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DR. MARK COHEN TODD NEUMOLOGO-INTENSIVISTA DIPLOMADO DE ASMA LIGA DEL PULMON 2009.

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1 DR. MARK COHEN TODD NEUMOLOGO-INTENSIVISTA DIPLOMADO DE ASMA LIGA DEL PULMON 2009

2 Proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas, en el cual, diversas células y elementos celulares juegan un papel fundamental. La inflamación crónica está asociada a una hiperreactividad bronquial aumentada ocasionando episodios recurrentes de sibilancias, disnea, tos y opresión torácica, principalmente por las noches o temprano en las mañanas. Asociado a obstrucción variable de las vías aéreas que revierten espontáneamente o con tratamiento. GINA 2006

3 Barbato A et al AJRCCM 2003 Inflamación y Remodelación

4 HRB y Obstrucción de Vía Aérea Antes 10 minutos después de contacto con alergéno

5 Prevalencia y Mortalidad del Asma Source: Masoli M et al. Allergy 2004

6 Qué porcentaje de niños en la Ciudad de Guatemala presentaron sibilancias en los últimos 12 meses en el estudio ISAAC del 2005? 1. 60% 2. 42% 3. 28% 4. 15%

7 Qué porcentaje de niños en la Ciudad de Guatemala presentaron sibilancias en los últimos 12 meses en el estudio ISAAC del 2005? 1. 60% 2. 42% 3. 28% 4. 15%

8 ISAAC ISAAC DR. LUIS F. PEREZ-MARTINI Investigador Principal ASOCIACIÓN GUATEMALTECA DE NEUMOLOGÍA y TISIOLOGÍA Estudio Internacional de Asma y Alergias en Niños Efectuado por medio de cuestionario estandarizado a padres de niños de escuelas públicas de la Ciudad de Guatemala, septiembre a noviembre de 2005.

9 RESULTADOS ISAAC 2005 Ciudad de Guatemala Datos demográficos (n = 6,298) Datos demográficos (n = 6,298) SEXOEDAD (años) 6 a 7 años 6 a 7 años 13 a 14 años 13 a 14 años Datos Preliminares pendientes de publicar. Oct 2006.

10 Prevalencias de síntomas relacionados a ASMA RESULTADOS ISAAC 2005 Ciudad de Guatemala

11 Síntomas de ASMA en los últimos 12 meses No. de casos Todos Todos n =6,298 n =6,298 RESULTADOS ISAAC 2005

12 Colombia14.1% Cuernavaca6.6% Costa Rica 33.2%* Panamá22.7%* Lima26.0% Santiago Central 11.7% Santiago Sur 11.1% Valdivia 11.5% Punta Arenas 6.8% Recife19.7% Salvador27.0% Sao Paulo 23.3% Asunción19.4% Montevideo 19.0% Curitiba 18.4% Porto Alegre 24.7% Rosario11.8% Buenos Aires 9.9% La prevalencia de Asma varía en la región Guatemala 28.1%* 2005 *ISAAC Mallol et al. Pediatr Pulmonol 2000; EEUU: 10.2% Honduras20.6%* 300 millones de pacientes con asma mundialmente

13 28.1% 20.6% 22.7% 33.2% CENTRO AMERICA ISAAC 2005

14 RESULTADOS ISAAC 2005 Prevalencias de síntomas relacionados a RINITIS

15 Prevalencias de síntomas relacionados a ECZEMA RESULTADOS ISAAC 2005

16 Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

17 Regi ó n - Pa í s Pacientes Persistente %Intermitente % SeveraModeradaLeve Estados Unidos Europa Occidental Asia Pacifica Jap ó n Europa (Central - Este) Latinoam é rica

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19 Rabe et al. Eur Respir J 2000; Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; Adachi et al. Arerugi 2002 AIRLA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3): Visitas no programadas Visitas a urgencias Hospitalización % of patients JapónAsia Pacifico EuropaUSA Latinoamérica

20 Score ACT Visitas Programadas Visitas No Programadas Total de Visitas 5-19$172.10$448.00$ $286.15$630.00$ $106.57$344.32$ $60.49$152.11$ * NO incluye costos de medicamentos ni costos indirectos

21 Debido a asma en el último año Rabe et al. Eur Respir J Lai et al. JACI 2003 Adachi et al. Arerugi 2002 AIRLA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3): Ausentismo escolar Ausentismo laboral % de pacientes JapónAsia Pacifica EuropaUSA Latinoamérica

22 2.3% 2.6% Alcanza los objetivos de GINA Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3): % 54% 39% 52% 57% 47% 34% 69% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Síntomas DiurnosSíntomas Nocturnos Despertares Nocturnos Exacerbaciones NiñosAdultos

23 Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

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26 Qué medicamento es el mas utilizado para controlar el asma en Latinoamérica? 1..Agonistas de acción corta 2..Agonistas de acción prolongada 3. Corticoesteroides inhalados 4. Modificadores de Leucotrienos

27 Qué medicamento es el mas utilizado para controlar el asma en Latinoamérica? 1..Agonistas de acción corta 2..Agonistas de acción prolongada 3. Corticoesteroides inhalados 4. Modificadores de Leucotrienos

28 Rev Panam Salud Publica. 2005;17(3):191-7

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30 Factores Genéticos CromosomaGen Afectado 5qCitoquina TH 2 (IL 4,5,9,13) 6qFNT, MHC 11qReceptor IgE (Fc RI ) 12qInterferon 20pADAM 33 Factores Ambientales Sensitización a Alergénos Pocos hermanos Higiene excesiva Antibioticos en primeros 2 años de vida Vacunación/Prevención de enfermedades Defectos en Organos Blanco Epitelio Bronquial Piel Intestino Factores Desencadenantes Infecciones Virales Exposición a Alergénos Humo del Cigarrillo Polución Ambiental RGE, Rinitis ATOPIA Inflamación Alérgica Mediada por Th-2

31 Rinitis 45%Asma 20% Prevenible con IT >60%Rinitis Eczema: Mutaciones Filagrinnas OR 1.48 (JACI 2009;123: ) RGE >60% con RGE Asintomático Obesidad: Leptina SAHOS Pediatría: 33% de asmáticos con SDB Adultos con AHI>5: (p< 0.007) 50% Asma Severa 23% Asma Moderada 12% Controles Helmintiasis (AJRCCM 2006;174: ) Ascaris: OR 1.34 N americanus: OR 0.50

32 AJRCCM 2004;170:78-85 Arch Bronconeumol 2007;43:

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34 Niño de 2 años de edad con Sx de tos seca y sibilancias por 4 meses asociada a rinorrea y fiebre intermitente desde que ingreso a una guardería por día al año de edad. No ha padecido de eczema Madre con rinitis alérgica; Padre fumador pero refiere que no enfrente del niño, y Abuela materna con asma

35 Qué posibilidades hay que este niño presente asma a los 6 años? 1.15% 2.30% 3. 45% 4.60%

36 Qué posibilidades hay que este niño presente asma a los 6 años? 1.15% 2.30% 3. 45% 4.60%

37 I.Niños que nunca tuvieron problemas respiratorios antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. ( NO SIBILANTES) II.Niños que tuvieron problemas respiratorios con sibilancias antes de los 3 años y no tuvieron sibilancias a los 6 años. ( S. TRANSITORIOS TEMPRANOS) III.Niños que no tuvieron problemas respiratorios con sibilancias antes de los 3 años y si tuvieron sibilancias a los 6 años. ( S. TRANSITORIOS TARDIOS ) IV.Niños que tuvieron sibilancias antes de los 3 años y tuvieron sibilancias a los 6 años. ( SIBILANTES PERSISTENTES) 50 % 20% 15 % Martínez F, NEJM, 1995, 332:

38 Stein R, Martínez F. Pediatric Respiratory Review 2004; 5: Fenotipos diferentes de Asma PFP bajas al nacer tabaquismo Post VSR HRB asma atópica Asma-Obesidad

39 I.NO SIBILANTES II.S. Transitorios Inicio Temprano III.S. Transitorios Inicio Tardío IV.SIBILANTES PERSISTENTES CATEGORIAIgE* Tabaquismo materno Antecedentes de Asma NO SI NO NO SI SI NO NO * Nivel de IgE a los 9 meses, UI/ml. * Nivel de IgE a los 9 meses, UI/ml. PFP muy bajas en Cat.II. PFP muy bajas en Cat.II. ** Diagnóstico de asma a los 6 años: Cat.III: 22.5%, Cat.IV:49% Martínez F, NEJM, 1995, 332:

40 Criterios MayoresCriterios Menores Historia de asma en los padresRinorrea no relacionada a resfriados (rinitis: Dx por MD) Historia de eczema en el niñoSibilancias no relacionadas con resfriados Eosinofilia 4% y/o IgE elevada para la edad Índice Clínico para definir el riesgo de asma ALTO INDICE PREDICTIVO DE ASMA: Sibilancias frecuentes 3 episodios en los últimos 6 meses, más: 1 criterio mayor o 2 criterios menores Castro-Rodriguez J, AJRCCM 2000; 162:

41 JACI 2003;111:

42 Historia Familiar (Am J Prev Med 2003;24: ) VP+:11-37% VP-:86-97% Score Clínico: Cohorte de Tucson (AJRCCM 2000;162: ) VP+: % VP-: % Podremos mejorar la predicción de diagnóstico con pruebas genéticas?

43 La investigación genética a demostrado que el asma se comporta como una enfermedad compleja, y que no es causada por una sola mutación genética No se puede usar para el diagnóstico y prevención en niños pre-escolares…..por lo menos por ahora! Estudios no reproducibles en todas las poblaciones Causada por una interacción entre genes-genes, genes-genes-ambiente y genes-genes-ambientes- riesgos personales(edad, género, Hx familiar,etc) Difícil estudiar por requerir poblaciones grandes

44 El desarrollo del asma está determinada por: 1. Predisposición genética 2. Exposición ambiental 3. Historia Familiar 4. Todas las anteriores

45 El desarrollo del asma está determinada por: 1. Predisposición genética 2. Exposición ambiental 3. Historia Familiar 4. Todas las anteriores

46 Proc Am Thorac Soc 2007;4:

47 Gen : Secuencia ordenada de nucleótidos de base(A,T,C,G) que codifican, vía ARNm, una cadena polipeptídica Locus : Sitio específico que en un cromosoma ocupa un gen (plural:loci) Polimorfismo de Nucleótido Unico (SNP): Variaciones en la secuencia del ADN que ocurren cuando cambia un solo nucleótido Haplotipo: Un conjunto de polimorfismos genéticos estrechamente relacionados entre sí presentes en un cromosoma Desequilibrio de Linkage : Situación que se presenta cuando la frecuencia de combinaciones de variantes genéticas en diferentes loci es diferente de la que se esperaría que ocurriera por el simple azar

48 En los últimos 15 años se han hecho avances en la genética del asma. En mas de 10 poblaciones diferentes, 10 genes se han replicado en estudios de susceptibilidad al asma Eur Respir J 2008;32: AJRCCM 2009;179:

49 El grupo de genes del Cromosoma 5q31 Centromere Telomere GR 2ADR CSF-1R PDGFR IL-12 ATOPIAASMAHRBAsociación con: CD14 cytokine gene cluster IL-4 IL-13 IL-5 GMCSF IL-3 IL-9

50 GenImportancia clínica Adams 33Susceptibilidad asma, HRB ORMDL 3Susceptibilidad asma en niños; Cxoma 17q21 IL-13, IL-14Citoquina del Th2: Susceptibilidad asma; Cxoma 5q31 CD 14Receptor de membrana para bacterias; Shift Th1-Th2

51 Estudios de Gemelos Monozygotos

52 genes Asthma environment Intermediate phenotypes? Total IgEAHRLung function InflammationRemodelling

53 Koppelman et al. JACI 2002 Estudios Familiares

54 Niñez Adulto Transient infant wheezing Non atopic wheezing toddler Persistent (atopic) wheezing Late onset childhood asthma Adult onset asthma - Aspirin induced - Intrinsic - Occupational Bel EH. Curr Opinion Pul Med 2003; 10: 44-50

55 Latinos en EEUU: 14% población, 2050: 25% Prevalencia, Morbilidad y mortalidad alta en Puertorriqueños, intermedia en Dominicanos y Cubanos y baja en Mexicanos y Centro Americanos Passaic, Nueva Jersey: Prevalencia de Asma Puertorriqueños: 26% (Asociación a humedad en PR) Dominicanos: 14% Mexicanos: 7% J Expo Anal Environ Epidemiol 2003;13:

56 Estudio de 300 Mexicanos y 386 Puertorriqueños Puertorriqueños con: Utilización de salas de emergencia (OR 2.63, p<0.001) Hospitalizaciones (OR 1.94, p<0.009) 7.3% menos respuesta a Salbutamol (Farmacogenética) Estimación de índice ancestral Puertorriqueños/Mexicanos: 66%/45% Europeo 16%/3%: Africano 18%/52%: Nativo americano Am J Respir Crir Care Med 2003;169:

57 En Puertorriqueños con SSE bajo y ancestros europeos tienen mayor prevalencia de asma que los de ancestro africano, pero es al contrario en aquellos con SSE alto Proc Am Thorac Soc 2007;4:

58 No se demostró mayor prevalencia de asma, asociación entre severidad del asma, respuesta a broncodilatadores ni los niveles de IgE entre la población Puertorriqueña y la Mexicana Difiere con la población Caucásica, en especial en Norte América Am J Respir Crit Care Med 2003;168: Am J Respir Crit Care Med 2007;176:

59 Similar asociación en la población caucásica(Alemán y Británica) y AA AJRCCM 2008;177:

60 Eur Respir J 2008;32:

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62 Edad (años) 1234 Eur Respir J 2008;32:

63 AJRCCM 2009;179:

64 Según estudios de farmacogenética existe variabilidad de respuesta a los siguentes medicamentos 1. -Agonistas de acción corta 2. -Agonistas de acción prolongada 3. Corticoesteroides inhalados 4. Modificadores de Leucotrienos 5. Todos los anteriores

65 Según estudios de farmacogenética existe variabilidad de respuesta a los siguentes medicamentos 1. -Agonistas de acción corta 2. -Agonistas de acción prolongada 3. Corticoesteroides inhalados 4. Modificadores de Leucotrienos 5. Todos los anteriores

66 Farmacogenética : Estudio de los cambios en la respuesta a fármacos causados por variaciones en un gen específico Factores Farmacocinéticos Afectados solo para medicamentos con índices terapéuticos estrechos Teofilina Factores Farmadinámicos -Agonistas: Corta y Larga Acción Modificadores de Leucotrienos Glucocorticoides Teofilina

67 VEF 1 % Cambio con FP VEF 1 % Cambio con Mt Solo a Mt n=6 (5%) Ninguno n=69 (55%) Solo a FP n=29 (23%) Both n=22 (17%) Línea de Identidad Concordance Correlation 0.54 (0.43, 0.65) >7.5% Respuesta Mt >7.5% Respuesta Mt >7.5% Respuesta FP

68 Baseline Characteristic Response to F luticasone Propionate an d Montelukast n=22 (17%) Response to Fluticasone Propionate alone n=29 (23%) Response to Montelukast alone n=6 (5%) Response to Neither Medication n=69 (55%) Pre-bronchodilator FEV 1 % predicted 90 (82, 97)*88 (80, 100)* 94 (91, 99)99 (92, 108) Pre-bronchodilator FEV 1 /FVC (%) 78 (70, 82)*76 (72, 82)* 81 (76, 85)83 (80, 87) Maximum bronchodilator response - % change in FEV 1 15 (10, 22)15 (11, 21)15 (10, 16)14 (9, 18) Methacholine PC 20 (mg/ml)0.8 (0.4, 1.9) 0.5 (0.3, 2.2)* 2.5 (0.9, 4.3)1.6 (0.5, 4.1) Exhaled nitric oxide (ppb)34 (17, 53) 54 (19, 90)* 26 (21, 27)23 (10, 41) Blood total eosinophil count (absolute) (cells/mm 3 ) 368 (184, 476) 375 (167, 657)* 207 (120, 504)228 (130, 389) Serum eosinophilic cationic protein (mcg/L)17 (9, 23) 23 (17, 37)* 13 (7, 32)14 (8, 22) Serum IgE (kU/L)244 (70, 568) 303 (123, 469)* 140 (81, 166)120 (39, 299) Urinary leukotriene E4 (pg/mg creatinine) 121 (100, 139)* 113 (79, 161)145 (115, 154)90 (65, 124) Asthma-free days/week1.3 (0.0, 4.4)1.2 (0.0, 3.5)3.2 (0.0, 4.7)1.2 (0.0, 3.5) Bronchodilator use per week (for low peak flow or symptoms) 5.1 (2.0, 10.0)6.0 (2.0, 10.0)1.4 (0.0, 7.0)4.0 (0.0, 11.2) Age (years)10 (7, 13)12 (10, 14) 9 (7, 9)* 12 (8, 14) Duration of asthma (years)7 (5, 9)9 (3, 11) 4 (1, 4)* 7 (5, 10) MARCADORES INFLAMATORIOS U OTROS MARCADORES DE SEGUIMINETO

69 Baseline Characteristic Response to Fluticasone Propionate and Montelukast n=22 (17%) Response to Fluticasone Propionate alone n=29 (23%) Response to Montelukast alone n=6 (5%) Response to Neither Medication n=69 (55%) Pre-bronchodilator FEV 1 % predicted 90 (82, 97)*88 (80, 100)* 94 (91, 99)99 (92, 108) Pre-bronchodilator FEV 1 /FVC (%) 78 (70, 82)*76 (72, 82)* 81 (76, 85)83 (80, 87) Maximum bronchodilator response - % change in FEV 1 15 (10, 22)15 (11, 21)15 (10, 16)14 (9, 18) Methacholine PC 20 (mg/ml)0.8 (0.4, 1.9) 0.5 (0.3, 2.2)* 2.5 (0.9, 4.3)1.6 (0.5, 4.1) Exhaled nitric oxide (ppb)34 (17, 53) 54 (19, 90)* 26 (21, 27)23 (10, 41) Blood total eosinophil count (absolute) (cells/mm 3 ) 368 (184, 476) 375 (167, 657)* 207 (120, 504)228 (130, 389) Serum eosinophilic cationic protein (mcg/L)17 (9, 23) 23 (17, 37)* 13 (7, 32)14 (8, 22) Serum IgE (kU/L)244 (70, 568) 303 (123, 469)* 140 (81, 166)120 (39, 299) Urinary leukotriene E4 (pg/mg creatinine) 121 (100, 139)* 113 (79, 161)145 (115, 154)90 (65, 124) Asthma-free days/week1.3 (0.0, 4.4)1.2 (0.0, 3.5)3.2 (0.0, 4.7)1.2 (0.0, 3.5) Bronchodilator use per week (for low peak flow or symptoms) 5.1 (2.0, 10.0)6.0 (2.0, 10.0)1.4 (0.0, 7.0)4.0 (0.0, 11.2) Age (years)10 (7, 13)12 (10, 14) 9 (7, 9)* 12 (8, 14) Duration of asthma (years)7 (5, 9)9 (3, 11) 4 (1, 4)* 7 (5, 10) Sample sizes may vary slightly across baseline characteristics due to missing data. The following variables were logarithmically transformed (base 2) for analysis: methacholine PC 20, exhaled nitric oxide, blood total eosinophil count (absolute), serum eosinophilic cationic protein, serum IgE, and urinary leukotriene E4. * Groups differ significantly from the Neither group when comparing the odds ratio resulting from nominal logistic regression analysis.

70 Diferencia en respuesta VEF 1, % del Basal (Fluticasona – Montelukast) Participantes Better Response to Fluticasone Propionate (n=75) Better Response to Montelukast (n=24)

71 Eur Respir J 2007;29:

72 Presente en 15% de población Caucásica Variación en su expresión entre poblaciones Puertorriqueños 7.3% menos respuesta a Salbutamol que los Mexicanos AJRCCM 2003;169: Chest 2007;131:

73 OR GlyGly ArgGly ArgArg GluGlu GlnGlu GlnGln Arg16 Arg27 p=0.007 n.s. Martinez et al J Clin Invest 100:3184 (1997)

74 Israel E, et al. AJRCCM 2000;162:75 y Lancet 2004;364:

75 J Allergy Clin Immunol 2006;118: ; Lancet 2007;370:

76 GR- Interacciona con GC GR- /GR- : 500/1 GR- No se una a GC Función inhibitoria sobre GR- Allergy 2004;59:

77 Tipo I: Adquirida por citoquinas (95%) Primaria: Polimorfismos genéticos Secundaria: Exposición a meds, alergénos o infecciones (GR- > GR- ) Tipo II: Heredada (5%) Mutación del gen receptor Allergy 2004;59:

78 No solo afectan si se desarrolla asma o no, sino también como se comportan con los medicamentos administrados o efectos de medicamentos en diferentes poblaciones Resistencia o insensibilidad a medicamentos Polimorfismos del promotor de 5-Lipoxigenasa (30-40%) Resistencia a esteroides Tipo I: Adquirida por citoquinas (95%) Primaria:Polimorfismos genéticos Secundaria: Exposición a meds, alergénos o infecciones (GR- en vez del GR- ) Tipo II: Heredada (5%) Mutación del gen receptor

79

80 Beclometasona Montelukast Placebo Diferencia significativa en el grupo Placebo y Beclometasona en los obesos; No efecto en Montelukast Eur Respir J 2006;27:

81 % cambio VEF 1 Despertares Nocturnos SABA rescate p=0.379 p=0.059 p=0.429

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