GENOMICA, PROTEOMICA Y BIOINFORMATICA

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1 GENOMICA, PROTEOMICA Y BIOINFORMATICA
Curso de postgrado GENOMICA, PROTEOMICA Y BIOINFORMATICA DESARROLLO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL NUEVO MILENIO Enero 2005 Genómica: Genómica comparada/ evolución del genoma Dr. Jordi Garcia Fernàndez Departament de Genètica Facultat de Biologia Universitat de Barcelona e.mail:

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3 La paradoxa del valor C, o no es una paradoxa?

4 TriblásticosBilaterales
Las grandes transiciones del Reino Animal Poríferos Diblásticos Cnidarios Acelomados Pseudocelomados Protostomados Celomados TriblásticosBilaterales Multi-celularidad Simetría bilateral Celoma Deuterostomados

5 TriblásticosBilaterales
Las grandes transiciones del Reino Animal Poríferos Diblásticos Cnidarios Acelomados Pseudocelomados Protostomados Celomados TriblásticosBilaterales Multi-celularidad Vertebrados Simetría bilateral Celoma Cresta neural, vértebras

6 TriblásticosBilaterales Protostomados Celomados
Las grandes transiciones del Reino Animal Poríferos Diblásticos Cnidarios Acelomados Pseudocelomados TriblásticosBilaterales Protostomados Celomados Multi-celularidad Vertebrados Celoma Simetría bilateral Cresta neural, vértebras

7 TriblásticosBilaterales Protostomados Celomados
Las grandes transiciones del Reino Animal Poríferos Diblásticos Cnidarios Acelomados Pseudocelomados TriblásticosBilaterales Protostomados Celomados Multi-celularidad Vertebrados Simetría Bilateral y celoma Cresta neural, vértebras

8 TriblásticosBilaterales Protostomados
Las grandes transiciones del Reino Animal Poríferos Diblásticos Cnidarios Acelomorfos TriblásticosBilaterales Protostomados Multi-celularidad Vertebrados Celoma Simetría bilateral Simetría Bilateral y celoma Cresta neural, vértebras Ruiz-Trillo y col, 1999, 2002 Jondelius y col., 2002 Telford y col., 2003 Pasquinelli y col., 2003

9 Cambrian Explosion Origin of Bilaterians Origin of Vertebrates
Protostomes Origin of Bilaterians Deuterostomes Origin of Vertebrates Origin of Metazoan Evolutionary Transitions in Metazoans

10 Ohno, S. (1970) “Evolution by Gene Duplication”
Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para incrementar la complejidad Why? Susumu Ohno

11 Ohno, S. (1970) “Evolution by Gene Duplication”
Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para incrementar la complejidad Why? “Only the cistron (gene) which became redundant was able to escape from the relentless pressure of natural selection, and by escaping, it accumulated formerly forbidden mutations to emerge as a new gene locus” Lo que hoy denominamos NEOFUNCIONALIZACION Susumu Ohno

12 Ohno, S. (1970) “Evolution by Gene Duplication”
Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para incrementar la complejidad Why? “natural selection merely modified, while redundancy created” Susumu Ohno

13 EVOLUTION BY GENE/GENOME DUPLICATION
s A B C Innovation Innovation + redundancy Inactivation (pseudogene) NEW FUNCTION A

14 Mecanismes de duplicació génica
Recombinació no homòloga No disjunció meiòtica

15 El (los) complejo(s) Hox

16 Duplicació: innovació i redundància

17 L’origen dels vertebrats:
invencions evolutives

18 La posición privilegiada de anfioxo
amniotes ray-finned fishes cyclostomes cephalochordates tunicates Vertebrados Cordados

19 ANFIOXO, LANCETA, CEFALOCORDADOS
Phylum Chordata; Subphylum Cephalochordata Género Branchiostoma, 28 especies Género Epigonichthys, 1 especie Ampliamente distribuidos en mares templados y tropicales Adultos en hábitats arenosos Profundidad 0,5-40? m Reproducción sexual Sexos separados Tampa (Florida, USA) Quindao (China) Banyuls (Francia)

20 10 years later…. Homeobox gene duplication (1994)
Garcia-Fernàndez & Holland, Nature 1994, Holland et al. Development 1994

21 Although the analyses are sensitive to the imperfect quality of the
gene predictions, our results so far are insuficient to settle whether two rounds of WGD occurred around 500 Myr ago. It may be possible to resolve the issue by systematically estimating the time of each of the many gene duplication events on the basis of sequence divergence, although this is beyond the scope of this report. Another approach to determining whether a widespread duplication occurred at a particular time in vertebrate evolution would be to sequence the genomes of organisms whose lineages diverged from vertebrates at appropriate times, such as amphioxus.

22 Grups de paralogia, sintènia conservada

23 2R 3. Explosió Cámbrica 2. Origen dels Bilateris
1. Origen dels metazous 2. Origen dels Bilateris 3. Explosió Cámbrica 2R

24 2R a l‘origen dels vertebrats, R en els peixos teleostis

25 De qui son quins gens? Comparant l’home i el ratolí
Dec 2002 2001

26 2000 2001 2002

27 2002 Ratolí / home 2004 Peix / home

28

29 Els genomes humà i murí: bricolatge cromosòmic
NCBI 2003

30 Paralogia dins de paralogia,
i mes sintènia…?

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32 El (los) complejo(s) Hox

33 Origen y evolución de los complejos Hox y ParaHox
UrProtoHox-like UrProtoHox gene Evx/Mox ancestor Ancestral Hox-like cluster (ProtoHox cluster + Evx/Mox ancestor ) Hox-like cluster segmental TANDEM duplication Primordial Hox cluster + Evx Primordial ParaHox cluster + Mox Coupled Hox-like cluster Coupled Hox-like cluster BREAKAGE Primordial ParaHox cluster Primordial extended Hox cluster (Mox + Primordial Hox + Evx) ParaHox cluster (origin of vertebrates) Extended Hox cluster (origin of vertebrates) ParaHox A ParaHox B ParaHox C ParaHox D Hox A Hox B Hox C Hox D Vertebrate duplications

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35 Bilateralitat Celoma D L E Hox y Eubilateria (transicions)
AP/DV eMS aNS BG EX L E Acoelomorpha CNIDARIA Baguñà, 2002

36 Expansió Hox central 1 3 D L E + 2 HOX + 1 ParaHox
Hox y Eubilateria (hipòtesi) + 2 HOX + 1 ParaHox Expansió Hox central D AP/DV eMS aNS BG EX L Gsh PG3 Central Posterior 1/2 9/13 Anterior Evx Cdx Mox Xlox E Acoelomorpha 2 Hox (A+P) 2 ParaHox (A+P) PG3 Central Post 1 2 3 4 5 6/8 9/13 Evx Gsh Cdx Mox E/M Anterior CNIDARIA PG3 Central Posterior 1/2 9/13 Anterior Evx Gsh Cdx Mox Garcia-Fernàndez, Hereddity (en prensa)

37 D L E Transicions ProtoHox? Multicelularitat Simetría Acoela CNIDARIA
AP/DV eMS aNS BG EX PORIFERA L Multicelularitat E Acoela Simetría CNIDARIA

38 D L E Perspectives Multicelularidad Simetría Acoela CNIDARIA PORIFERA
AP/DV eMS aNS BG EX CHOANOFLAGELLATA L Multicelularidad E Acoela Simetría CNIDARIA PORIFERA

39 Comunicación celular combinatoria de dominios King & Carroll, 2001
King et al., 2003

40 D L E Grandes transiciones del Reino Animal Vertebrados
AP/DV eMS aNS BG EX L Multicelularidad E Bilateria Acoela Simetría CNIDARIA PORIFERA Eubilateria CHOANOFLAGELLATA

41 D L E Grandes transiciones del Reino Animal Vertebrados
CNIDARIA Acoela L E PORIFERA eMS AP/DV BG aNS EX CHOANOFLAGELLATA Nemertodermatida Multicelularidad Bilateria Simetría Eubilateria

42 Caracterización Estructural de AmphiTrk
N-terminal extension -C2 - Cys cluster Leu rich motif IgG TK IgG -C2 Cys - cluster Cys - cluster Ror - like Leu - rich motif Leu - rich motif Cys domains Cys - cluster Cys - cluster IgGV Kringle IgG -C2 IgG -C2 domain Extracelular Intracelular TK TK TK TK TrkA TrkB AmphiTrk Ltrk Dror / Dnrk Dofftrk TrkC Kesteren et al, 1999

43 Domain shuffling, exon shuffling?
TrkA/TrkB/TrkC AmphiTrk Cysteine Cluster Leucine Rich Region IgG-C2 domain 1 IgG-C2 domain 2 Tyrosine Kinase domain Transmembrane domain Shc/SNT tansduction domain 9 “Promiscuity” mini-exon

44 Modulos/Kits/Redes/GRN

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46 Also involving most members of the core endodermal program
Exocrine Transcription Notch signaling Intestinal Transcription IFABP Suc/Isom. Amylase Jagged1 Jagged2 Dll1 Gut Gut ? Gut MIST1 Wnt/b-cat. Cdx1 GATA4 ? Notch1 Notch2 Cdx2 Gut ? Ptf1a Hes1 nr5a2 ? Endoderm Establishment GATA6 Core Endodermal program Pancreas Determination Endocrine fate Allocation Oct4 HNF4 HNF1a HlxB9 ? Via Sox17 or Mix? Sox9 ? Six3 SMAD2/SMAD4 /SMAD4 ENDODERM FoxA2 PDX1MED Ngn3-E2A Eye X.L Via nkx2.2? Activin or nrf Nkx2.2 X.L HNF1b HNF6 Cell cycle Exit Sox17 NeuroD-E2A Eye Prox1 Z.F FGF10 Indirectly Z.F Nkx6.1 Eye Eye Mixer/Bon Casanova COUP-TFII Hex Z.F Pax6 C/EBP-a Pax4 Pax2 Nodal Gut Pbx1 HNF1a Pancreas Pax4 Insulin PDX1HIGH FoxA2 Eye FoxA3 Glucagon Brn4 Gli2 SMAD1/SMAD4 /SMAD4/ FoxO1 Isl1 HNF4 LIVER TRANSCRIPTION Also involving most members of the core endodermal program BMP mafA < =? > L-Maf FoxA1 Shh Beta-cell Transcription Alpha-cell Transcription Symbols Documented interaction, positive How to use this file: 1. Download file to disk. 2. Open File by double clicking. Select “slideshow” option in PowerPoint (PC: press F5). Within the slideshow, point-and-click on arrow, gene, or symbol for exiting to hyperlinked information. Hyperlink information will display when hovering over symbol. Clicking within non-linked areas will terminate the slideshow. Press F5 to resume slideshow. For best results, a 17’’ screen, or larger, is recommended. Hyperlink, review on subject Documented interaction, negative Z.F Link demonstrated in Zebrafish Documented interaction, not in pancreas X.L Link demonstrated in Xenopus Laevis Autoregulation Hyperlink, description of targeted mutation of gene Suggested interaction, not proven Extra-cellular signaling Comment on auto-regulation arrows: Green: The gene acts by a self-sustainable mechanism – intrinsic stability of network Red: The gene may act by a threshold mechanism – intrinsic instability of network Comment on targeted mutation links: Studies of the genes by targeting mutations may have been performed by several independent groups, and several publications may exist regarding a particular gene. Furthermore, independent targeting may have been performed, as is the case for e.g. Pdx1, HB9, Ptf1a, NeuroD. Here, each link branches out only to one given study. Please consult the text for additional information to other references having provided information about the role of the gene in pancreatic development using a targeted mutation approach. Regulatory interactions during pancreatic development, by Jan Jensen. Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, U. Colorado Health Sciences Center.

47 1.- Invención de dominios proteicos
Niveles de complejidad en la evolución génica y genómica Antonio García-Bellido 1.- Invención de dominios proteicos 2.- Ensamblaje de dominios proteicos -exon shuffling -duplicación intragénica 3.- Creación de redes génicas 4.- Redes génicas complejas -duplicación de redes -conexiones entre redes Duplicación génica /Regulació génica (co-opció)

48 evolució del genoma/bricolatge genòmic
Genòmica comparada conservació de grans regions genòmiques en diferents organismes (conservació de la sintènia) evolució del genoma/bricolatge genòmic duplicacions i poliploiditzacions Complexitat del genoma/complexitat de l’organisme Inferències a partir de sintènia Sintènia del genoma ancestral Reordenaments desprès de la duplicació %Perdua/Divergència gènica Evidència de duplicacions genòmiques -Saccharomyces cerevisae -origen dels vertebrats -Llinatges particulars -Xenopus -Teleòstis -Planàries -Llinatges de plantes