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Curso de postgrado GENOMICA, PROTEOMICA Y BIOINFORMATICA DESARROLLO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL NUEVO MILENIO Enero 2005 Dr. Jordi Garcia Fernàndez.

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Presentación del tema: "Curso de postgrado GENOMICA, PROTEOMICA Y BIOINFORMATICA DESARROLLO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL NUEVO MILENIO Enero 2005 Dr. Jordi Garcia Fernàndez."— Transcripción de la presentación:

1 Curso de postgrado GENOMICA, PROTEOMICA Y BIOINFORMATICA DESARROLLO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL NUEVO MILENIO Enero 2005 Dr. Jordi Garcia Fernàndez Departament de Genètica Facultat de Biologia Universitat de Barcelona e.mail: Genómica: Genómica comparada/ evolución del genoma

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3 La paradoxa del valor C, o no es una paradoxa?

4 Cnidarios Acelomados Pseudocelomados Protostomados Celomados Deuterostomados Triblásticos Bilaterales Celoma Simetría bilateral Poríferos Diblásticos Las grandes transiciones del Reino Animal Multi- celularidad

5 Cnidarios Acelomados Pseudocelomados Protostomados Celomados Triblásticos Bilaterales Celoma Simetría bilateral Poríferos Las grandes transiciones del Reino Animal Multi- celularidad Vertebrados Cresta neural, vértebras Diblásticos

6 Cnidarios Acelomados Pseudocelomados Protostomados Celomados Triblásticos Bilaterales Celoma Simetría bilateral Poríferos Diblásticos Las grandes transiciones del Reino Animal Multi- celularidad Vertebrados Cresta neural, vértebras

7 Cnidarios Protostomados Celomados Triblásticos Bilaterales Simetría Bilateral y celoma Poríferos Diblásticos Las grandes transiciones del Reino Animal Multi- celularidad Vertebrados Cresta neural, vértebras Acelomados Pseudocelomados

8 Cnidarios Protostomados Triblásticos Bilaterales Simetría Bilateral y celoma Poríferos Diblásticos Las grandes transiciones del Reino Animal Multi- celularidad Vertebrados Cresta neural, vértebras Acelomorfos Ruiz-Trillo y col, 1999, 2002 Jondelius y col., 2002 Telford y col., 2003 Pasquinelli y col., 2003 Celoma Simetría bilateral

9 Evolutionary Transitions in Metazoans Protostomes Deuterostomes Origin of Bilaterians Cambrian Explosion Origin of Vertebrates Origin of Metazoan

10 Ohno, S. (1970) Evolution by Gene Duplication Susumu Ohno Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para incrementar la complejidad Why?

11 Ohno, S. (1970) Evolution by Gene Duplication Susumu Ohno Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para incrementar la complejidad Why? Only the cistron (gene) which became redundant was able to escape from the relentless pressure of natural selection, and by escaping, it accumulated formerly forbidden mutations to emerge as a new gene locus Lo que hoy denominamos NEOFUNCIONALIZACION

12 Ohno, S. (1970) Evolution by Gene Duplication Susumu Ohno Propuso que genes extra (duplicados) son material potencial para incrementar la complejidad Why? natural selection merely modified, while redundancy created

13 EVOLUTION BY GENE/GENOME DUPLICATION p s A B A AC AB Innovation Innovation + redundancy Inactivation (pseudogene) NEWFUNCTIONNEWFUNCTION A A A A A A A A A

14 Mecanismes de duplicació génica Recombinació no homòloga No disjunció meiòtica

15 El (los) complejo(s) Hox

16 Duplicació: innovació i redundància

17 Lorigen dels vertebrats: invencions evolutives

18 amniotes ray-finned fishescyclostomescephalochordatestunicates Vertebrados Cordados La posición privilegiada de anfioxo

19 ANFIOXO, LANCETA, CEFALOCORDADOS Phylum Chordata; Subphylum Cephalochordata Género Branchiostoma, 28 especies Género Epigonichthys, 1 especie Ampliamente distribuidos en mares templados y tropicales Adultos en hábitats arenosos Profundidad 0,5-40? m Reproducción sexual Sexos separados Tampa (Florida, USA) Quindao (China) Banyuls (Francia)

20 10 years later…. Homeobox gene duplication (1994) Garcia-Fernàndez & Holland, Nature 1994, Holland et al. Development 1994

21 Although the analyses are sensitive to the imperfect quality of the gene predictions, our results so far are insuficient to settle whether two rounds of WGD occurred around 500 Myr ago. It may be possible to resolve the issue by systematically estimating the time of each of the many gene duplication events on the basis of sequence divergence, although this is beyond the scope of this report. Another approach to determining whether a widespread duplication occurred at a particular time in vertebrate evolution would be to sequence the genomes of organisms whose lineages diverged from vertebrates at appropriate times, such as amphioxus.

22 Grups de paralogia, sintènia conservada

23 2R 1. Origen dels metazous 2. Origen dels Bilateris 3. Explosió Cámbrica

24 2R a lorigen dels vertebrats, R en els peixos teleostis

25 2001 Dec 2002 De qui son quins gens? Comparant lhome i el ratolí

26

27 Ratolí / home 2004 Peix / home

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29 Els genomes humà i murí: bricolatge cromosòmic NCBI 2003

30 Paralogia dins de paralogia, i mes sintènia…?

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32 El (los) complejo(s) Hox

33 Origen y evolución de los complejos Hox y ParaHox UrProtoHox gene Hox-like cluster segmental TANDEM duplication Evx/Mox ancestor Coupled Hox-like cluster Primordial Hox cluster + EvxPrimordial ParaHox cluster + Mox Coupled Hox-like cluster BREAKAGE Primordial ParaHox clusterPrimordial extended Hox cluster (Mox + Primordial Hox + Evx) Ancestral Hox-like cluster (ProtoHox cluster + Evx/Mox ancestor ) UrProtoHox-like ParaHox cluster (origin of vertebrates)Extended Hox cluster (origin of vertebrates) ParaHox A ParaHox B ParaHox C ParaHox D Hox A Hox B Hox C Hox D Vertebrate duplications

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35 AP/DVeMSBGaNSEX CNIDARIA Acoelomorpha Hox y Eubilateria (transicions) L E D BilateralitatCeloma Baguñà, 2002

36 AP/DVeMSBGaNSEX CNIDARIA Acoelomorpha Hox y Eubilateria (hipòtesi) PG3Central Posterior 1/29/13 Anterior Evx GshCdxMox L E D PG3Central Post /89/13Evx Gsh3CdxMox E/M Anterior Gsh PG3Central Posterior 1/29/13 Anterior Evx CdxMox Xlox 2 Hox (A+P) 2 ParaHox (A+P) + 2 HOX + 1 ParaHox Expansió Hox central 1 3 Garcia-Fernàndez, Hereddity (en prensa)

37 AP/DVeMSBGaNSEX CNIDARIA Acoela Transicions L E D Multicelularitat Simetría PORIFERA ProtoHox?

38 CNIDARIA Acoela Perspectives L E D Multicelularidad Simetría PORIFERA CHOANOFLAGELLATA eMSAP/DVBGaNSEX

39 Comunicación celular combinatoria de dominios King & Carroll, 2001 King et al., 2003

40 Grandes transiciones del Reino Animal D CNIDARIA Acoela L E PORIFERA eMSAP/DVBGaNSEX CHOANOFLAGELLATA Simetría Bilateria Eubilateria Vertebrados Multicelularidad

41 Grandes transiciones del Reino Animal D CNIDARIA Acoela L E PORIFERA eMSAP/DVBGaNSEX CHOANOFLAGELLATA Nemertodermatida Multicelularidad Simetría Bilateria Eubilateria Vertebrados

42 Cys-cluster Leu-rich motif Cys-cluster Cys-cluster Leu-rich motif Cys-cluster N-terminal extension Ror-like Cys domains Kringle domain IgG-C2 IgG-C2 IgGV IgG-C2 Extracelular Intracelular TrkA TrkB TrkC LtrkDror/DnrkDofftrk TK Kesteren et al, 1999 AmphiTrk -C2 - - Cyscluster Leurich motif Cyscluster IgG TK - Caracterización Estructural de AmphiTrk

43 TrkA/TrkB/TrkC AmphiTrk Cysteine Cluster Leucine Rich Region IgG-C 2 domain 1 IgG-C 2 domain 2 Tyrosine Kinase domain Transmembrane domain Domain shuffling, exon shuffling ? Promiscuity mini-exon Shc/SNT tansduction domain

44 Modulos/Kits/Redes/GRN

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46 PDX1 MED HNF1b NeuroD-E2A Ngn3-E2A Nkx2.2 Nkx6.1 HNF6 HNF1 FoxA2 FoxA3 Isl1 HNF4 FoxA1 FoxO1 Pax6 Pax4 Gli2 Hes1 Notch2Notch1 Jagged1Dll1 mafA Ptf1a MIST1 nr5a2 Insulin GlucagonBrn4 Amylase Regulatory interactions during pancreatic development Regulatory interactions during pancreatic development, by Jan Jensen. Barbara Davis Center for Childhood Diabetes, U. Colorado Health Sciences Center. HlxB9 Pbx1 Pax2 PDX1 HIGH Sox9 Sox17Prox1 Shh Gut Six3 L-Maf Eye FoxA2 Eye HNF1 Exocrine Transcription Alpha-cell TranscriptionBeta-cell Transcription GATA4 Cdx2 IFABP Intestinal Transcription GATA6 CasanovaMixer/Bon Nodal ENDODERM C/EBP- Cell cycle Exit Oct4 Comment on auto-regulation arrows: Green: The gene acts by a self-sustainable mechanism – intrinsic stability of network Red: The gene may act by a threshold mechanism – intrinsic instability of network Suc/Isom. Cdx1 Wnt cat. X.L Z.F Jagged2 Notch signaling Pancreas Determination Activin or nrf X.L Pax4 Hex SMAD1/SMAD4 BMP Pancreas Documented interaction, positive Documented interaction, negative Autoregulation Suggested interaction, not proven Extra-cellular signaling Z.F X.L Link demonstrated in Zebrafish Link demonstrated in Xenopus Laevis Documented interaction, not in pancreas ? Hyperlink, review on subject Symbols ? ? COUP-TFII LIVER TRANSCRIPTION ? ? FGF10 Indirectly ? Eye HNF4 Core Endodermal program Hyperlink, description of targeted mutation of gene /SMAD4/ How to use this file: 1. Download file to disk. 2. Open File by double clicking. Select slideshow option in PowerPoint (PC: press F5). Within the slideshow, point-and-click on arrow, gene, or symbol for exiting to hyperlinked information. Hyperlink information will display when hovering over symbol. Clicking within non-linked areas will terminate the slideshow. Press F5 to resume slideshow. For best results, a 17 screen, or larger, is recommended. Comment on targeted mutation links: Studies of the genes by targeting mutations may have been performed by several independent groups, and several publications may exist regarding a particular gene. Furthermore, independent targeting may have been performed, as is the case for e.g. Pdx1, HB9, Ptf1a, NeuroD. Here, each link branches out only to one given study. Please consult the text for additional information to other references having provided information about the role of the gene in pancreatic development using a targeted mutation approach. Via nkx2.2? SMAD2/SMAD4 Via Sox17 or Mix? Gut Endoderm Establishment Also involving most members of the core endodermal program Endocrine fate Allocation

47 1.- Invención de dominios proteicos 2.- Ensamblaje de dominios proteicos -exon shuffling -duplicación intragénica 3.- Creación de redes génicas 4.- Redes génicas complejas -duplicación de redes -conexiones entre redes Niveles de complejidad en la evolución génica y genómica Antonio García-Bellido Duplicación génica /Regulació génica (co-opció)

48 Genòmica comparada conservació de grans regions genòmiques en diferents organismes (conservació de la sintènia) evolució del genoma/bricolatge genòmic duplicacions i poliploiditzacions Complexitat del genoma/complexitat de lorganisme Inferències a partir de sintènia Sintènia del genoma ancestral Reordenaments desprès de la duplicació %Perdua/Divergència gènica Evidència de duplicacions genòmiques -Saccharomyces cerevisae -origen dels vertebrats -Llinatges particulars -Xenopus -Teleòstis -Planàries -Llinatges de plantes


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