Hola mis estimados alumnos, he aquí de nuevo con Uds

Prof. Iván Rebolledo © 2001 E-Mail: zarivan4@yahoo.es
Hola mis estimados alumnos, he aquí de nuevo con Uds. como siempre el facilitador llamado zarivan está entregándoles nuevos conocimientos. En esta ocasión tengo el agrado de presentar a Uds. un organelo importantísimo dentro de la célula : la mitocondria! Además de su función productora de energía tiene un pasado muy curioso. ¿Quieren saberlo? Pues sigan adelante. Prof. Iván Rebolledo ©

Prof. Iván Rebolledo © 2001. E-Mail: zarivan4@yahoo.es
Mitocondria INDICE GENERAL Generalidades Estructura de mitocondria Organización molecular de membranas Función de mitocondrias Glucólisis NADH Fosforilación oxidativa Producción de ATP ADN mitocondrial Aplicación clínica Página 1 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Generalidades Las mitocondrias son organelos citoplasmáticos muy plásticos y móviles. El tamaño es variable con un ancho de alrededor 0.5 m y una longitud de ± 7.0 m. La distribución de las mitocondrias es generalmente uniforme en el citoplasma, aunque hay células que muestran una distribución especial, como es el caso de las células musculares estriadas esqueléticas, que se ubican en su periferia; o en las células del tubo proximal del riñón, que se encuentran en el citoplasma basal; o en la pieza intermedia de la cola del espermatozoide. Página 2 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria La cantidad de mitocondrias en una célula varía. Hay células, como las parietales de la mucosa del estómago, que cerca del 50 % del volumen del citoplasma está ocupado por las mitocondrias. En los hepatocitos, la cantidad de mitocondrias varía según la posición que ellos tengan en el lobulillo acinar: en los centrales hay cerca de mitocondrias, en los mediales unas y en los periféricos, 1.060; además el diámetro de las mitocondrias aumenta desde las centrales hacia las periféricas, pero disminuye la longitud. Página 3 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Estructura de la mitocondria
En un trabajo que hice hace tiempo (*) obtuve a M.E. la mitocondria que está observando a su izquierda. Son evidentes las crestas mitocondriales, como rasgo característico de este organelo. La mitocondria está conformada por una membrana externa de unos 6 nm, una cámara externa de unos 6-8 nm, llamada también espacio intermem-branal, una membrana interna que proyecta hacia el interior unos pliegues denominados crestas mitocondriales y una cámara interna llamada matriz mitocondrial. (*) Anat.Rec. 193(4): (April 1979) Página 4 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Las crestas mitocondriales son tabiques incompletos que no interrumpen la continuidad de la cámara interna, la cual se encuentra llena de un gel denso con altas concentraciones de proteínas solubles y pequeñas moléculas. El número de crestas mitocondriales por unidad de volumen es alto en las células musculares y bajo en las células germinales. También, las crestas pueden presentarse como láminas (célula parietal en estómago, ver foto ME en página anterior) o como túbulos (célula de Leydig en testículo, ver foto ME derecha) Página 5 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Ahora aprenderemos las diferentes partes que integran una mitocondria, logradas de microfotografías electrónicas. Cresta mitocondrial Espacio intermembranal Membrana externa Matriz mitocondrial ADN mitocondrial Membrana interna Página 6 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Organización molécular de membranas mitocondriales La membrana externa posee un 40% de lípidos contra un 20 % de la membrana interna y contiene colesterol. Esto significa que la relación lípido–proteína es de 0.8 para la membrana externa y de un 0.3 para la membrana interna. La membrana externa posee una proteína llamada porina de 29 kD, sintetizada en ribosomas libres e integrada a la membrana en forma postranscripcional, concede una resistencia a la digestión por tripsina y parece formar canales para el paso de solutos. Página 7 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria La membrana interna posee un 20 % de lípidos y un 80 % de proteínas, carece de colesterol y posee un alto contenido de ácidos grasos insaturados, todo lo cual explica su baja fluidez (o alta viscosidad). La importancia de esta situación es que la transferencia de electrones entre los diferentes componentes de la cadena transportadores de electrones, podría ser mediada por difusión lateral y por colisiones en el plano de la membrana . Página 8 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Entre las proteínas de la membrana interna se encuentran los componentes de la cadena respiratoria y de la fosforilación oxidativa. Además, contiene varios transportadores (carriers) para varias moléculas. Los transportadores más importantes son los que se relacionan con el pasaje de ATP, ADP y PO4. Corresponde a un transportador que mueva ATP hacia el citosol y ADP hacia la matriz, es decir, es del tipo antiporte. Página 9 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Entre los lípidos de la membrana interna hay uno muy especial : la cardiolipina. Este lípido posee 4 cadenas de ácidos grasos, que se considera que reduce la permeabilidad de la bicapa a los protones hidrógenos. Además, este lípido está ausente en cualquier membrana de la célula puesto que los lípidos de todas las membranas poseen uno o dos cadenas de ácidos grasos. Lo curioso es que este lípido se encuentra presente en la membrana de las bacterias. Entonces, surge una pregunta: ¿qué hace una molécula procariótica dentro de un organelo eucariótico? La respuesta está en el tema ADN mitocondrial. Página 10 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Página 11 Función de la mitocondria.
Proteínas, lípidos y carbohidratos constituyen la mayor parte de los alimentos que consumimos y que deben ser degradados en moléculas pequeñas (monómeros) para que puedan proporcionar energía a la célula. La degradación es lograda por acción enzimática y se llama catabolismo, el cual se considera que ocurre en 3 etapas: (a) etapa 1, ocurre en el tracto digestivo cuando moléculas grandes son reducidas a sus monómeros; (b) etapa 2, ocurre dentro de la célula cuando los monómeros son degradados hasta piruvato que entra a la mitocondria y se convierten en acetil CoA; y (c) etapa 3, ocurre dentro de la matriz de la mitocondria, cuando el acetil CoA es degradado completamente a CO2 y H2O liberándose energía en forma de ATP. Página 11 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Glucólisis La glucólisis corresponde a la degradación de la glucosa para producir ATP en ausencia de O2 (anaerobiosis). En este proceso, la glucosa de 6 C se convierte en dos moléculas de piruvato de 3 C cada una. Esta conversión comprende una secuencia de 9 pasos enzimáticos que produce intermediarios fosfatados. La célula hidroliza 2 moléculas de ATP para conducir los pasos iniciales y produce 4 ATP en los pasos finales, con una ganancia neta de 2 ATP por cada molécula de glucosa. En ambos tipos celulares el proceso ocurre en el citoplasma. Página 12 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria La secuencia de reacciones puede ser dividida en 3 etapas: (a) etapa 1, pasos del 1 al 4: la glucosa de 6C se convierte en 2 moléculas de gliceraldehido 3 fosfato de 3C, estas reacciones requieren de 2 ATP; (b) etapa 2, pasos 5 y 6: el grupo aldehido se oxida a grupo carboxilo liberando ATP y reduciendo una molécula de NAD+ (transportadora de electrones); y (c) etapa 3, pasos del 7 al 9: los fosfatos de la molécula son transferidos al ADP para producir ATP. En resumen, la glucólisis es el paso previo, en células aeróbicas, para entrar a la mitocondria. En células anaeróbicas es la principal fuente de ATP. Convierte una molécula de glucosa de 6C en 2 moléculas de piruvato de 3C cada una, utiliza 2 ATP y produce 4 ATP, ganando 2 ATP. Además reduce una molécula de NAD+. Página 13 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Hagamos un alto. ¿Han entendido lo anterior? De seguro que algunos de Uds. responden que no. Pero no se desanimen, lo que tienen que hacer es volver a leerlo nuevamente con CALMA. Sé que este tema tiene su propia complejidad, de ahí que estoy avanzando lentamente y evitando el uso de nombres muy complicados. Solo he dejado los estrictamente necesarios. Así que, ahora que ya sabemos que la glucosa se degrada hasta piruvato, que ingresa a la mitocondria, podremos seguir su ruta dentro del organelo. ¡Buen viaje! Página 14 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria NADH NAD es una abreviación de nicotinamida adenina dinucleótido, lo que deduce que una parte de la molécula es un AMP y otro es un anillo de nicotinamida, con capacidad para captar un protón hidrógeno con dos electrones (ión hidruro, H–, H :). Se encuentra en 2 estados: oxidado NAD+ ó reducido NADH. En su forma reducida es muy inestable con gran tendencia a transferir el ión H– a otras moléculas. La acción de la forma oxidada es captar 2 átomos de H de un sustrato : un H con dos e– (H : –) es añadido al NAD y otro H como protón es liberado al medio circundante. Importante, casi toda la energía disponible de la combustión de carbohidratos, lípidos y otros compuestos en las etapas tempranas de la oxidación es guardada en forma de e– de alta energía, captados por NAD+ y FAD. Página 15 Prof. Iván Rebolledo ©

Ciclo del ácido cítrico
Mitocondria Ciclo del ácido cítrico El ciclo de Krebs (por su creador Sir Hans Krebs) llamado también ciclo del ácido cítrico (por ser el primer intermediario) o ciclo de los ácidos carboxílicos (por sus 3 primeros intermediarios) ocurre en la matriz mitocondrial de las células eucarióticas o en el citosol de las procarióticas. El ciclo de Krebs se produce cuando hay O2 molecular disponible y el piruvato. Aunque este ciclo no usa O2 directamente, lo hace a través de las enzimas deshidrogenasas NAD (nicotinamida adenin dinucleótido) y FAD (flavin adenin dinucleótido). El ciclo comienza con la reacción entre el acetil CoA y el oxalacetato (4C) para formar el citrato (6C), luego una serie de reacciones enzimáticas logran desprender 2 C (en forma de CO2 ) del citrato para convertirlo nuevamente en oxalacetato, que repetirá el ciclo. El CO2 producido difunde de la mitocondria y abandona la célula. En este ciclo, iones de H- son transferidos a moléculas transportadoras (NAD y FAD). Página 16 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Las principales funciones del ciclo de Krebs son : (a) descarboxilación, es decir, pérdida de carbonos mediante la producción de CO2: (b) protonización : liberación de iones hidruros H:- que serán captados por las enzimas NAD y FAD. Piruvato Ac CoA M. Ext. M. Int. Matriz mitocond 2NAD+ 2NADH- ciclo de ácido cítrico 2FAD+ 2FADH2- CO2 Página 17 Prof. Iván Rebolledo ©

Fosforilación oxidativa
Mitocondria Fosforilación oxidativa Ahora bien, en términos generales, la fosforilación oxidativa es la última etapa en el catabolismo y es donde se libera la mayor cantidad de energía. En este proceso, la moléculas de NADH y FADH2 entregan sus electrones al O2 para formar H2O. Parte de la energía liberada es utilizada para producir ATP y el resto se libera como calor. Comencemos a ver los detalles. Cada molécula de NADH lleva un ión hidruro (H :, H-, un átomo de H con un electrón extra). El proceso de transporte de e– comienza cuando el ión hidruro es removido del NADH regenerando el NAD+ y entregando un H+ al medio y dos e– a la cadena respiratoria. ¿Qué es esto de la cadena respiratoria? NADH :  NAD+ + 2e– + H+ Página 18 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria M. Ext. M. Int. Espacio intermembranal I II III IV V NAD+ NADH- FAD+ FADH2 O2 c u F1 F0 Ubique las membranas externa e interna y el espacio intermembranal. Observe que en la membrana interna se ubican 5 complejos proteicos señalados con números romanos y que el NADH tiene relación con el complejo I. Página 19 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria M. Ext. M. Int. Espacio intermembranal I II III IV V 4H+ NAD+ NADH- FAD+ FADH2 O2 c u F1 F0 Cuando un NADH toca al complejo I, le entrega los 2 electrones que le molestaban. El complejo cambia de conformación y deja pasar 4 H+ desde la matriz hacia el espacio intermembranal. Otro tanto hace el FADH con el complejo II, pero éste NO deja pasar protones. Página 20 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria NADH- FADH2 O2 FAD+ NAD+ F1 c M. Int. I II u III IV V F0 Espacio intermembranal Los electrones del complejo I y II son llevados hasta el complejo III. Éste cambia de conformación y deja pasar 4 H+ por cada 2 e- (en total son 8 H+). Los 4 e- pasan al complejo IV. 4H+ 4H+ 4H+ M. Ext. Página 21 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Como ven me he reducido de espacio para las explicaciones, por eso ocuparé esta diapositiva intermedia para una explicación recontra importante. Recuerde que estamos en los complejos de la membrana interna de la mitocondria. Los electrones han venido desde el complejo I y el II, pasan al III y luego al IV. Este complejo IV entrega los electrones al oxígeno. Lean esto de nuevo : al OXIGENOOOO. Es decir, aquí se utiliza el oxígeno que viene desde los pulmones. Entonces, aquí ocurre la RESPIRACION. Sí señor, respiramos por nuestras mitocondrias y no en los pulmones. En ellos solo ocurre un intercambio de gases. El CO2 liberado desde el ciclo de Krebs es sacado desde la matriz mitocondrial hasta fuera de la célula. Sigamos la explicación. Ahora veremos cómo ocurre la producción de las moléculas de ATP. Página 22 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria M. Ext. M. Int. I II III IV V 2H+ NAD+ NADH- FAD+ FADH2 O2 c u F1 F0 Cuando el complejo IV recibe los electrones desde el complejo III, cambia su conformación y deja pasar 4 H+ (2 por los e- del NAD y 2 por los e- del FAD). Página 23 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria M. Ext. M. Int. I II III IV V 10H+ (NADH) 6H+ (FADH) 3 ATP (NADH) 2 ATP (FADH) NAD+ NADH- FAD+ FADH2 O2 c u F1 F0 Entonces, se han acumulado en el espacio intermembranal, 10 H+ provenientes del paso de los 2 e- del NADH y 6 H+ del paso de los 2 e- del FADH. Así se produce una fuerza iónica que intenta liberarse. El complejo V es la puerta de liberación. Página 24 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria 3 ATP (NADH) 2 ATP (FADH) NADH- FADH2 O2 FAD+ NAD+ F1 c M. Int. I II u III IV V F0 La regla aquí es que por cada 3 H+ que pasen por el complejo V desde el espacio a la matriz, en la porción F1 del complejo V se producirá UNA molécula de ATP. Haga sus cálculos y vea en la parte superior derecha, los ATP resultantes del paso de los H+. 10H+ (NADH) 6H+ (FADH) M. Ext. Página 25 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Matriz Mitocondrial Producción de ATP El dibujo de la izquierda muestra una proteína muy compleja, ubicada en la membrana interna de la mitocondria, denominada ATPasa F0-F1 o simplemente ATP sintasa, es responsable de la producción de ATP. Este es el complejo V visible al ME, como una masa oscura abultada (9 nm) dirigida hacia la matriz y unida a la membrana por una unión más estrecha. Este complejo posee dos componentes principales : F0 y F1.     Membrana interna Espacio inter membranal Página 26 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria El componente F0 es un complejo proteico intrínseco en la membrana interna, integrado por varias unidades de proteínas a, b y c; en conjunto, forma un canal a través del cual los protones pueden fluir desde el espacio intermembranal hacia la matriz. El componente F1 es un complejo de 9 cadenas polipeptídicas (3 , 3, ,  y ), las cadenas ,  y  permiten la unión con el complejo F0. En las cadenas  ocurre alternativamente la síntesis de ATP desde ADP y PO4, cuando el H+ pase por el centro de las cadenas. Página 27 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria ADN mitocondrial Hace años atrás, cuando unos científicos estaban detectando ADN en células eucarióticas, además de encontrar ADN en los núcleos, detectaron unas manchas en el citoplasma. Pensaron que era una falla de la técnica (artefacto). Sin embargo, al aplicar con más precisión se dieron cuenta que la detección del ADN citoplasmático correspondía a las ¡mitocondrias! La pregunta clave aquí es ¿de dónde provino? Otras preguntas podrían ser ¿cómo es? y ¿qué hace allí? Página 28 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Después de muchos estudios, parece ser que la respuesta la tiene la Evolución. Hace millones de años atrás, una célula que vivía tranquilamente en el primitivo caldo terrestre, vio con envidia que cerca de ella existía un organismo más pequeño que producía más energía. Ni tonta ni perezosa, la engulló (fagocitó). Así quedó formada la mitocondria, la cual tiene dos membranas : una de la célula primitiva y otra del organismo fagocitado. Por eso es que hay diferencias químicas entre las dos membranas de la mitocondria, la interna posee la cardiolipina, un lípido con 4 cadenas de ácidos grasos (propio de las bacterias), en tanto que todos los lípidos de la célula poseen sólo tres. Vean este relato en el siguiente Cartoon. Página 29 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Externa : del organismo que fagocitó (eucarionte) Dos membranas Interna : del organismo fagocitado (procarionte) Página 31 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Vamos a resumir un poco este cartoon. Varias líneas de evidencias apuntan a que las mitocondrias (y también los cloroplastos en vegetales) derivaron de las bacterias que fueron endocitadas por células eucarióticas ancestrales, formando endosimbiontes. Con el tiempo varios genes de dichas bacterias fueron transferidos al núcleo, quedando solo 13 genes que codifican proteínas esenciales para la función de los organelos. Estas proteínas se incorporan junto con otras en los complejos proteicos de la membrana interna (ver cuadro en siguiente página). Casi todas las mitocondrias del cigoto son aportadas por el ovocito más que por el espermatozoide. Al igual que el genoma nuclear es susceptible de sufrir mutaciones, también lo es el genoma mitocondrial. Ahora bien, las mutaciones en el ADN mitocondrial son transmitidas a la siguiente generación por la madre. Página 32 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Volviendo al ADN, no debemos olvidar que el organismo fagocitado, aunque carecía de núcleo visible (procarionte), tenía su propio ADN, que es diferente al ADN de la célula primitiva. De hecho, el ADN de la mitocondria es circular con dos hebras una pesada y otra liviana, con más contenido de G y C. Ahora bien, este ADN mitocondrial posee la información hereditaria para 13 proteínas pertenecientes a los complejos de la membrana interna. Complejo Nº proteínas Nombre del complejo I (de 22) NADH deshidrogenasa (reductasa) III (de 8) Citocromo b-c1 (reductasa) IV (de 7) Citocromo c (oxidasa) V (de 13) F0 ATP sintasa Total 13 proteínas Página 33 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Aplicación clínica Una enfermedad llamada atrofia óptica hereditaria de Leber, se manifiesta por una neuropatía del nervio óptico, es una rara enfermedad que deviene en ceguera, debido a una degeneración del nervio óptico. La visión se pierde alrededor de los 20 años, siendo más frecuente en los varones. En 1988, Douglas Wallace identificó una mutación en el par base Nº del ADN mitocondrial causante de esta enfermedad. Esta mutación afecta una de las subunidades del complejo I en la cadena transportadora de electrones, que resulta en la sustitución de una histidina por una arginina. La mutación reduce la capacidad de la mitocondria para realizar el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa, con la consecuencia de disminuir la producción de ATP. Esto tiene grandes efectos en los tejidos muy dependientes de la fosforilación oxidativa, como es el tejido nervioso incluyendo el nervio óptico. Bueno, hasta aquí estas generalidades de la mitocondria. Nos vemos. Página 34 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Algunas preguntitas Muy fáciles ¿Qué significa NAD y en cuáles estados se presenta? ¿Qué es y dónde se ubica la cardiolipina? Defina glucólisis anaeróbica. ¿dónde ocurre? ¿Cómo se llama el espacio interno de la mitocondria? ¿Dónde se ubica la ATP sintasa? Más difíciles ¿Cuántos protones deja pasar el complejo IV? ¿y el complejo II? ¿Cuántas moléculas de ATP produce una molécula de glucosa al degradarse? ¿Qué componente del F1 produce ATP y cuántos protones necesita? Si el complejo I se altera, ¿sigue produciéndose ATP? Justifique su respuesta. ¿En qué situaciones químicas el piruvato no entra a la mitocondria? Página 35 Prof. Iván Rebolledo ©

Mitocondria Esto y mucho más lo puede encontrar en esta guía editada por FUNDAEDUCO, la puede adquirir en el Decanato de Medicina, UCLA. Universidad Centro Occidental “Lisandro Alvarado” Decanato de Medicina Departamento Ciencias Morfológicas Seción Anatomía Microscópica Mitocondria Prof. Iván Rebolledo M. Barquisimeto 2000 Página 36 Prof. Iván Rebolledo ©

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