ESTRATEGIAS CON TERAPIAS BIOLÓGICAS

Presentación del tema: "ESTRATEGIAS CON TERAPIAS BIOLÓGICAS"— Transcripción de la presentación:

1 ESTRATEGIAS CON TERAPIAS BIOLÓGICAS
TRATAMIENTO PRECOZ ESTRATEGIAS CON TERAPIAS BIOLÓGICAS Miquel Àngel Seguí Palmer

2 ESTRATEGIAS CON TERAPIAS BIOLÓGICAS
Tratamientos orientados a una diana molecular diferenciada como es el Her2 (Trastuzumab y Lapatinib) Tratamientos sin un claro grupo de pacientes con una diana específica (Bevacizumab y ácido Zoledrónico) Tratamientos que ya tienen un peso específico y están integrados en la práctica habitual (Trastuzumab) Tratamientos que tienen algunos resultados prometedores en estudios de adyuvancia (ácido Zoledrónico) pero todavía precisan de más información . Tratamientos que están en fase de estudio y a la los que todavía les queda un largo recorrido antes de formar parte de las estrategias habituales en adyuvancia (Lapatinib y Bevacizumab).

3 TRASTUZUMAB Se esperaba para esta edición del SABCS la actualización de los resultados del estudio HERA, de hecho así figuraba en el programa preliminar; sin embargo finalmente no se presentó y fue substituido por la actualización del NOAH, tendremos que esperar a Sant Gallen para conocer la actualización de los datos de 1 año de tratamiento vs. control (no es de esperar que haya cambios significativos respecto a lo que ya conocemos) y probablemente más tiempo para conocer los resultados de 2 años vs. 1 año.

4 Indicación del fármaco en los tumores de teórico buen pronóstico
TRASTUZUMAB Indicación del fármaco en los tumores de teórico buen pronóstico Sin el HERA, los principales estudios presentados se centraron en la posible indicación del fármaco en los tumores de teórico buen pronóstico. Cuando revisamos los 5 grandes estudios de adyuvancia con Trastuzumab, la mayoría de pacientes incluidas tenían ganglios axilares positivos y en cuatro de ellos se excluían específicamente los tumores con ganglios negativos y un tumor menor de 1 cm. De ahí que se carezca de una información suficiente sobre el comportamiento de este subgrupo de pacientes y de la necesidad de ofrecerles tratamiento con trastuzumab

5 TRASTUZUMAB Cuando se analiza lo que pasa en el “mundo real”, aproximadamente la mitad de las pacientes Her2 + no reciben tratamiento adyuvante con Trastuzumab de hecho cuando se analiza lo que pasa en el “mundo real”, aproximadamente la mitad de las pacientes Her2 positivo no reciben tratamiento adyuvante con Trastuzumab. Al menos eso es lo que pasa en Escocia según el estudio presentado por la Universidad de Glasgow en que se analizan retrospectivamente todas las pacientes tratadas en los años 2006 y 2007, las 207 pacientes con cáncer de mama Her2 + estadio I y II se diferenciaban de las pacientes del HERA en que eran de mayor edad y tenían más tumores ganglios negativos, menores de 2 cm y con receptores positivos; aproximadamente la mitad de estas pacientes no recibió adyuvancia con Trastuzumab, básicamente porque se consideraron de “buen pronóstico” y en menor proporción por edad avanzada o comorbilidad.

6 TRASTUZUMAB aproximadamente la mitad de estas pacientes no recibió adyuvancia con Trastuzumab, básicamente porque se consideraron de “buen pronóstico” y en menor proporción por edad avanzada o comorbilidad.

7 TRASTUZUMAB A retrospective cohort of 367, grade 1 or 2, node negative patients was analysed to assess the impact of HER2 status (Herceptest 3+ or FISH positive) on survival in this otherwise very good prognostic group. The patients were diagnosed between , had full follow-up and were 89% ER positive, with 72% smaller than 20mm. 10% received chemotherapy and 91% received endocrine therapy. Los mismos autores revisan su casuística en los años analizando las pacientes de teórico pronóstico excelente (T1a-b, ganglios negativos y grado 1-2); de las 367 pacientes que cumplían estas premisas solo el 6% eran Her2 + (por heceptest o FISH),

8 TRASTUZUMAB pero su pronóstico dista mucho de ser bueno, ya que la supervivencia específica por cáncer de mama a 5 años es del 68% para las pacientes Her2 + y del 96% para las pacientes Her2-,

9 TRASTUZUMAB claramente los autores se plantean la necesidad de tratar estas pacientes con trastuzumab ya que su riesgo relativo de muerte es del 6.78 (95% CI , p<0.001

10 TRASTUZUMAB Autores del M.D. Anderson presentaron la experiencia del periodo (época pre-Trastuzumab) en el tratamiento de las pacientes con tumores menores de 1 cm y con ganglios negativos. De las 965 pacientes analizadas, el 10% eran Her2 +, el 13% triple negativo y el 77% RH+ Her2-; las pacientes Her2 + son significativamente más jóvenes y tienen mayor proporción de tumores receptores negativos y de alto grado, y, -.

11 TRASTUZUMAB Recurrence Free Survival by HER2 Status
como en el estudio escocés, su evolución es claramente peor, con una supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 77% para las pacientes Her2+ frente al 94% de las pacientes Her2- (p<0.0001), incluso, cundo se dividía a las pacientes por fenotipos, su pronóstico era peor que el de las pacientes triple negativo (77% vs. 85%). Recurrence Free Survival by HER2 Status Recurrence Free Survival by breast cancer subtype

12 TRASTUZUMAB Multivariable Models Conclusions
Por tanto, en este subgrupo de pacientes T1a-b, ganglios negativos, el riesgo relativo de recaer para una paciente Her2+ es 2.7 veces el de una paciente Her2. En definitiva, no parece haber un subgrupo de pacientes Her2+ de “buen pronóstico”, por lo que siempre se debe considerar en estos casos la opción de un tratamiento adyuvante que incluya trastuzumab. HER2 positivity is a powerful negative prognostic factor for patients with tumors 1 cm or less (HR: 2.7, 95% CI ). Systemic treatment with anti-HER2 directed therapies should be strongly considered in this population. Clinical trials should include this group of patients.

13 TRASTUZUMAB Datos de cardiotoxicidad de una serie de 54 pacientes Her2+ tratadas con trastuzumab fuera de un ensayo clínico Es bien conocido que el principal problema del trastuzumab es su toxicidad cardiaca; volviendo al mundo real, se presentaron los datos de cardiotoxicidad de una serie de pacientes Her2+ tratadas con trastuzumab fuera de un ensayo clínico en un centro de Ontario. En el periodo de 18 meses se trataron 54 pacientes con diversos esquemas de quimioterapia y trastuzumab,

14 TRASTUZUMAB Twelve patients (22.2%) interrupted their trastuzumab therapy. Eleven (20.4%) due to an asymptomatic drop in LVEF of >10% while one patient (1.9%) experienced a symptomatic cardiac toxicity requiring treatment. The mean number of cycles completed prior to discontinuation was 2.75 and the mean drop in LVEF was 17.6%. Two patients restarted and completed their trastuzumab therapy at a later date. demostrándose una caída significativa de la FEVi a las 12 semanas de iniciar el tratamiento con Trastuzumab (60.5% ±6.2% a 56.5% ±9.9%, p=0.003), esto se tradujo en un 22% de pacientes que interrumpieron el tratamiento con el monoclonal (una única paciente con una insuficiencia cardíaca clínica) de las que la mayoría no pudo continuar el tratamiento. Significant decline in LVEF after 12 weeks on trastuzumab (p = 0.003) LVEF values remained stable thereafter

15 TRASTUZUMAB Datos preliminares de toxicidad de un estudio fase II de gran tamaño con el esquema TC con trastuzumab concomitante en pacientes Her2+ En un intento de reducir esta toxicidad cardíaca, una alternativa es prescindir de las antraciclinas en la quimioterapia con antraciclinas. Ya son conocidos los resultados del tratamiento con el esquema carboplatino-docetaxel-trastuzumab, este año, el Dr. Jones ha presentado los datos preliminares de toxicidad de un estudio fase II de gran tamaño (263 pacientes) con esquema TC (Docetaxel-ciclofosfamida) con trastuzumab concomitante en pacientes Her2+, de las cuales mas del 50% eran pacientes con tumores T1N0.

16 TRASTUZUMAB Solo 4 pacientes presentaron un evento cardíaco que llevó a interrumpir el tratamiento, aunque no se evidenció ningún caso de insuficiencia cardíaca. Con toda seguridad esta estrategia de tratamiento va a ver incrementado su uso en pacientes frágiles o con riesgo cardíaco.

17 ABCSG - 12 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO
En ASCO 2008 sorprendieron los resultados del estudio ABCSG-12 que demostró que el tratamiento adyuvante con ácido zoledrónico era capaz de conferir un beneficio significativo en supervivencia libre de enfermedad a las pacientes jóvenes que recibían tratamiento endocrino. Se esperaba para este San Antonio los resultados del estudio intermedio del AZURE, pero, al igual que el HERA, finalmente no se presentaron, por lo que debemos conformarnos con datos que siguen sugiriendo el beneficio de esta estrategia terapéutica.

18 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO El Dr. Gnant presentó una nueva lectura del estudio ABCSG-12, en esta ocasión calculando el NNT (Number Need to Treat) como medida de relevancia en el proceso de decisión clínica. Para las pacientes del estudio el NNT es de 31 para la supervivencia libre de enfermedad (hay que tratar 31 pacientes para beneficiar a una). El resultado es similar al NNT del uso de taxanos en adyuvancia, lo que ayuda a contextualizar las implicaciones de un hipotético tratamiento adyuvante con zoledrónico

19 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO El Dr. Gnant presentó una nueva lectura del estudio ABCSG-12, en esta ocasión calculando el NNT (Number Need to Treat) como medida de relevancia en el proceso de decisión clínica. Para las pacientes del estudio el NNT es de 31 para la supervivencia libre de enfermedad (hay que tratar 31 pacientes para beneficiar a una). El resultado es similar al NNT del uso de taxanos en adyuvancia, lo que ayuda a contextualizar las implicaciones de un hipotético tratamiento adyuvante con zoledrónico

20 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST H. Eidtmann, N.Bundred, R. De Boer, A. Llombart, N. Davidson, P. Neven, G. von Minckwitz, J. Miller, N. Schenk, and R.Coleman on behalf of the ZO-FAST Trialists’ Group Nuevamente se presentó una actualización de los datos del estudio ZO-FAST, en esta ocasión con un seguimiento de 36 meses, independientemente de que se confirmara el beneficio del ácido zoledrónico para prevenir la pérdida de masa ósea asociada al uso de inhibidores de aromatasa en adyuvancia,

21 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST H. Eidtmann, N.Bundred, R. De Boer, A. Llombart, N. Davidson, P. Neven, G. von Minckwitz, J. Miller, N. Schenk, and R.Coleman on behalf of the ZO-FAST Trialists’ Group se confirmó también el beneficio en supervivencia libre de enfermedad para las pacientes que recibieron zoledrónico de entrada frente al grupo de tratamiento diferido. En el primero grupo presentaron un evento el 4.2% de las pacientes mientras que en el segundo grupo la tasa de eventos fue del 7.5% (p=0.034)

22 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST H. Eidtmann, N.Bundred, R. De Boer, A. Llombart, N. Davidson, P. Neven, G. von Minckwitz, J. Miller, N. Schenk, and R.Coleman on behalf of the ZO-FAST Trialists’ Group el principal beneficio aparece en la prevención de metástasis óseas y en la enfermedad loco regional.

23 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST H. Eidtmann, N.Bundred, R. De Boer, A. Llombart, N. Davidson, P. Neven, G. von Minckwitz, J. Miller, N. Schenk, and R.Coleman on behalf of the ZO-FAST Trialists’ Group

24 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO Para aumentar la evidencia del efecto anti-tumoral directo del ácido zoledrónico en el cáncer de mama se presentaron los resultados del subgrupo de pacientes del estudio AZURE que recibieron quimioterapia primaria, que también fueron aleatorizadas a recibir o no zoledrónico cada 3-4 semanas desde el inicio del tratamiento citostático. Se incluyeron 205 pacientes (104 QT y 101 QT + ZOL), los regímenes de quimioterapia fueron básicamente antraciclinas + taxanos.

25 ÁCIDO ZOLEDRÓNICO El tamaño del tumor residual en la pieza patológica fue significativamente menor en el grupo que recibió zoledrónico (28 mm vs. 42 mm, p=0.002), también hubo claras diferencias en la tasa de RPc, 10.9% en el grupo de QT + ZOL frente al 5.8% de grupo que solo recibió QT (p=0.03). Estos datos sugieren un efecto antitumoral directo del ácido zoledrónico que puede explicar el beneficio observado en adyuvancia. Seguimos con claros datos que sugieren la utilidad de esta estrategia de tratamiento, pero sin duda necesitamos una confirmación en otros estudios (AZURE, SWOG 0307) que la conviertan en un tratamiento adyuvante razonable

26 LAPATINIB Dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide followed by weekly paclitaxel with trastuzumab and lapatinib in HER2/neu-positive breast cancer is not feasible due to excessive diarrhea: updated results. Dang C, Lin N, Moy B, Come S, Lake D, Theodoulou M, Troso-Sandoval T, Dickler M, Gorsky M, D'Andrea G, Modi S, Seidman A, Drullinsky P, Partridge A, Schapira L, Wulf G, Gilewski T, Atieh D, Mayer E, Isakoff S, Sugarman S, Fornier M, Traina T, Bromberg J, Currie V, Robson M, Burstein H, Overmoyer B, Ryan P, Kuter I, Younger J, Schumer S, Tung N, Zarwan C, Schnipper L, Chen C, Winer E, Norton L, Hudis C Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA From March 2007 to April 2008, we enrolled 95 pts. Median age was 45 years (range, 28-73). At a med follow-up of 7 months, 90 are evaluable. Of the 90 pts, 34 (37%) withdrew from study during the PTL phase; 29 for a 2nd event of G 3 or unacceptable < G 3 toxicities El principal estudio que está analizando el posible papel del Lapatinib en adyuvancia del cáncer de mama es el estudio ALTTO; faltan años para tener resultados, pero en esta edición del SABCS se han comunicado 2 estudios pilotos que analizan la toxicidad de la combinación de Trastuzumab y Lapatinib, concomitante con Paclitaxel, en programas de tratamiento adyuvante. Tanto el estudio liderado por el MSKCC (95 pacientes) como el de la Clínica Mayo (102 pacientes usan esquemas de AC seguido por la combinación de TZB, LAP y Paclitaxel semanal, y en ambos casos ha aparecido una alta tasa de diarrea grado 3-4 (27% y 34%) obligando a interrupciones del tratamiento o a reducciones de dosis. Como consecuencia se recomienda reducir la dosis de Lapatinib de los 1000 mg/día a 750 mg/día cuando el tratamiento se administra concomitante con Trastuzumab y Paclitaxel, recomendación que ya ha seguido el ensayo ALTTO en una enmienda del mes de octubre de La toxicidad cardíaca es mínima. Overall, 25/90 (27%) pts had G 3 diarrhea and 31/90 (34%) pts required a dose reduction of lapatinib

27 LAPATINIB 122 patients were accrued on this study . Adverse event data are available for 102 patients who initiated treatment (median cycles of treatment = 8 cycles)

28 LAPATINIB

29 BEVACIZUMAB En una situación al Lapatinib se encuentra el Bevacizumab en su desarrollo como tratamiento adyuvante, están en marcha los grandes estudios pero sus resultados están lejanos, por lo tanto las aportaciones respecto a este fármaco en este escenario se encuadran en los estudios de toxicidad de las posibles combinaciones. Así, se han presentado los resultados preliminares de un estudio en adyuvancia de pacientes con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo, tanto Her2 + como Her2-, en que se administra Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) concomitantemente con la quimioterapia en esquemas de antraciclinas y docetaxel para las pacientes Her2- y de TCH para las pacientes Her2+. En las primeras 138 pacientes incluidas hay una tasa de abandonos por toxicidad del tratamiento del 11%, se constataron 7 casos de eventos cardiacos, principalmente en los regímenes que incluyen antraciclinas, y no parece haber un aumento de la toxicidad hematológica.

30 BEVACIZUMAB Tolerability
■ A total of 29 patients (21%) have discontinued study treatment; 16 patients discontinued due to adverse events. For those patients discontinuing treatment due to adverse events, an average of 7 cycles of treatment were administered. ■ Seven Grade 3/4 cardiac adverse events were observed. Documented CHF events reported in 3 patients: 1 in Arm A, and 2 in Arm B. All 3 patients discontinued study treatment at the time CHF was documented. ■ In Arm B, 1 patient died as a result of neutropenic sepsis with enterocolitis; 1 patient died of sepsis; 1 patient experienced prolonged hospitalization due to Typhlitis. En una situación al Lapatinib se encuentra el Bevacizumab en su desarrollo como tratamiento adyuvante, están en marcha los grandes estudios pero sus resultados están lejanos, por lo tanto las aportaciones respecto a este fármaco en este escenario se encuadran en los estudios de toxicidad de las posibles combinaciones. Así, se han presentado los resultados preliminares de un estudio en adyuvancia de pacientes con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo, tanto Her2 + como Her2-, en que se administra Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) concomitantemente con la quimioterapia en esquemas de antraciclinas y docetaxel para las pacientes Her2- y de TCH para las pacientes Her2+. En las primeras 138 pacientes incluidas hay una tasa de abandonos por toxicidad del tratamiento del 11%, se constataron 7 casos de eventos cardiacos, principalmente en los regímenes que incluyen antraciclinas, y no parece haber un aumento de la toxicidad hematológica.

31 BEVACIZUMAB En una situación al Lapatinib se encuentra el Bevacizumab en su desarrollo como tratamiento adyuvante, están en marcha los grandes estudios pero sus resultados están lejanos, por lo tanto las aportaciones respecto a este fármaco en este escenario se encuadran en los estudios de toxicidad de las posibles combinaciones. Así, se han presentado los resultados preliminares de un estudio en adyuvancia de pacientes con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo, tanto Her2 + como Her2-, en que se administra Bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) concomitantemente con la quimioterapia en esquemas de antraciclinas y docetaxel para las pacientes Her2- y de TCH para las pacientes Her2+. En las primeras 138 pacientes incluidas hay una tasa de abandonos por toxicidad del tratamiento del 11%, se constataron 7 casos de eventos cardiacos, principalmente en los regímenes que incluyen antraciclinas, y no parece haber un aumento de la toxicidad hematológica. No new or unexpected safety findings have occurred compared with the safety profile reported for these three chemotherapy regimens without bevacizumab.

32 BEVACIZUMAB LVEF data for individual study patients over time
Selected common adverse events. Otros 2 estudios analizan la seguridad cardíaca de la combinación de Bevacizumab con un esquema adyuvante que incluye AC dose-dense, con un total de 158 casos entre ambos estudios, el 4-6% de las pacientes presentan disminución significativa de la FEVi durante este tratamiento, siendo anecdótica la aparición de toxicidad cardíaca con expresión clínica.

33 BEVACIZUMAB Con un total de 158 casos entre ambos estudios, el 4-6% de las pacientes presentan disminución significativa de la FEVi durante este tratamiento, siendo anecdótica la aparición de toxicidad cardíaca con expresión clínica. En conjunto, los tres estudios demuestran la seguridad cardíaca de la combinación del bevacizumab en esquemas con antraciclinas y taxanos en programas de adyuvancia.

34 BEVACIZUMAB Como prueba de concepto del hipotético beneficio de la integración del bevacizumab en los programas de tratamiento del cáncer de mama precoz, se presentaron los resultados de un estudio de tratamiento primario en pacientes con cáncer de mama operable o localmente avanzado (excluyendo cáncer inflamatorio) con un esquema de tratamiento que incluye 3 meses de la combinación de docetaxel, ciclofosfamida y Bevacizumab seguidos de 3 meses de adriamicina. Este estudio Fase 2 incluyó 40 pacientes (15 triple negativo, 8 Her2+ y 17 RH+ Her2-).

35 BEVACIZUMAB Como prueba de concepto del hipotético beneficio de la integración del bevacizumab en los programas de tratamiento del cáncer de mama precoz, se presentaron los resultados de un estudio de tratamiento primario en pacientes con cáncer de mama operable o localmente avanzado (excluyendo cáncer inflamatorio) con un esquema de tratamiento que incluye 3 meses de la combinación de docetaxel, ciclofosfamida y Bevacizumab seguidos de 3 meses de adriamicina. Este estudio Fase 2 incluyó 40 pacientes (15 triple negativo, 8 Her2+ y 17 RH+ Her2-). La tasa global de RPc en mama y axila fue del 33%, superior a la habitual tasa de RPc del 15-20% conseguida en grupos de pacientes similares con esquemas basados en antraciclinas y taxanos, la falta de un grupo control solo permite conjeturar el beneficio de la adición del Bevacizumab.

36 BEVACIZUMAB La tasa global de RPc en mama y axila fue del 33%, superior a la habitual tasa de RPc del 15-20% conseguida en grupos de pacientes similares con esquemas basados en antraciclinas y taxanos, la falta de un grupo control solo permite conjeturar el beneficio de la adición del Bevacizumab.

37 RESUMEN TRASTUZUMAB No parece haber un subgrupo de pacientes Her2+ de “buen pronóstico”, por lo que siempre se debe considerar en estos casos la opción de un tratamiento adyuvante que incluya trastuzumab. Hasta un 20% de pacientes puede necesitar interrumpir el tratamiento con Trastuzumab por toxicidad cardiaca. El esquema TC + Trastuzumab tiene una mínima toxicidad cardiaca. Con toda seguridad esta estrategia de tratamiento va a ver incrementado su uso en pacientes frágiles o con riesgo cardíaco

38 RESUMEN ÁCIDO ZOLEDRÓNICO EN ADYUVANCIA LAPATINIB
Seguimos con claros datos que sugieren la utilidad de esta estrategia de tratamiento, pero sin duda necesitamos una confirmación en otros estudios (AZURE, SWOG 0307) que la conviertan en un tratamiento adyuvante razonable. LAPATINIB A causa de la diarrea, se recomienda reducir la dosis de Lapatinib de los 1000 mg/día a 750 mg/día cuando el tratamiento se administra concomitante con Trastuzumab y Paclitaxel. La toxicidad cardíaca es mínima.

39 RESUMEN BEVACIZUMAB Tres estudios demuestran la seguridad cardíaca de la combinación del bevacizumab en esquemas con antraciclinas y taxanos en programas de adyuvancia. Un estudio de tratamiento primario en pacientes con cáncer de mama operable con un esquema de tratamiento que incluye Bevacizumab muestra una RPc en mama y axila del 33%, superior a la habitual tasa de RPc del 15-20% conseguida en grupos de pacientes similares con esquemas basados en antraciclinas y taxanos

40 ESTRATEGIAS CON TERAPIAS BIOLÓGICAS
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