HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA

Presentación del tema: "HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA"— Transcripción de la presentación:

1 HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA
DR MARCO ANTONIO GARCIA HERNANDEZ R3OM

2 Hormonas sexuales y cáncer de mama
TEMARIO Hormonas sexuales y cáncer de mama Fármacos Hormonoterapia Neoadyuvancia Adyuvancia Metastasico

3 PERSPECTIVA HISTORICA
¿Hay relación entre la función ovárica y el cáncer de Mama? Thomas William Nunn (1882) informó por primera vez un caso De regresión espontánea meses después de la menopausia Albert Schinzinger (1889) propuso ooforectomía quirúrgica En el tratamiento y como profilaxis contra la recurrencia local ~ George Thomas Beatson (1896) informó de dos pacientes Con remisión en enfermedad inoperable después de ooforectomía * ~ No fue adoptada como practica * La castración fue popularmente utilizada para prolongar la lactancia y creía que el tumor mamario tendría una degeneración grasa después de la ooforectomía lo que ocurría con las vacas. En su estudio el dio a los paciente extractos de glándulas tiroideas por lo que no pudo precisar cual de las dos intervenciones era la causa de la regresión tumoral. Sex Hormone Receptors in Breast Cance. Nina D’Abreo, Alexander A. Hindenburg. Vitamins and Hormones, Volume

4 PERSPECTIVA HISTORICA
Stanley Boyd, que había observado el trabajo de Beatson Informó los resultados de 54 pacientes con ooforectomía Entre ellos la primera ooforectomía adyuvante, en 1897 Fue el primero en sentenciar La relación de la función ovárica y el cáncer de mama Un tercio se beneficiaba La mayoría recae a los 6-12 meses * En la década de 1950 , Charles Huggins Reintrodujo la ooforectomía en combinación con adrenalectomía En enfermedad localmente avanzado y metastásica * Hubo un gran periodo de descanso sobre todo por las complicaciones de la ooforectomía y por la introducción de la RT en 1905 como método de castración. Sex Hormone Receptors in Breast Cance. Nina D’Abreo, Alexander A. Hindenburg. Vitamins and Hormones, Volume

5 PERSPECTIVA HISTORICA
Identificación del 17-b estradiol (E2) Establece las bases para el desarrollo de estrógenos sintéticos Sir Alexander Haddow (1944) introdujo la primera terapia Utilizó estrógenos de origen (trifeniletileno) no esteroideo en dosis altas Una aparente paradoja al efecto de la ablación ovárica En los años 60, se descubre un antiestrogeno (trifeniletileno) no esteroideo Efecto anti estrógeno en presencia de estrógenos exógenos * Efecto uterotrofico a dosis mas latas ~ TAMOXIFEN Primer terapia blanco aprobada para el cáncer de mama metastásico Al mismo tiempo, desde la primera mitad del siglo XX, hubo un creciente interés por los métodos no quirúrgicos de la supresión hormonal En los años 20 se demostró en ratas con oforectomía el efecto de una sustancia extraída del los folículos ováricos que posteriormente se supo que era Estradiol * Inihibia la cornificacion vaginal, la implantación del óvulo no se sabia si por inhibir la producción o por inhibir la absorción por algunos receptores ~ Comportamiento importante para el reconocimiento posterior de la modulación selectiva ER Sex Hormone Receptors in Breast Cance. Nina D’Abreo, Alexander A. Hindenburg. Vitamins and Hormones, Volume

6 RECEPTOR DE ESTROGENO A finales de 1950, Elwood Jensen sintetizo 6,7 - (3H)-estradiol Estrógeno altamente específico Demostró que estradiol (marcado) era afín a algunos tejidos El útero, la vagina, y la pituitaria anterior * Extrajo una proteína que se une al estradiol citosólico ~ Receptor de estrógeno ER α * Pero no a músculo, corazón y pulmones ~ Demostrando el efecto trófico en el útero y que este podía ser inhibido al disminuir el consumo por un antiandrogeno, dando evidencia que era un verdadero receptor Sex Hormone Receptors in Breast Cance. Nina D’Abreo, Alexander A. Hindenburg. Vitamins and Hormones, Volume

7 SINTESIS DE ESTROGENOS

8 HORMONOTERAPIA ADYUVANTE

9 Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the effi cacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) En las pacientes con RHs positivos, la HT adyuvante tiene un impacto grande en la SG. El metaanálisis , recientemente actualizado, demuestró que, después de 5 años de tamoxifeno, la reducción del riesgo de recurrencia fue del 0.53 en los primeros 5 años y del 0.8 en los 5 años siguientes. Sin embargo, la reducción del riesgo de los años es de solamente 0.97, indicando que no existen beneficios o pérdidas adicionales después de los 10 primeros años. La mortalidad por cáncer de mama es reducida en aproximadamente un tercio en los primeros 15 años después del diagnóstico (HR de 0.71 en los primeros 5 años, 0.66 en los 5 años siguientes y 0.68 de los años 10-14 Lancet 378:771, 2011

10 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG
Lancet 378:771, 2011 La reducción del riesgo es sustancial, incluso en los casos con expresión marginal de RE, siendo independiente de la expresión de RP, edad, comprometimiento ganglionar y del uso de QT.

11 Tiempo de Inicio de Hormonoterapia
SWOG INT-0100 N= 381 Tamoxifeno SLE 2º primario Muerte N= 1558 Posm pT1-3 N1-N2 RH + MRM o Lumpectomia RT adyuvante N= 590 FAC - Tamoxifeno SG EA N= 587 FAC T Si existe indicación para QT, la hormonoterapia debe ser administrada solamente después del final de aquella. Secuencial o Concomitante FAC x 6 cada 4 semanas Ciclofosfamida: 100 mg/m2 VO x 14 ADR: 30 mg/m2 5-FU: 500 mg/m2 Lancet 2009; 374: 2055–63

12 Tiempo de Inicio de Hormonoterapia
Diferencia: 6% Diferencia: 7% Diferencia: 7% Mayor Beneficio: T< 5 cm Edad: < 65 años N+= 4 Favorece a Terapia Secuencial Supervivencia libre de enfermedad (%) Supervivencia Global ( %) Tiempo( años) Tiempo( años) Lancet 2009; 374: 2055–63

13 BENEFICIO DE HORMONTERAPIA ADYUVANTE
Tamoxifeno > Observación Supervivencia Libre de Recurrencia Mortalidad QT + TMX > TMX Beneficio hasta 10 años de tratamiento: Beneficio en SLR y Mortalidad por Cáncer < Incidencia de Ca Mama Contra lateral > Incidencia de Ca Útero Secuencial > Concomitante Diferencia en SLR: 7 % Diferencia el SG: 6 %

14 HORMONOTERAPIA EN PREMENOPAUSICAS TAMOXIFENO
La separación entre pacientes en la premenopausia y en la postmenopausia es también crítica en la elección de la hormonoterapia. Las pacientes deben ser orientadas para informar al médico, en el caso que no estén presentes los síntomas típicos de la menopausia, como calores o sequedad vaginal. Los niveles de estradiol en pacientes en tratamiento con un IA deben estar < 10 pmol/L HORMONOTERAPIA EN PREMENOPAUSICAS TAMOXIFENO

15 Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93 Gpo 1 N= 622 Gpo 2 N=624 Gpo 2 N=624 N= 1294 Pre - Qx previa. N+ RH (+ )( -) (?) QT. ADR. 60 mg/m2 CFA 600 mg/m2 TMX 20 mg x 5 años CFA 100 mg/m2 VO 1-14 MTX 40 mg/m2 IV D1 y D 8 5-FU 600 mg/m2 IV D1 y D8 J Clin Oncol 24:

16 Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93 Mujeres menores de 40 años, RE + HR: ; 95% CI, 0.46 to 0.75 Supervivencia libre de enfermedad RE (-) 41% Tiempo en años Tiempo en años J Clin Oncol 24:

17 Beneficio en SLR diferencia 5 a. 13 % Mujeres con RE (-) : Deletéreo ?
Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93 Tamoxifeno: Beneficio en SLR diferencia 5 a. 13 % Mujeres con RE (-) : Deletéreo ? Amenorrea : Impacto en SLR > 35 años Diferencia 15 % a 5 a 80 % Amenorrea > 15 meses Mayor Beneficio > 35 años vs < 35 95 vs 42 % p=0.0001 Supervivencia libre de enfermedad 11% recuperación mes 65% Beneficio en pacientes con amenorrea inducida por QT en pacientes con RH positiv Tiempo (años) J Clin Oncol 24:

18 A randomized placebo-controlled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with early breast cancer (National Cancer Institute of Canada—Clinical Trials Group Trial, MA.12) Tamoxifeno vs Placebo N= 672 pT1-4 p N1-2 QX previa T>1 cm PLV G3 RH +: 75% RH- 11% RH ?: 14 % SG(%) Análisis de subgrupo RE/RP+ SLE: 80 vs 73% (HR0.82 p=0.05) SG: 90 vs 85% (HR=0.83 , p=0.04) SG 5ª (86 vs82% HR:0.78 p=0.12) SLE(%) CMF: 45% FEC: 22% AC: 33% SLR 5ª (78 vs 71% HR=0.77 p=0.056) Tiempo ( Años) Annals of Oncology 21: 283–290, 2010

19 PREMENOPAUSICA SUPRESIÓN OVÁRICA
El uso de la supresión ovárica es tema controvertido PREMENOPAUSICA SUPRESIÓN OVÁRICA

20 Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials Recurrencia: 4 .3 % Mortalidad por Cáncer: 3.2 % Tiempo (años) Tiempo (años) Lancet 2005; 365: 1687–1717

21 Valorar el uso de Agonistas LHRH en tratamiento adyuvante: 16 estudios
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials Valorar el uso de Agonistas LHRH en tratamiento adyuvante: 16 estudios Única modalidad de tratamiento Vs QT + QT +Tamoxifeno QT+TMX Vs QT+TMX 2 años: Goserelina: 143 Triptorelina: 2 Leuprorelina: 1 RE y RP + Edad : 40 – 45 TT > 2 cm . 50% N+ CMF: 66% Antra: 32 % No taxanos Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

22 LHRH vs Ninguna terapia sistémica
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials LHRH vs Ninguna terapia sistémica Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

23 Muerte despues de la Recurrencia
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials LHRH vs LHRH + TAM Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

24 Doble Bloqueo Hormonal
Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials Doble Bloqueo Hormonal Muerte despues de la Recurrencia Recurrencia La adición de supresión ovárica con análogo de LHRH para aquellas tratadas con QT y tamoxifeno no reduce de forma significativa la recidiva (15.9% de reducción, p=0.37) o la muerte después de recidiva (32.6% de reducción, p=0.4), según el metaanálisis de 2007. Un análisis de subgrupo, el cual incluyósolamente pacientes con menos de 40 años, mostró una reducción de riesgo de recidiva del 32%, pero no alcanzó significancia estadística (p=0.12). Lancet 2007; 369: 1711–23

25 Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials QT + TAM + LHRH QT vs LHRH Recurrencia Recurrencia QT(TAM +-) Agregar LHRH QT ( TAM + - ) LHRH 12% Recurrencia (%) 15% Tiempo ( años) Tiempo ( años) Lancet 2007; 369: 1711–23

26 PREMENOPAUSICA INHIBIDORES DE AROMATASA

27 Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer
Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. ABCSG-12 N= 451 Goserelina + TAM SLE N= 1803 Premeno EC I – II RH + < 10 N+ N= 451 Goserelina + TAM + Ac. Zoledronico 1:1:1:1 SLP SG Densidad Ósea N= 453 Goserelina + Anastrozol El papel del ácido zoledrónico como agente antineoplásico en la adyuvancia es, en el momento, altamente controvertido. Utilizando un diseño factorial 2 x 2, el estudio austríaco ABCSG-12 evaluó específicamente el papel de este medicamento en la adyuvancia y en pacientes premenopáusicas. Explotando dos preguntas: 1) si el anastrozol en adición a la supresión ovárica con goserelina es superior al tamoxifeno más goserelina, ambos administrados por 3 años; y 2) si el ácido zoledrónico (4 mg, IV, de 6/6 meses, por 3 años) tiene la capacidad de reducir la recidiva del cáncer de mama. N= 450 Goserelina + Anastrozol + Ac. Zoledronico N Engl J Med 2009;360:

28 Características Edad EC Estado Ganglionar Grado Histológico
Expresión de los receptores Estrógeno Expresión de los receptores Progesterona QT preoperatoria

29 Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer
Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. ABCSG-12 Eventos Global Recurrencia Locoregional Distancia Mets Oseas Cáncer de mama contra lateral Segundo Primario Muerte Global Sin recurrencia previa TAM vs Anastrozol Sin Diferencias en SLE No impacta en SG y SLR La actualización de este estudio después de seguimiento mediano de 62 meses mostró que el anastrozol no fue superior al tamoxifeno. La adicion de zometa redujo el RR de recurrencia 34%, redujo los eventos de recaida locorregional, metástasis a distancia (óseas y no óseas) y cáncer en la mama contralateral. En el seguimiento mediano de 84 meses, no hubo aumento de toxicidad renal u osteonecrosis de mandíbula asociada al régimen de ácido zoledrónico y en un análisis exploratorio los beneficios del bisfosfonato parecen restringirse a la población de pacientes con más de 40 años

30 CONCLUSIONES PREMENOPAUSICAS:
Tamoxifeno: Tratamiento estandar Mayor beneficio en menores de 40 años con RE + Supresión Ovárica: Agonistas LHRH > Observación QT + TMX + LHRH beneficio en SLR y Mortalidad (p=0.004) Inhibidores de Aromatasa: No ofrecen beneficio vs Tamoxifeno Terapia combinada con agonistas LHRH

31 ADYUVANCIA POSMENOPAUSICAS

32 Long-Term Benefits of 5 Years of Tamoxifen: 10-Year Follow-Up of a Large Randomized Trial in Women at Least 50 Years of Age With Early Breast Cancer. Cancer Research UK Tamoxifeno 5a HR p Recurrencias 0.83 0.003 Muerte Específica 0.91 0.22 Muerte post-recaída 0.86 0.03 Ca Mama Contralat 0.70 Ca Endometrial 1.10 0.56 N= 1724 20 mg Tamoxifeno x 2 años N=3449 T: 1-3 N: 0-1 Pos Qx - RT DRA mTT: 2 cm Recurrencia Supervivencia N= 1725 20 mg Tamoxifeno x 5años Muerte x Ca mama CONCLUSIONES Tamoxifeno 5 años > 2 años 17% Menos Recurrencias 9% Menos Muertes (SD) Menos muertes x Eventos CV (50-59a) Menos Ca Mama Contralateral Eventos Cardiovasculares J Clin Oncol 29:

33 INHIBIDORES DE AROMATASA

34 Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial N= 9366 Edad m: 64 a IMC: 27 N (-) 60 % N (+) 30 % TTm. < 2 cm : 63 % RH +: 83 % Qx: 47 % RT: 63 % QT. 22 % N = 3125 Anastrozol 1 mg N= 3116 Tamoxifeno 1:1:1 N= 3125 Anastrozol + Tamoxifeno Supervivencia Globa Recurrencia a distancial SLE Tiempo a la recurrencia (contralateral)

35 Recurrencia a distancia
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Seguimiento a 10 años IA vs TAM Distribución de eventos por grupo de tratamiento Parámetro Eventos HR P SLE 735 vs 824 0.86 0.003 Contra lateral 62 vs 96 0.62 T. a recurrencia 456 vs 558 0.79 0.0002 Muerte por cáncer 284 vs 320 0.87 0.09 Recurrencia a distancia 352 vs 408 0.85 0.02 1er evento Local Distancia Ca mama Contralateral Invasivo Ductal In situ Muertes Total 2º Evento Muerte Total de muertes Lancet 2002; 359: 2131–39 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

36 Subgrupos beneficiados:
Todos los pacientes Tamaño del tumor Grado del tumor Receptores de estrógenos RH Edad Histerectomia HRT Cirugía definitiva Axila Radioterapia QT previa IMC Estado ganglionar <2cm (+) >65a THR Sin RT Sin QT <26 N (-)

37 Recurrencia contralateral Recurrencia RH + DFS: 91 vs 89 vs 88
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial 6años 3 años Seguimiento: 10 años HR (0·79, [0·67–0·94], p=0·008 4.3% 2.7% Proporción de recurrencia (%) 1.7% 4 % Tiempo ( años) Tiempo ( meses) Recurrencia contralateral Recurrencia RH + DFS: 91 vs 89 vs 88 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

38 Tratamientos a 5años (IA’s vs Tamoxi):
Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Eventos adversos: 10 años Eventos adversos: 3 años Tratamientos a 5años (IA’s vs Tamoxi): Disminución de la tasa de recurrencia en 5% Reducción en la mortalidad marginal (2%) Beneficios marcados en grupos particulares Sobreexpresión de receptores hormonales Tumores mayores de 2cm Afección ganglionar Evento Anastrozol Tamoxifeno Bochornos 34% 39% Nausea 10% Fatiga 15% Musculares 27% 21% Sangrado Vaginal 4.5% 8.2% Ca Endometrio 0.1% 0.5% Fracturas 5.9% 3.7% EVC 1% 2.1% TVP 1.7% Eventos Tromboticos 2% 3.5% Riesgo de Fracturas Lancet 2002; 359: 2131–39 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

39 A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group Dos Brazos ( ) Posmenopausicas Edad m: 61 años TT. < 2 cm: 62% > 2 cm: 36 % N+: 41 % N-: 57% RE/RP +: 63% RE +/RP -: 20 % CC + RT: 53% MT + RT: 18 % MT – RT: 25 % QT: 25 % Sin QT : 74 % N= 911 Tamoxifeno SLE N= 917 Letrozol N= 4922 4 brazos ( ) N= 1548 Tamoxifeno SLE N= Letrozol N= Tam Letrozol N= Let Tamoxifeno 2 años 5 años N Engl J Med 2005;353:

40 T> 2 cm Edad: > 65 años N: + QX: Mastectomia QT : + R: (-)
A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group Análisis por desenlace Variable Let vs Tam HR p SLE 76 vs 72% 0.82 0.002 SG 85 vs 81% 0.79 0.0006 SLE sistémica 88 vs 85% 0.003 SL falla local 84 vs 81% 0.80 Recurrencia (%) Tiempo ( años ) T> 2 cm Edad: > 65 años N: + QX: Mastectomia QT : + R: (-) HR: ( IC ) pP 0.001 N Engl J Med 2005;353:

41 CONCLUSIONES A favor de letrozol
Assessment of letrozole and tamoxifen alone and insequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up Evento Letrozol Tamoxifen (n=2463) (n=2459) CONCLUSIONES A favor de letrozol SVLE – Menos Recurrencias 19% Sin diferencia en SVG BENEFICIO de pacientes con TMX  LETROZOL Secuencia Letrozol – TMX sin diferencias. Reducción de riesgo de Recaída y muertes 17% y 18% respectivamente (5 años) Eventos adversos Evento Letrozol Tmx p EVC 1.8% 1.6% 0.51 Tromboembolismo 2.6% 4.3% 0.001 Evento Cardiaco 6.9% 6.2% 0.36 Sangrado Vaginal 4.2% 9.1% Bochornos 33.5% 37.8% Fracturas 10% 6.7% Artralgias 22.5% 16.6% Mialgias 8.4% 7.4% 0.08 Dislipidemias G2-3 52% 25% Total de px DFS IPCW ITT SG Recurrencia Distancia Intervalo libre Ca Mama SVLE 8 años (76 vs 72%) Ltz vs Tmx HR (p<0.05) Recurrencia (%) Tiempo ( años ) SVG 5 años (85 vs 81%) Ltz vs Tmx HR (p<0.05) N = 619 Lancet Oncol 2011; 12: 1101–08

42 Analyses Adjusting for Selective Crossover Show Improved Overall Survival With Adjuvant Letrozole Compared With Tamoxifen in the BIG 1-98 Study Supervivencia libre de enfermedad Supervivencia Global Supervivencia libre de enfermedad (%) Supervivencia Global ( %) Tiempo ( años) Tiempo ( años) J Clin Oncol 29:

43 Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial
Hormono sensibles Posmenopáusicas T1: 50 % > T2: 46 % N0: 53% N1 : 42% Sin QT : 64% RT ady: 68% Supervivencia libre de enfermedad Tamoxifeno Exemestano N= 4875 Exemestano N= 4904 2 -3 años 5 años Lancet 2011; 377: 321–31

44 Sub-grupos Beneficiados
Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial TAM – EX N= 4868 Exemestano N= 4898 Total N=9766 SVLE 3 años Exmestano 91.5% Tamoxifeno 86.8% HR 0.68 Eventos Totales Local Distancia Nuevo primario Muerte Todas las muertes Ca de mama Segundos primarios Ca endometrial Enventos cardiacos Tromboembolismo Pulmonar Cerebral Vascula Otros Desconocido TAM - EX 60 % 5a de Tx Swicht: 2a 54 % SVG 3 años Sin Diferencia HR 0.88 Exemestano : 48% 5 a de Tx Sub-grupos Beneficiados RH (+) >4 Ganglios (+) No HT previa No QT previa Lancet 2011; 377: 321–31

45 Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial
TAM – EXE Exemestano Valor de P Trastornos SNC no especificados 678 / 14 % 813 /17% 0.0004 Insomnio 504 / 10 % 654 / 13% 0.0001 Dislipidemia 136 / 3% 230 /5% Incremento de Peso 422/9% 350/7% 0.005 Osteoporosis 274/6% 495/10% Dolores articulares 1500/ 31% 1730/36% Fracturas 166/3% 249/5% Anormalidades endometriales 191/4% 19/1% Bochornos 1945/40% 1703/ 35% Eventos Cardiovasculares 143/3% 182/4% 0.038 Lancet 2011; 377: 321–31

46 Conclusiones: Inhibidores de aromatasa vs Tamoxifeno: 5 a
Disminución de la recurrencia local Disminución de la mortalidad por cáncer: Beneficio a 10 años: Recurrencia local: Diferencia Recurrencia contra lateral: HR ( p=0.0003) Tiempo a la recurrencia: HR (p=0.0002) Mayor beneficio Tumores mayores de 2cm Afección ganglionar Eventos adversos a considerar: Artralgias : 22 – 27% Fracturas: 5 – 10 % Dislipidemias: 52 % Tamoxifeno: Riesgo de Ca de endometrio HR: 1.10

47 TERAPIA SWITCH

48 Anastrozol Estudio n Estrategia Resultados Comentarios ITA
J Clin Oncol. 2005;23(22):5138. 548 mujeres RE+ G+ Tamoxifeno 20mg/d/5años (n=225) vs Tam 2 – 3 años -> Anastrazol 1mg/d 2 – 3años Med. Seguimiento:36m (tam vs secuencialidad) Recurrencia: 32 vs 22 Segundos primarios: 10 vs 5 Muerte sin recurrencia: 3 vs 0 SLE: HR0.35 p=0.001 Toxicidad grave; 33 vs 28 (p=0.04) - Eventos endometriales: 17 vs 1 (p=0.002) - No diferencia en tasa de fracturas  ARNO 95  J Clin Oncol. 2007;25(19):2664. 979 mujeres T1-3 N0-2 Resecadas Tamoxifeno mg/d por 2 años Aleatorización: Anastrazol 1mg/d Tamoxifeno 20 – 30mg 3 años Med Seg: 30m -Reducción relativa del 34% en recurrencia (HR0.66, p=0.049) 2.6% Reducción absoluta en recurrencia - 47% incremento relativo en SG (HR:0.53, p=0.045) Beneficio absoluto en mortalidad 1.2% Toxicidad: Eventos Carcinoma endometrial: 0 vs 2 Eventos trombóticos; 0 vs 6 Fracturas: 10 vs 10  ABCSG-8 J CliinOncol  2012 :Jan 23 3714 75% G- T1 75% Tamoxifeno 20mg/d por 2 años Switch ANA 3 años vs tamoxi 3 años Med. Seguimiento 60 meses SLR: HR:0.80 (p=0.60) SG: HR: 0.92 (p=0.16) Análisis Exploratorio; Beneficio de 22% en SLR; RE/RP+ (HR0.78, p=0.002) Eventos trombóticos; 1 vs 3.2% Ca de endometrio; 0.5 vs 1.6%

49 Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen
Proporción con primer evento (%) Muertes (%) Tiempo al evento Supervivencia Global: (0·71 [0·52–0·98]; p=0·0377) Supervivencia libre de eventos: (0·55 [0·42–0·71]; p<0·0001) Supervivencia libre de recurrencia a distancia: 0·61 [0·45–0·83]; p=0·002) Lancet Oncol 2006; 7: 991–96

50 Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen
CABG/ARNO/BCSG/IES/ITA/BIG 02-97 Cohorte 2  9,015 pacientes Secuencia TmxIA vs Tmx Sub-grupos Beneficiados RE+ / RP pobre Edad 60-69a Grado Histológico 2 1-3 Ganglios (+) Reducción 22% Reducción 40% p= p=0.02 Recurrencias 5 y 8 años Mortalidad 5 y 8 años J Clin Oncol, 2010; 28:

51 Estudios de exemestano
Estrategia Resultados Comentarios IES Lancet. 2007;369(9561):559. J Clin Oncol. 2011 Nov 21 4724 mujeres Tumor unilateral RE +/desc. 2 – 3 años con tamoxifeno Exemestano (n=2352) vs Tam (n=2372) hasta completar 5años Med. Seguimeinto: 55.7m Eventos totales (recurrencias); 354 vs 455 (HR0.76, p=0.0001) Mortalidad; 222 vs 261 (HR0.85, p=0.05) Beneficio absoluto de 3.3% en recurrencia a favor de exemestano Beneficio absoluto SG:2% Diferencia significativa en eventos trombóticos; 1.2 vs 3% Ca endometrio; 0.6 vs 1.4% TEAM Lancet 2011; 377: 321–31 9779 T1:60% N0/1:95% RE+:98% Tamoxifeno 20mg/d; 2.5 – 3ª -> exemestano 25mg/d (n=4868) Vs Exemestano 25mg/d (n=4898) Mediana de seguimiento; 70.1m SLE a 5años; 85% secuencial vs 86% exemestano (HR=0.97; p=0.22) SG a 5años: 91 vs 91% p>0.99 Análisis de seguridad: Síntomas ginecológicos; 20 vs 11% Trombosis venosa; 2 vs 1% Alteraciones endometriales; 4 vs 1%

52 A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. Intergroup Exemestane Study N= 4742 Edad m: 64 años N (-): 50 % N +: 43 % RH +: 81% Qx previa: 98% QT previa: 32 % 0 años Tamoxifeno 20 – 30 mg 2 años Examestano 25 mg 2 – 3 años Tamoxifeno 20 – 30 mg años Supervivencia libre de enfermedad 4 años N Engl J Med 2004;350:

53 A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women with Primary Breast Cancer. Intergroup Exemestane Study Eficacia exemestano vs TAM 91 % End Point HR ( 95% CI) Valor de P SLE 0.67 ( ) <0.001 Supervivencia libre de Ca Contralateral SG 0.62 ( ) 0.44 ( ) 0.88 ( ) 0.04 0.041 86 % Beneficio: 4. 7 % Pacientes vivos libres de enfermedad (%) Dolor: 33 vs 29 %, Ginecológicos: 5 v 9 % Artralgias: 5.4 vs 3.6 % Diarrea: 4.2 vs 2 % Cólico: 2 vs 4 % Trombosis: 1.3 vs 2.4 % Osteoporosis: 7.4 vs 5 .7 % p=0.023 Años despues de la aleatorizacion N Engl J Med 2004;350:

54 Conclusiones: Secuencia TAM – IA : Defecto de Meta análisis:
Reducción 40 % en riesgo de recurrencia Reducción 22 % en riesgo de muerte por cáncer Tiempo de secuencia 2- 3 años a completar 5 años Probable beneficio en protección osea ? NCCN: Categoría 1 Defecto de Meta análisis: No incluye resultados BIG 1-98 – TEAM

55 TERAPIA EXTENDIDA

56 Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial N= 6846 RE + N (-): 52 % T2: 43% No recurrencia loca No recurrencia Contralateral Posmenopausica: 90 % Premeno: 10 % N= 3428 Tamoxifeno 10 años Recurrencia Mortalidad por cáncer 1:1 N= 3418 Tamoxifeno 5 años Lancet Dec 5

57 Análisis de mortalidad
Long-term eff ects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial Análisis de mortalidad Tam x 10 a Tam x 5 a Log -Rank HR Valor P RE + (3428 vs3418) Muertes total C/ Recurrencia S/ Recurrencia Muerte sin recurrencia Ca endometrio Embolismo pulmonar Isquema miocardio 639 331 308 116 41 127 722 397 325 63 21 -47.7 -32.9 -14.8 24.8 9.7 -20.2 0.87 ( ) 0.83 ( ) 0.91 / ) 1.74 ( ) 1.87( ) 0.76( ) 0.01 0.24 0.0002 0.02 Tamoxifeno 10 años > 5 años Reducción en recurrencia y mortalidad a 10 años 8 -10 % mujeres pre menopáusicas Inhibidores de aromatasa? El beneficio justifica la toxicidad? 3.7% 2.8% Incidencia acumulada (%) MORTALIDAD RECURRENCIA Tiempo (años) Lancet Dec 5

58 Anastrazol Supervivencia libre de recurrencia Estudio N Estrategia
Resultados Consideraciones CSGT6a Natl Cancer Inst 2007;99: – 53 852 pacientes Postm N0;68% T1;60% G2;55% RE+;90% 5 años tamoxi Aleatorización Anastrazol x 3a (n=386) b) Vigilancia (n=466) Mediana de seguimiento; 63m Recurrencia: Global; 12 vs 7% (p=0.031) Loco – regional: 3.2vs 2.6% (p=0.56) A distancia: 7.5 vs 4.1% (p=0.034) Contralat: 2.4 vs 1.6% (p=0.4) Reducción en recurrencia; Beneficio:5% SG; Beneficio de 1.5% (11.7 vs 10.3%; p=0.57) Supervivencia libre de recurrencia SLR a distancia 12 % 7.5 % 7 % 4 % J Natl Cancer Inst 2007;99: – 53

59 Porcentaje de pacientes (%)
Letrozol Estudio N Estrategia Resultados Consideraciones MA.17 Breast Cancer Res Treat. 2006;99(3):295. 5,187 Postmenopáusica RE+ 97% N+;46% Qt previa; 55% Aleatorización Letro (n=2,583) vs placebo (n= 2,587) en tx extendido por 5años Med seguimeinto: 30meses Reducción recurrencia global: 42%: HR0.58 p<0.001) Reducción en N- ; 55% (HR;0.45 p<0.001) Reducción en N+ ;39% (HR:0.61 p=0.004) Beneficio absoluto a 3años: recurrencia: 4.6% N-; 7% N+; 3% - Reducción de mortalidad en N+; 2% (p=0.04); Efectos Adversos Porcentaje de pacientes (%) Letrozol Placebo Valor de P Bochornos Artralgias Mialgias STV Hipercolesterolemia Eventos CV Osteoporosis Suspensión de tratamiento por EA 58 25 15 6 16 5.8 8.1 4.9 54 21 12 8 5.6 3.6 0.003 0.001 0.004 0.005 0.79 .79 .019 Breast Cancer Res Treat. 2006;99(3):295.

60 Exemestano Cruce; 44% de placebo a exemestano 72% tratamiento continuo
Estudio N Estrategia Resultados Consideraciones NSABP B33 Tx por 5años. 1598 Postmenopáusica RE+ 94% N+;48% Qt previa; 55% Aleatorización Exemestano (n=799) vs Placebo (n= 799) Mediana de seguimiento; 30m SLE; reducción de 29% recurrencia (p=0.09) SLR a distancia; reducción 31% (p=0.13) Beneficio absoluto a 3años: Recurrencia: 2% - SG;:16 vs 13 (p=0.13) Análisis exploratorio Cruce; 44% de placebo a exemestano 72% tratamiento continuo Toxicidad G3 Artralgia, fatiga, dolor óseo ; 9 vs 6% J Clin Oncol 26:

61 Conclusiones terapia extendida
Resultados positivos sobre SLE/SLR Ganglios positivos Tumores >2cm SG, no modificada por el tratamiento Considerable toxicidad NCCN: Categoria 2b.

62 ENFERMEDAD METASTASICA

63 Tasa de recurrencia anual, %
Incidencia de recaída posterior a tamoxifen 3,614 Mujeres Postmenopausicas con CaMa Re+ Operable, tratadas con Tamoxifen Tasa de recurrencia anual, % Años desde el diagnóstico Global Loco-regional Distancia Contralateral 5 4 3 2 1 Tasa acumulada de recurrencia a 5 a para metástasis a distancia: 10.5%1 ~75% de todas las recaidas tempranas son metastasis a distancia Breast Cancer Res Treat. 2009;117(1):91-98

64 PREMENOPAUSICAS

65 Sin tratamiento adyuvante previo: HT
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials Estudio Agonistas LHRH LHR + TAM Total Internacional EORT Italiano Japones 159 54 24 19 53 14 318 107 48 33 256 250 506 Goserelina: 3 estudios Buserlina: 1 Sin tratamiento adyuvante previo: HT Recurrencia: Local – Visceral - Hueso Tamoxifeno 20: 3 estudios Tamoxifeno 30 mg: 1 estudio RH: > 60 % + Edad: 40 años m J Clin Oncol 19:

66 Supervivencia Global: HR: 0.78 (IC 0.63 – 0.96) P= 0.02
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials Supervivencia Global: HR: (IC 0.63 – 0.96) P= 0.02 Metástasis Oseas Estado de los receptores PLE: < 2 años Reducción 22 % probabilidad de muerte J Clin Oncol 19:

67 Media de progresion: 8 meses: reduccion 30 % p.0003
Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials Supervivencia libre de progresion LHRH + TAM LHRH Media de progresion: 8 meses: reduccion 30 % p.0003 Tiempo (meses) Estado de los receptores HR : 0.70 IC to (P .0003) J Clin Oncol 19:

68 POSMENOPAUSICAS

69 Inhibidor de aromatasa vs Tamoxifeno: primera línea Cancer de Mama avanzado posmenopausicas
Anastrozol 1mg/d o Letrozol 2.5mg/d Exemestano 25mg/d Tamoxifeno (20mg/d) R Anastrozol Letrozol Exemestano Número de pacientes 353 668 907 182 Tasa de respuesta global (%) 21 vs. 17 32.9 vs. 32.6 30 vs. 20 (P= ) 46 vs 31 (P= 0.005) Beneficio clínico (%) 59 vs. 46 (P= 0.01) 56.2 vs. 55.5 49 vs. 38 (P= 0.001) NR Tiempo de progresión (meses) 11.1 vs. 5.6 (P= 0.005) 8.2 vs. 8.2 9.4 vs. 6.0 (P= ) 9.9 vs. 5.8 (P=0.028) Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001;19(10): Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21(11): ; Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18(22): Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000;18(22): ; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol ;26(30):

70 No se demostró el objetivo del estudio en cuanto a no inferioridad
Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. Fulve (n=247) Tamoxi (n=212) P value Respuesta completa 8.9% 5.7% NR Respuesta parcial 24.3% 25.5% Enfermedad estable ≥24 sem 23.9% 31.6% Tasa respuesta objetiva 33.2% 31.1% 0.64 Beneficio clínico 57.1% 62.7% 0.22 Tiempo a la progresión 8.2mo 8.3mo 0.39 Proporcion ( %) Tiempo a la progresion (meses) No se demostró el objetivo del estudio en cuanto a no inferioridad Howell A, et al J Clin Oncol. 2004;22(9):

71 Combination Anastrozole and Fulvestrant in Metastatic Breast Cancer
Objetivo Anastrozol + Fulvestrant Anastrozol HR (95% CI) P SLP (mediana en meses) (n = 694) 15.0 13.5 ( ) .007 No tratamiento con tamoxifen adyuvante (n=414) 17.0 12.6 ( ) .0055 Tratamiento previo con tamoxifeno adyuvante (n=280) 14.1 ( ) .37 SG (mediana en meses) (n=694) 47.7 41.3 ( ) .049 39.7 ( ) .0362 Tratamiento previo con tamoxifeno adyuvante (n=280) 49.6 44.5 ( ) .59 Fulvestrant + anastrozol Anastrozol HR TP (meses) 10.8 10.2 0.99 (P=0.91) SG (meses) 37.8 38.2 1.0 (P=1.00) N Engl J Med 2012;367:

72 Proporción de pacientes
Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer Mediana SLP Fulvestrant 500 mg = 6.5 m Fulvestrant 250 mg = 5.5 m Proporción de pacientes Libres de progresión Tiempo, meses 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 4 8 12 20 24 16 28 40 36 32 44 48 HR (95% CI): 0.80 (0.68, 0.94) FUL 500 n=362 FUL 250 n=374 P value SLP (mo) 6.5 5.5 0.006 ORR (%) 9.1 10.2 0.795 CBR (%) 45.6 39.6 0.100 P = .006 Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg The CONFIRM study showed a small PFS increase with FUL 500 vs FUL 250 In the CONFIRM trial, FUL 500 significantly improved PFS by 1 month vs FUL 250 It should be noted that the median PFS with FUL 250 was 5.5 months in CONFIRM (vs 3.7 months in EFECT) This may be attributed to the frequency of disease assessment in CONFIRM (q 12 weeks) vs EFECT (q 8 weeks), and may have resulted in overestimation of median PFS in both arms of the CONFIRM trial Moreover, the CBR (~40%) and median PFS (5.5 months) for the comparator arm (FUL 250) in CONFRIM is higher than that observed in the EFECT trial (CBR, ~32%, TTP 3.7 months) In addition, differences in baseline disease characteristics, particularly endocrine resistance, cannot be ruled out Other Endpoints: CONFIRM ORR was similar between arms: 9.1% (FUL 500 mg) vs 10.2% (FUL 250 mg) CBR was numerically higher (but not significantly different) with FUL 500 mg (45.6%) vs FUL 250 mg (39.6%) Mejoría en tiempo libre de progresión: 1 mes Sin diferencias en supervivencia global y respuestas J Clin Oncol. 2010;28:

73 Inhibición de vía PI3K/AKT/mTOR en Cancer de mama avanzado
RTKs: EGFR, HER2, IGF1-R RE RE PTEN P Src CoA Ras PI3K Supresores inactivados TSC2 TSC1 MAPK Inhibidor mTOR No nuclear/ no genomico AKT mTOR interactúa con señalización del RE así como factores de crecimiento incluyendo IGF-1, VEGF, ErbB E S6K1 mTOR Proliferación Supervivencia Invasión Endocrine therapy for BC causes estrogen deprivation Decreased estrogen levels prevent ER activation of target genes through binding to ER-responsive elements; key ER target genes drive proliferation and resistance to apoptosis in ER+ BC cells Thus,  ER-dependent transcriptional activity leads to  cell proliferation and  apoptosis Eventually ER expression can , causing estrogen hypersensitivity. This causes a loss of the beneficial effects of estrogen suppression (ie, the  cell proliferation and  apoptosis are lost) Next PI3K/mTOR activity , leading to an  in cell proliferation and survival Subsequently blocking mTOR while continuing estrogen suppression restores the benefits of the original estrogen suppression (ie,  cell proliferation and  apoptosis is restored) References: Bjornsti MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5): Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4): Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3): Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4(2): Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3): Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-899s. Activación de factores de transcripción RE P Metabolismo celular Angiogénesis Nuclear/ genomico P P P RE P P P Expresión genómica (GFs, RTKs) RE CoA CoA P CoA AP-1 TFs Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62: ; Yamnik RL, et al. J Biol Chem. 2009;284: ; Miller TW, et al. J Clin Invest. 2010;120(7): EREs AP-1/SP-1 TFs-REs

74 Cáncer de mama metastásico
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study Punto final primario: Beneficio clinico (RC + RP + SG) a 6 meses Punto final secundario: TP, SG, Respuestas y seguridad Cáncer de mama metastásico (N = 111) Hormono resistentes Postmenopáusicas RH+, HER2– Terapia con IA previa Tamoxifeno o quimioterapia previa permitida TAM (20 mg/d) + EVE (10 mg/d) (n = 54) TAM (20 mg/d) (n = 57) hTAMRAD (Tamoxifen Plus Everolimus) is an open-label, multicenter, phase II, randomized, controlled trial comparing everolimus (EVE) versus no-EVE in combination with tamoxifen (TAM) for aromatase inhibitor (AI)-resistant metastatic breast cancer (mBC). Eligible patients were postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)- negative, AI-resistant mBC. This population excluded patients with HER2-positive tumours where tumour growth is not primarily driven by the oestrogen receptor. Typically, these patients receive trastuzumab-containing regimens to prevent HER2-driven tumour growth. Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive TAM 20 mg/d or TAM 20 mg/d plus EVE 10 mg/d. Treatment continued until disease progression, intolerable toxicity, or patient decision. Due to divergent biologic mechanisms underlying primary and secondary hormone resistance, patients were stratified by primary and secondary resistance. Primary resistance was defined as relapsing during or within 6 months of stopping adjuvant AI treatment or progressing within 6 months of starting AI treatment in the metastatic setting. Secondary resistance was defined as relapsing > 6 months after stopping adjuvant AIs or responding for ≥ 6 months to AIs in the metastatic setting. No cross-over was planned. The primary endpoint of the TAMRAD study was clinical benefit rate (CBR) at 6 months, and secondary endpoints were time to disease progression, overall survival, objective response rate, toxicity, and translational studies. CBR at 6 months was defined as the percentage of all patients with a complete response (CR), partial response (PR), or stable disease at 6 months. For measurable lesions, tumour response was assessed according to Response Evaluation Criteria in Solid tumours (RECIST, v1.0). For nonmeasurable bone lesions, CR was defined as complete lesion disappearance (ie, complete disappearance of uptake on bone scan and by computed tomography [CT]) and normalization of CA15-3 levels; progressive disease was defined as the appearance of 1 or more new lesions or unequivocal progression of an existing lesion. tumour assessments: CT scans at baseline and every 2 months until the 6-month visit, then every 3 months until 18 months. Scans were assessed locally, and radiologic reports were reviewed centrally by a medical expert. Safety assessments, performed monthly until the 6-month visit, then every 3 months until 18 months, including adverse event (AE) monitoring (assessed according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v3.0), laboratory tests, vital signs, and physical exams. Although no formal statistical between-group comparison was planned, Fisher’s exact test was used to compare between-group CBRs, and the log-rank test was used to compare the survival curves for exploratory purposes. Translational studies into progression-free survival based on biomarker expression were also conducted as exploratory analyses. .J Clin Oncol. 2012;22(30):

75 Probabilidad Pregresión Probabilidad Progresión
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study Tiempo a la Progresión como Función de la Resistencia Hormonal Intrínseca 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 6 12 18 24 30 Probabilidad Pregresión Meses Resistencia primaria TAM: 3.8 meses TAM + RAD: 5.4 meses HR = 0.70 ( ) p = NS (análisis exploratorio) TAM TAM + RAD Resistencia secundaria TAM: 5.5 meses TAM + RAD: 14.8 meses HR = 0.46 ( ) p = (análisis exploratorio) As shown in the slide, patients with primary hormone resistance did not appear to gain much benefit from the addition of RAD to tamoxifen. On the other hand, patients who previously responded to aromatase inhibitors and then became resistant may be a population for which this approach is most promising. 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 6 12 18 24 30 Probabilidad Progresión Meses .J Clin Oncol. 2012;22(30):

76 Supervivencia Global en función de la Resistencia Hormonal Intrínseca
Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study 76 Supervivencia Global en función de la Resistencia Hormonal Intrínseca Resistencia Primaria N (%) de eventos TAM: 15 (54%) TAM + RAD: 12 (46%) HR = 0.73 ( ) p = 0.41 (análisis exploratorio) TAM TAM + RAD Resistencia Secundaria N (%) de eventos TAM: 16 (55%) TAM + RAD: 4 (15%) HR = 0.21 ( ) p = (análisis exploratorio) These results were confirmed on the last update of the survival analysis—only patients with secondary hormone resistance seem to have a strong benefit from treatment with everolimus. .J Clin Oncol. 2012;22(30): 76

77 Eventos Adversos Incidencia, n (%) TAM n = 57 TAM + EVE n = 54 Grado
Cualquiera 3/4 Eventos Adversos más comunes (EAs) Fatiga Estomatitis Rash Anorexia Diarrea Náusea Vómito Pneumonitis Tromboembolia Dolor 30 (52.6) 4 (7.0) 10 (17.5) 5 (8.8) 20 (35.1) 7 (12.3) 2 (3.5) 49 (90.7) 6 (10.5) 10 (18.5) 39 (72.2) 30 (55.6) 24 (44.4) 23 (42.6) 21 (38.9) 19 (35.2) 9 (16.7) 44 (81.5) 3 (5.6) 6 (11.1) 2 (3.7) 4 (7.4) 1 (1.9) 5 (9.3) Reducción de dosis por EA 0 (0) 11 (20) Discontinuación de tratamiento por EA 12 (22) In the TAMRAD trial, adverse events (AEs) were consistent with those previously reported for tamoxifen (TAM) and everolimus (EVE) and were mostly of grade 1 or 2 severity. The most common nonhematologic AEs were pain, fatigue, stomatitis, rash, anorexia, and diarrhea, a profile that is consistent with previous safety data obtained in monotherapy studies of EVE and shows that the safety profile of TAM + EVE is predictable and manageable. The frequency of grade 3 or 4 nonhematologic AEs were comparable between the treatment arms (P = 0.2). The most frequently reported hematologic AEs were decreased hemoglobin (69% TAM + EVE vs 35%, TAM) and decreased lymphocyte (48% vs 21%) and leukocyte (54% vs 18%) counts. A total of 11 patients in the combination arm required dose reductions due to drug- related AEs. Main reasons for dose reductions were stomatitis, rash, thrombocytopenia, and pneumonitis. Subsequently, 3 of the 11 patients permanently discontinued treatment with EVE. Permanent treatment discontinuations due to drug-related AEs were: TAM: venous thrombosis (n=2), pulmonary embolism (n=1), and asthenia (n=1). TAM + EVE: venous thrombosis (n = 2), acute renal insufficiency (n = 1), cardiac failure (n = 1), and hemorrhagic risk (n = 1). Overall serious adverse event rates were 32% in each group. Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012;22(30): Bourgier C, et al. ECCO-ESMO 2011; Abstract 5005

78 Conclusion: Tamoxifeno + Everolimus: Mejora el tiempo a la progresión:
14 m vs 5.5 m : 46% disminución el riesgo Mejora la supervivencia global: Reduce 55 % riesgo de muerte HR, 0.45; 95% CI, 0.24 to 0.81 Mayor beneficio en pacientes con resistencia secundaria Toxicidad; Fatiga, Rash , anorexia y diarrea manejables

79 Everolimus in Postmenopausal Hormone- Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (BOLERO-2)
Postmenopáusicas RH+ Recurencia o progresión IA Mets: Higado ( 30%) Hueso (70%) Pulmon ( 10%) PLE: > 24 m + 3 terapias previas EVE 10 mg/d + EXE 25 mg/d (n = 485) 2:1 Placebo + EXE 25 mg / d (n = 239) BOLERO-2 (Study Y2301) a randomised Phase III study evaluating everolimus in combination with exemestane was conducted in post-menopausal women with ER positive refractory ABC (with recurrence or progression following prior therapy with letrozole or anastrozole). 724 women were randomized in a 2:1 ratio to receive either everolimus or matching placebo in addition to open-label exemestane. Randomization was stratified by documented sensitivity to prior hormonal therapy (yes vs. no) and by the presence of visceral metastasis (yes vs. no). Sensitivity to prior hormonal therapy was defined as either (1) documented clinical benefit (complete response [CR], partial response [PR], stable disease ≥ 24 weeks) to at least one prior hormonal therapy in the advanced setting or (2) at least 24 months of adjuvant hormonal therapy prior to recurrence. The primary endpoint for the trial was PFS evaluated by RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), based on the investigators (local radiology) assessment. Supportive PFS analyses, were based on an independent central radiology review. Secondary endpoints included overall survival (OS), Overall Response Rate (ORR), Clinical Benefit Rate (CBR), Safety, change in Quality of Life (QoL) and time to ECOG PS deterioration. Additional endpoints included changes in bone turnover markers at 6 and 12 weeks. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, or consent withdrawal. No cross-over after disease progression was allowed. Objetivos: Primario: SLP (evaluación local y central) Secundario: SG, TRG, CV, seguridad, marcadores óseos, FC N Engl J Med 2012;366:520-9. 79

80 Everolimus in Postmenopausal Hormone- Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (BOLERO-2)
BOLERO-2 Resultad SLP en pacientes con (A) y sin (B) involucro visceral A B Median PFS Median PFS 100 100 EVE + EXE 6.83 meses EVE + EXE 9.86 meses PBO + EXE 2.76 meses PBO + EXE 4.21 meses HR = 0.47 (95% CI = 0.37, 0.60) HR = 0.41 (95% CI = 0.31, 0.55) 80 80 Censoring Times Censoring Times Events/Patients (n) 60 Events/Patients (n) 60 EVE + EXE 122/214 EVE + EXE 188/271 PBO + EXE 84/104 PBO + EXE 116/135 Supervivencia libre de progresion (%) Supervivencia libre de progresion (%) 40 40 Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus (10 mg/day); EXE, exemestane (25 mg/day); HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. 20 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Ttiempo ( semanas9 Ttiempo ( semanas9 Campone M, et al. EMSO 2012; abstract 324PD (poster)

81 Everolimus in Postmenopausal Hormone- Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (BOLERO-2)
Pacientes con metástasis óseas únicas 100 Median PFS EVE + EXE 12.88 meses PBO + EXE 5.29 meses 80 HR = 0.33 (95% CI = 0.21, 0.53) 60 Progression-Free Survival, % 40 20 Censoring Times Events/Patients (n) EVE + EXE 48/105 PBO + EXE 33/46 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 Time, wk Number of Patients Still at Risk EVE + EXE 105 95 88 75 72 65 53 47 41 30 20 13 7 6 5 3 2 1 PBO + EXE 46 35 30 24 19 14 12 10 5 3 1 1 1 Campone M, et al. EMSO 2012; abstract 324PD (poster).

82 Everolimus in Postmenopausal Hormone- Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (BOLERO-2)
Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520. Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

83 Everolimus in Postmenopausal Hormone- Receptor–Positive Advanced Breast Cancer (BOLERO-2)
EVE + EXE (n=482), % PBO + EXE (n=238), % Todos los grados Grado 3 Grado 4 Estomatitis 59 8 11 < 1 Erupción 39 1 6 Fatiga 36 4 27 Diarrea 33 2 19 Disminución del apetito 30 12 Náusea 29 28 Neumonitis no infecciosa 15 3 Hiperglucemia 14 5 La estomatitis es un AE común en el estudio BOLERO-2, y se informó en el 59% de los pacientes tratados con EVE (8% de grado 3, 0% de grado 4) [Hortobagyi2011, pg18/Table] Sin embargo, los eventos fueron generalmente de bajo grado y manejable con reducción de dosis establecida en los protocolos Referencia: [Hortobagyi2011] Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo H, et al. Everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer: updated results of the BOLERO-2 trial. Presentation at 34rd San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX. 2011:1-26. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520. Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster).

84 Conclusiones: Everolimus + Exemestano:
Impacto en supervivencia libre de progresión: Beneficio en metástasis no viscerales 9 vs 4 meses En metástasis viscerales: 6.8 v 2 m Metástasis óseas únicas: 12.8 vs 5.2 meses Todos los grupos con beneficio Eventos adversos: Estomatisis, fatiga, rash, anorexia y diarrea. Pendientes reporte de resultados de Supervivencia Global