RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD La afinidad de una droga por un componente macromolecular especifico y la actividad intrínseca de la célula, están íntimamente.

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1 RELACION ESTRUCTURA - ACTIVIDAD La afinidad de una droga por un componente macromolecular especifico y la actividad intrínseca de la célula, están íntimamente ligados con su estructura química. Relación muy estrecha, pequeños cambios como cambios en su estereoisometría pueden producir grandes variaciones en las propiedades farmacológicas.

2 Los cambios de la configuración molecular no afectan en igual medida todas la acciones y efectos de una droga, a veces es posible desarrollar un congénere con una proporción mas favorable de efecto terapéutico.

3 PROPIEDADES FISICOQUIMICAS QUE REGULAN EL COMPORTAMIENTO FARMACOCINETICO 1. COEFICIENTE DE REPARTO ENTRE LIPIDOS Y AGUA Parámetro fisicoquímico mas utilizado en los estudios de estructura – actividad, a pesar que no siempre se encuentra una relación lineal entre la respuesta biológica y el logaritmo de coeficiente de reparto. Log “P”. Su carácter aditivo que permite el calculo de su valor y por lo tanto su predicción antes incluso de sintetizar la molécula, a partir de la contribución de los distintos grupos o fragmentos de ésta.

4 Valor de log K OW Afinidad por los tejidos grasos animales > de 5Muy alta 3,5 a 5Alta 3 a 3,5Media 1 a 3Baja < de 1Muy baja

5  CH3 = log P tolueno – log P benceno Estos valores son insensibles a efectos electrónicos de funciones próximas, efectos conjugativos y a alargamientos de cadena.  = cte de sustituyentes hidrofóbica El carácter aditivo del log P y , es de gran importancia practica en el diseño de fármacos, permite preveer su unión a proteínas, su capacidad de llegar al lugar de acción bajo ciertas condiciones y otros aspectos de su comportamiento farmacocinético.

6 Como regla bastante general se puede decir que los átomos de N2 y especialmente los de O2, suelen aumentar las propiedades hidrófilas de una molécula. Los enlaces de H2 de las moléculas disminuyen tanto las propiedades hidrófilas como las lipófilas. p.e uracilo y piridina. No siempre se elevan las propiedades lipófilas cuando disminuyen la hidrófilas. Sin embargo, la inserción de grupos metilo o halógeno o el alargamiento de la cadena puede contribuir a suprimir de modo gradual las propiedades hidrófilas de la molécula original. Sustancias susceptibles de ionización son mas hidrófilas en forma ionizada. Las propiedades pueden ser marcadamente distintas es necesario saber pK, pH del medio. Tambien se consideran los sustituyentes como EA y ER.

7 2. OTROS ASPECTOS EN LA INFLUENCIA DE SUSTITUYENTES: a. Influencia estérica: - Solubilidad - Hidratación covalente de la molécula que lo soporta. - Metabolismo - Bloqueando la posibilidad del equilibrio tautomero. - Interacción fármaco – enzima. b. Influencia electrónica: Modificar el pka de ácidos y bases y el potencial de oxido reducción. 3. IONIZACIÓN

8 MODULACION DE LA ABSORCION Y DISTRIBUCION DE FARMACOSMEDIANTE CAMBIOS ESTRUCTURALES Para la manifestación de la actividad biológica existen dos tipos de requisitos químicos: 1. Requisitos para la actividad biológica en el sentido estricto de la palabra. (receptores específicos y lugares de acción)(diseño modulación farmacológica) 2. Requisitos para un comportamiento farmacocinética adecuado. ( para cada etapa farmacocinética considerada)(diseño modulación de su conducta farmacocinética)

9 Principios que regula el comportamiento farmacocinético de compuestos biológicamente activos 1. Paso a través de membranas biológicas: carácter fisicoquímico global del compuesto. 2. Estructura del fármaco y presencia de grupos funcionales: responsables de su unión a regiones especificas de la membrana. 3. Unión del fármaco a proteínas plasmáticas 4. Biotransformación enzimática