this factor induces differentiation of Sertoli cells (reviewed by McLaren, 1991) and secretion of anti-Müllerian hormone (AMH ).

GEN Sry El gen Sry ha sido identificado como un factor inductor de testículos en el verraco, toro, garañón, hombre y ratón.

EN LA DIFERENCIACION DEL OVARIO TAMBIEN PARTICIPA UN GEN??? No se sabe Probablemente ocurra en forma pasiva Se conoce poco de genes involucrados en el control genético de la diferenciación ovárica. En ausencia del gen sry

Otro gen envuelto en el desarrollo de ovarios y testículos es el DAX1. Este gen es expresado en el tejido ovárico humano, en el núcleo ventromedial del hipotálamo, en las células gonadotrópicas de la pituitaria, etc. Al parecer juega un papel importante en la diferenciación de los ovarios. Dax1 es considerado un gen antitestículos, en lugar de un determinante de ovarios.

La gonadogénesis inicia con la formación de las crestas genitales asociadas al mesonefros

Eventually, four different cell lines comprise the genital ridge: primordial germ cells, somatic steroidogenic cells, supporting cells, and connective tissue.

ORIGEN DE LAS CÉLULAS GERMINALES PRIMORDIALES (CGP) Extraembrionario La identificación inicial de las CGP ha sido en la base del alantoides primeramente, y en el endodermo del saco vitelino

MIGRACION DE LAS CELULAS GERMINALES PRIMORDIALES Ubicación en el esqueleto de la gónada Cortical (ovario) Medular (testículo)

Hipótesis para explicar la direccionalidad del desplazamiento de las CGP Existe un gradiente de concentración de algún factor secretado por células del epitelio en la región urogenital (quimiotaxis). Existen receptores específicos en las CGP que reconocen moléculas de adhesión presentes en las células distribuidas en el camino a la cresta genital

Las CGP llegan a su destino Estas células junto con otros tipos de células somáticas conforman la cresta genital en la que posteriormente se establecerá la gónada indiferenciada.

ESTADO INDIFERENCIADO DE LA GÓNADA CGP colonización CS CRESTA GONADAL células epiteliales células estromáticas PRECURSORES DE OVARIO Y TESTÍCULO

Diferenciación del testículo En los mamíferos, la primera manifestación estructural de diferenciación sexual se observa en la gónada del macho.

Los cordones sexuales primitivos se convierten en cordones testiculares, que contienen, además, las células germinativas primordiales. Ellos forman los túbulos seminíferos y la red testicular. Esta se comunica con túbulos mesonéfricos adyacentes (que se transforman en conductos eferentes), los cuales mantienen su conexión con el conducto mesonéfrico.

Desarrollo sexual en caprinos

Diferenciación del ovario En etapas tempranas de la diferenciación gonadal, el ovario no muestra cambios con respecto a la estructura de gónada indiferenciada. Solo se observa crecimiento debido a la proliferación de células somáticas y germinales (12.5 dpc en ratón).

Diferenciación del ovario Conforme crecen los folículos primordiales, se diferencian varios tipos celulares (hacen del folículo una unidad funcional) Teca interna Células mioides Fibroblastos Células esteroidogénicas Teca externa T. conectivo fibroso

Determinación sexual secundaria Involucra el desarrollo de fenotipos macho y hembra, dependiendo de las hormonas elaboradas por las gónadas Los procesos que llevan a la determinación sexual secundaria ocurren durante la organogénesis

SEXO FENOTIPICO DESARROLLO DEL SISTEMA DE CONDUCTOS Y GENITALES EXTERNOS

SISTEMA DE CONDUCTOS CONDUCTOS MESONÉFRICOS O C. DE WOLFF EPIDIDIMO VASOS DEFERENTES VESICULAS SEMINALES

SISTEMA DE CONDUCTOS CONDUCTOS PARAMESONÉFRICOS O C. DE MULLER OVIDUCTO UTERO CERVIX VAGINA ANTERIOR

DESARROLLO DE SISTEMA DE CONDUCTOS

FREEMARTIN Hembras gemelas de machos Anastomosis placentaria Hormonas masculinas (HIM) Inhibición conductos de Müller Quimerismo celular

DIFERENCIACION SEXUAL DEL CEREBRO

MAMÍFEROS ↓ MÜLLER HIM ↑ WOLF Gen Testículo Sry Estruct. Masc. TES Células indiferenciadas de la cresta gonadal Testículo Gen Sry Estruct. Masc. TES Cerebro

LA DIFERENCIACION SEXUAL DEL HIPOTALAMO OCURRE EN LA ETAPA PERINATAL DEPENDE DE LAS HORMONAS ESTEROIDES LA HEMBRA Y EL MACHO NACEN CON LA CAPACIDAD DE SECRETAR HORMONAS DE LA REPRODUCCION DE ACUERDO A UN PATRON CICLICO

In male rats, testosterone surges markedly on days 18–19 of gestation and again during the first few hours following parturition. During this period of brain sexual differentiation, testosterone or its metabolites are fundamental for masculinization and defeminization of sexual behavior, for the establishment of gonadotropin secretion patterns, and also for various morphological indices. In the absence of testosterone or its metabolites, sexually dimorphic structures and functions are feminized

Desde hace tiempo se sabe que los andrógenos sintetizados en los testículos fetales y que luego son aromatizados a estradiol en las neuronas proporcionan la base fundamental para la masculinización del cerebro en desarrollo

Male zebra finches sing a courtship song that females cannot sing, and the neural song circuit is much larger in males (more neurons). Females treated at hatching with estradiol have a song circuit that is masculinized permanently and they sing as adults. This finding suggested that the male’s testes secrete testosterone during early stages of development, which is converted locally in the brain to estradiol, which acts via estrogen receptors to cause masculine development