TB/VIH Carlos Andrés Agudelo. MD, MSc Infectólogo Clínica Universitaria Bolivariana y Escuela de Ciencias de la Salud – U.P.B. Corporación para Investigaciones.

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1 TB/VIH Carlos Andrés Agudelo. MD, MSc Infectólogo Clínica Universitaria Bolivariana y Escuela de Ciencias de la Salud – U.P.B. Corporación para Investigaciones Biológicas

2 Implicaciones de la co-infección Mayor riesgo de progresión a TB activa Mayor tasa de recurrencia Mayor número de casos BK (-) y formas extrapulmonares Mayor número de reacciones adversas Mayor mortalidad Menor tasa de éxito del tratamiento antiTB WHO. TB/HIV, A Clinical Manual, 2004

3 Colaboración TB/VIH Prueba de VIH en pacientes con TB Tratamiento ARV en todos los pacientes con co-infección (independiente de recuento de LT CD4) Tratamiento profiláctico con TMP/S Acceso de los pacientes con TB a los programas de prevención de VIH Intensificar la búsqueda de casos de TB en pacientes VIH (+) Tratamiento preventivo con isoniazida para pacientes VIH (+) quienes no tienen TB activa Control de infecciones en el sistema de salud WHO. TB/HIV, A Clinical Manual, 2004

4 Epidemiología WHO. Global Tuberculosis Control, 2011 Porcentaje de pacientes % pacientes con TB y estudio para VIH, que son VIH (+) % pacientes VIH (+) recibiendo TMP/S % pacientes VIH (+) en HAART Colombia: 36% (2010)

5 Epidemiología WHO. Global Tuberculosis Control, 2011 No. pacientes VIH (+) sin TB activa Colombia: 0% 2.3 millones de personas con VIH (58% de los pacientes ingresados en programas de VIH) fueron evaluadas para TB 12% iniciaron tratamiento preventivo con isoniazida

6 Tamizaje TB en pacientes VIH (+) Rayos X de tórax y baciloscopia son métodos con baja sensibilidad para diagnosticar TB en pacientes VIH (+). La presentación clínica de TB es diferente en pacientes VIH (+) vs pacientes VIH (-). Pacientes sin síntomas, con rayos X de tórax normales y baciloscopia (-) pueden tener cultivos (+). Guías OMS para tamizaje de TB – Realizar tamizaje al momento del diagnóstico de VIH, antes de iniciar HAART, antes de iniciar tratamiento profiláctico con isoniazida y durante el seguimiento – Previamente: Paciente con tos crónica -> Baciloscopia WHO. Guidelines for intensified tuberculosis case finding and isoniazid preventive therapy for people living with HIV in resource constrained settings, 2011 Cain KP, et al. NEJM. 2010;362:707-16

7 Tamizaje TB en pacientes VIH (+) Cain KP, et al. NEJM. 2010;362:707-16 Getahun H et al. PLoS Medicine, 2011, 8(1) e1000391 Tos de cualquier duración, fiebre de cualquier duración, diaforesis nocturna ≥3 semanas en el último mes VPN 97% (prevalencia 15%) – VPP 21% Sensibilidad 93% – Especificidad 36% Tos en las últimas 24 horas, fiebre, diaforesis, pérdida de peso VPN 95% (prevalencia 10%) – NNS 6 Sensibilidad 79% – Especificidad 49%

8 Profilaxis con isoniazida Disminuye el riesgo de TB activa entre un 3 y un 67% en un período de hasta 48 meses Se indica en todas las personas con VIH: – En quienes se sospecha o se ha demostrado infección latente por M. tuberculosis – Que viven en áreas de alta prevalencia de TB (>30%) – Que han estado expuestas a un paciente bacilífero Infección latente -> PPD > 5 mm de induración Administrar una vez se ha descartado TB activa, isoniazida 300 mg/d por 9 meses OPS. Coinfección TB/VIH: Guía clínica. 2008

9 Profilaxis con isoniazida 6 meses vs 36 meses Bostwana Incidencia: 1.26% por año vs 0.7% por año (HR 0.57, IC95%0.33-0.99, p=0.047) Samandari T, e tal. The Lancet. 2011;377:1588-98

10 Profilaxis con TMP/S TMP/S 160/800 mg/d Diario o 3 veces por semana Indicación – Conteo de CD4 < 200 cel – Países subdesarrollados -> Conteo de CD4 < 400 cel?

11 Inicio HAART ACTG Study A5221 – Inicio temprano de HAART (≤2 semanas después de antiTB) vs inicio tardío (8-12 semanas después de antiTB) en pacientes con ≤250 CD4 SIRI -> Temprana =11% vs Tardía = 5%, p=0.002 Havlir DV, et al. NEJM. 2011;365:1482-91

12 Inicio HAART SAPIT – Inicio temprano de HAART (≤4 semanas después de antiTB) vs inicio tardío (Primeras 4 semanas de la 2° fase de antiTB) en pacientes con ≤500 CD4 SIRI -> Temprana =20.1 x 100 personas/año% vs Tardía = 7.7 x 100 personas/año, p=<0.001 Pacientes con <50 CD4Pacientes con ≥50 CD4 Abdool Karim SS, et al. NEJM. 2011;365:1492-501

13 Inicio HAART CAMELIA – Inicio temprano de HAART (≤2 semanas después de antiTB) vs inicio tardío (8 semanas después de antiTB) en pacientes con ≤200 CD4 SIRI -> Temprana vs Tardía -> HR 2.51; IC95%1.78-3.59, p<0.001 Blanc FX, et al. NEJM. 2011;365:1471-81

14 Inicio HAART TB MENINGEA – Inicio temprano de HAART (7 días después de antiTB) vs inicio tardío (8 semanas después de antiTB) Mortalidad: 59.8% vs 55.6% (HR 1.12, IC95% 0.81-1.55, p=0.50) Inicio de HAART temprano no se asoció con mejoría de la sobrevida a 9 meses (HR 1.17, IC95% 0.85-1.63, p=0.34) Mayor frecuencia de eventos adversos serios (grado 3 -4) en pacientes con inicio temprano de HAART (p=0.04) – Hepatotoxicidad Inicio temprano -> Menor tiempo para alcanzar supresión viral y mayor aumento de CD4 en los primeros dos meses de tratamiento Torök E, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:1374-83

15 Interacciones Isoniazida – ITRAN -> Potencian efectos secundarios (neuropatía periférica) de la isoniazida Rifampicina -> Inductor de citocromo P450 – ↓ 75% concentración de inhibidores de proteasa = No co-administrar – ↓ 26% AUC de efavirenz = Vigilar respuesta virológica – ↓ significativamente concentraciones de etravirina = No co-administrar – ↓ 20-58% concentraciones de nevirapina = No co-administrar

16 Tipo de tratamiento HAART – Esquemas con efavirenz como tercer componente: AZT/3TC/EFV TDF/FTC/EFV ABC/3TC/EFV – Evitar D4T por toxicidad – Evitar IP en lo posible Lopinavir/r doble dosis (800/200 mg) Usar rifabutina AntiTB – 4HRZE/2HR diario por 6-9 meses

17 Rifabutina Farmacología – Derivada de la rifamicina-S – Mas activad in vitro y mas efectiva contra M. tuberculosis en modelo murino experimental que la rifampicina – Vida media prolongada (45 horas) – ↑ tropismo tisular = Concentraciones 5-10 veces mayores que en suero Efectos secundarios – Uveitis, decoloración amarillenta de la piel (pseudoictericia), poliartralgias – Dosis mayores de 300 mg/d. Claritromicina, fluconazol, ritonavir – Cambios de coloración en fluidos corporales – Neutropenia – Rash, hepatitis, intolerancia gastrointestinal ≈ Rifampicina CDC. Treatment of Tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. 2003 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases., 7th ed.

18 Rifabutina Uso – Embarazadas: Evidencia insuficiente de su uso en embarazo -> Uso con precaución – Falla renal: No requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal – Insuficiencia hepática: Monitoreo clínico y de laboratorio cuando se usa en pacientes con enfermedad hepática y disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa – Penetración en SNC a través de meninges inflamadas -> Uso en TB meníngea Dosis – 300 mg o 150 mg/día o tres veces por semana – Se recomienda no usar dos veces por semana en segunda fase – Dosis en niños no han sido determinadas (10-20 mg/kg/d) CDC. Treatment of Tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. 2003

19 Rifabutina AntiretroviralDosis ARVDosis rifabutinaInteracción EfavirenzIgual450-600 mg/día o intermitente ↓ 38% AUC rifabutina NevirapinaIgual No cambios significativos EtravirinaNo usar ↓ 45% Cmin etravirina KaletraIgual150 mg/diario o 300 tres veces x semana ↑ 303% AUC rifabutina Otros IP/rtvIgual150 mg/diario o 300 tres veces x semana Cambios variables de AUC de rifabutina MaravirocIgual Interacción improbable, pero no estudiada aún RaltegravirIgual No cambios significativos WHO. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. 2010 Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases., 7th ed. Brainard DM, et al. J Clin Pharmacol. 2011;51:943-50

20 Rifabutina Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010 Comparación rifabutina vs rifampicina -> Curación

21 Rifabutina Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010 Comparación rifabutina vs rifampicina -> Recaidas

22 Rifabutina Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010 Comparación rifabutina vs rifampicina -> Cultivos negativos al 3° mes

23 Rifabutina Davies GR et al. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis. The cochrane library. 2010 Comparación rifabutina vs rifampicina -> Efectos adversos

24 Rifabutina Indicaciones – Pacientes con co-infección VIH/TB que requieran uso de inhibidores de proteasa – Pacientes con co-infección VIH/MAC que requieran uso de inhibidores de proteasa – Pacientes trasplantados usando ciclosporina o tacrolimus CDC. Treatment of Tuberculosis, American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. 2003

25 Manejo de hepatotoxicidad Pacientes sin factores de riesgo -> 7% Pacientes con co-infección TB - > Duplican eventos de hepatotoxicidad Reintroducción escalonada de antiTB Nuevo protocolo – Reintroducción esquema completo en primer intento -> Recurrencia < 5% – Nuevo evento -> Introducción escalonada de esquema sin pirazinamida

26 Conclusiones Detección de TB latente y profilaxis con isoniazida Profilaxis con TMP/S Inicio de tratamiento antirretroviral oportuno – Elección: Esquemas con efavirenz como tercer componente – Uso de IP con rifabutina