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Dra. Francisca López Neuróloga Infantil HSBA Dra. Paz Arias Quezada Residente de Neurología Universidad de Chile.

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1 Dra. Francisca López Neuróloga Infantil HSBA Dra. Paz Arias Quezada Residente de Neurología Universidad de Chile

2 Definido por 1era vez por reporte de 6 niños con: Incoordinación motora aguda Mioclonías en tronco, extremidades o músculos faciales (peribucales y palpebrales) Opsoclonus Definido por 1era vez por reporte de 6 niños con: Incoordinación motora aguda Mioclonías en tronco, extremidades o músculos faciales (peribucales y palpebrales) Opsoclonus Sistematización del cuadro clínico en 1962 por Kinsbourne, quien lo diferenció de una epilepsia mioclónica y de otros síntomas cerebelosos Encefalopatía mioclónica de Kinsbourne

3 Ojos danzantes dancing eyes, dancing eye and dancing feet syndrome (Cushing & Wolbach, 1927) Opsoclonusmyoclonus- ataxia (Cooper et al., 2001 Kinsbourne syndrome, myoclonic encephalopathy (Kinsbourne, 1962) Opsomyoclonus (Talon & Stoll, 1985). Síndrome neurológico poco frecuente que se caracteriza por presentar opsoclonus con mioclonus focal o difuso, con o sin ataxia y otros signos cerebelosos.

4 Uptodate 2012 Estudio prospectivo de UK estimó una incidencia de 0,8 casos por millón por año Mayor prevalencia en niñas. Promedio edad: 1,5 a 2 años Estudio: 105 niños, 2 grupos: con tumor/sin tumor Con tumor 88% Neuroblastoma Estudio: 105 niños, 2 grupos: con tumor/sin tumor Con tumor 88% Neuroblastoma Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005 Con tumor (42%)Sin tumor (58%) Edad inicio1.6 ± 0.7 años1.8 ± 1.0 GéneroSin diferenciassignificativas

5 Opsoclonus–myoclonus in children associated or not with neuroblastoma. Pauline Krug. European journal of paediatric neurology 14 (2010)

6 An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007, Paraneoplásico Un caso de SOM posterior a transplante alogenético de células hematopoyéticas. Enfermedad celiaca Infección por virus West Nile Infección por streptococco Infección por Varicela Zoster Enfermedad de Lyme Infección por virus West Nile Infección por streptococco Infección por Varicela Zoster Enfermedad de Lyme Linfoma no Hodgkin Melanoma Adenocarcinoma Renal Linfoma no Hodgkin Melanoma Adenocarcinoma Renal Estados tóxicos-metabólicos Parainfeccioso

7 An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007, Niños Neuroblastoma (50% de SOM) Niños Neuroblastoma (50% de SOM) Adultos Ca Pulmón (células pequeñas) Ca Mama Ca Ovario Adultos Ca Pulmón (células pequeñas) Ca Mama Ca Ovario

8 An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007

9 Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005 En niños sin un tumor demostrado, se infiere etiología viral, sobre la base de un "pródromo viral" respiratorio o gastrointestinal. No es de rutina la detección viral sistemática en SOM. En niños sin un tumor demostrado, se infiere etiología viral, sobre la base de un "pródromo viral" respiratorio o gastrointestinal. No es de rutina la detección viral sistemática en SOM. Se ha reportado presencia de un virus neurotrópico: Coxsackie B, virus de Epstein- Barr, parvovirus B19, el enterovirus 71 La presencia de pródromo viral o pleocitosis LCR no descarta neuroblastoma.

10 Opsoclonus Mioclonus Ataxia Deterioro cognitivo Trastornos de conducta Opsoclonus Mioclonus Ataxia Deterioro cognitivo Trastornos de conducta

11 Inicio agudo o subagudo con ataxia limitando la marcha, en un período de días. Alteración del sueño se presenta al inicio. Irritabilidad síntoma precoz y persistente. Inicio agudo o subagudo con ataxia limitando la marcha, en un período de días. Alteración del sueño se presenta al inicio. Irritabilidad síntoma precoz y persistente. entre 18 y 22 meses Presentación clínica no varía si se asocia o no con neuroblastoma. entre 18 y 22 meses Presentación clínica no varía si se asocia o no con neuroblastoma.

12 Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005 Pródromos Síntomas no neurológicos: síntomas respiratorios altos, otitis, fiebre: 25% Letargia, vómitos Más común Irritabilidad: 50% Pródromos Síntomas no neurológicos: síntomas respiratorios altos, otitis, fiebre: 25% Letargia, vómitos Más común Irritabilidad: 50% Fiebre y síntomas respiratorios más frecuentes en SOM sin tumor

13 Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005 Síntomas neurológicos Ataxia- Caídas Mioclono Temblor Babeo Síntomas neurológicos Ataxia- Caídas Mioclono Temblor Babeo Síntomas tardíos Negación para caminar o sentarse Problemas de lenguaje (predominio expresivo, mutismo, disartria severa) Disminución de tono muscular Opsoclonus Síntomas tardíos Negación para caminar o sentarse Problemas de lenguaje (predominio expresivo, mutismo, disartria severa) Disminución de tono muscular Opsoclonus 50% problemas de sueño Trast de conducta, difícil control Temblor generalizado 50% mioclonos al caminar, 49% en reposo 50% problemas de sueño Trast de conducta, difícil control Temblor generalizado 50% mioclonos al caminar, 49% en reposo

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16 Neuronas exitatorias rápidas en FRPP Generan impulso para iniciar mov sacádicos Movimiento de la cabeza moviliza endolinfa nucleos vestibulares VI par FLM III par Neuronas omnipausa modulan a NER

17 Sustrato premotor en FRM FRPP tb participa en mov verticales a través de vía anexa a FLM. NER para sácadas verticales ascendentes y descendentes, torsionales ipsilaterales. NIC: integrados neural mirada vertical y torsional.

18 Movimiento anormal ocular sacádico Movimiento anormal ocular sacádico involuntario caótico arrítmico horizontal, vertical y torsional. Visión borrosa y/o oscilopsia durante fijación, seguimiento ocular, convergencia persiste durante el sueño y el cierre palpebral en estallido, puede ser provocado por cambios en posición de la mirada lejos-cerca oscilaciones están limitadas sólo al plano horizontal se denomina aleteo (flutter) ocular

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20 movimientos mioclónicos de los miembros y del tronco entre una leve polimioclonía a amplias y bruscas mioclonías se exacerban con el movimiento intencional y el estrés Sensible a estímulos y aumenta con la acción desaparece durante el sueño. aleteo o flutter palpebral

21 Desinhibición del núcleo fastigio Disfunción del vermis cerebeloso desde donde células de Purkinje ejercen acción inhibitoria sobre el núcleo fastigio

22 Disfunción de las Neuronas Premotoras Paroxísticas inhibitorias serían la causa del opsoclonus y flutter ocular. (Ramat et al) Hallazgos anatomopatológicos son escasos y poco esclarecedores, lo que apoya la hipótesis de una disfunción neuronal transitoria más que de una lesión en una estructura o grupo celular.

23 MIOCLONUS Tendría origen en el tronco cerebral con anormalidades simultáneas en los circuitos cerebelosos

24 Se han encontrado anticuerpos: anti-Ri (ANNA-2) anti-Yo (PCA-1) anti-Hu (ANNA-1) anti-Ma1 anti-Ma2 anti-amphiphysin anti-CRMP-5/anti-CV2 anti-Zic2 antineurofilamentos Antineuroleukinas antigliadin antibodies of immunoglobulin A subtype, antiendomysial antibodies, and anti-CV2 antibodies in a child with celiac disease An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

25 NEUROBLASTOMA LB LT LB Ig G Inhiben la proliferación celular e inducen la apoptosis de células del neuroblastoma.

26 Autoantígenos en la cara externa de las células involucradas o en el espacio sináptico Autoanticuerpos causan disfunción transitoria más que degeneración neuronal permanente. Se ha encontrado autoanticuerpos en la cara de células granulares del cerebelo 2 grupos de autoantígenos: 1. complejo de proteínas postsinápticas asociadas con el receptor de glutamato NMDA, conectado a una red intracelular. 2. proteínas con expresión o función restringida a las neuronas An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

27 Se ha encontrado expansión de células B CD19+ (hasta 29%) y células T delta (hasta el 26%) Niño VIH+ que desarrolló SOM después de comenzar la terapia antirretroviral, postulándose inducción por la reconstitución inmune. Repuesta a rituximab, un anticuerpo monoclonal anti- CD20, con mejoría clínica en correlación con la reducción de células B en el LCR Estas anomalías pueden persistir durante años después del inicio de la enfermedad a pesar del tratamiento, se correlaciona con la gravedad y duración de la enfermedad ESTUDIOS QUE RESPALDAN LA TEORÍA

28 LCR puede mostrar leve pleocitosis y aumento de proteínas. Si estos resultados son negativos e deberá buscar un neuroblastoma oculto. Se ha descrito lesiones pontinas en 2 pacientes con SOM postinfeccioso y en la evolución de este síndrome puede detectarse atrofia cerebelosa En la mayoría de los casos la RMN es normal Prioritarios RMN y punción lumbar Antecedentes del paciente (uso de drogas, enfermedades preexistentes, contacto con tóxicos)

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31 Exámenes generales Hemograma PCR Perfil Bioquímico con Pruebas Hepáticas Pruebas Tiroídeas Causas Infecciosas o Parainfecciosas Estudio LCR: Citoquímico-Cultivo-Panel Viral EEG TAC/RM cerebral Causas metabólicas y tóxicas Detección de drogas (sangre u orina) Amonio Láctico aa y screening metabólico en orina Exploración de neoplasia (neuroblastoma) Acido vanililmandélico TAC/RM torácico, abdominal o pélvico MIBG (con I123)

32 La mayoría de los niños con SOM fueron inicialmente mal diagnosticados. Retraso medio de diagnóstico correcto de casi 3 meses, máximo de 26 meses Errores diagnósticos: cerebelitis aguda, laberintitis, y el síndrome de Guillain-Barré Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

33 Tumor embrionario del SN simpático. Surge durante la vida fetal o posnatal temprana de células simpáticas derivadas de la cresta neural. Incidencia global: 1 caso por cada niños en los Estados Unidos (700 pacientes recién diagnosticados por año) 8% de todos los tumores malignos diagnosticados en menores de 15 años 15% de muertes por cáncer pediátrico Sin asociación a SOM: 70% metastásicos al diagnóstico. Enfermedad muy heterogénea Pueden retroceder o madurar, o ser muy agresivos La diversidad clínica se correlaciona estrechamente con numerosos factores clínicos y biológicos

34 Presentación: Masa abdominal (retroperitoneal o hepática) El dolor abdominal o estreñimiento Proptosis Periorbitario equimosis Síndrome de Horner Lumbago. Escoliosis, disfunción vesical Opsoclono mioclono ataxia 2 – 3 % Síntomas sistémicos (fiebre, pérdida de peso) Dolor óseo Anemia

35 TRATAMIENTO LOCALIZADOS Cirugía Recurrencia: cirugía METASTÁSICOS Quimioterapia Inducción agresiva: cisplatino, etoposido, ciclofosfamida, vincristina Consolidación: eliminar remanentes del tumor con citotóxicos mieloablativos / Cirugía / Radioterapia / Retinoides Cheung NK, Kushner BH, LaQuaglia M, et al. N7: a novel multi-modality therapy of high risk neuroblastoma (NB) in children diagnosed over 1 year of age. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 227–30.

36 Alto índice de sospecha por lo general lleva a estudios repetidos, justificado por informes de hallazgos de tumor años después de la presentación inicial Sólo el 37% de los niños con un tumor mejoraron neurológicamente después de la resección del tumor. 32% se mantuvo sin cambios. 32% empeoró. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

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38 Tratamiento de la causa Neuroblastoma: tto del tumor y sintomático. Inmunosupresores e inmunomoduladores.

39 Prednisona 2 mg/kg/día. Dexametasona Pulsos de 20 mg/m2 durante 3 días consecutivos Mínimo 6 pulsos separados cada 28 días Dexametasona Pulsos de 20 mg/m2 durante 3 días consecutivos Mínimo 6 pulsos separados cada 28 días Si los síntomas mejoran se mantiene dosis durante 2-3 meses y luego se desciende gradualmente en un período de 9-12 meses. Si los síntomas reaparecen se retorna a la dosis inicial. Si los síntomas mejoran se mantiene dosis durante 2-3 meses y luego se desciende gradualmente en un período de 9-12 meses. Si los síntomas reaparecen se retorna a la dosis inicial. C O R T I C O I D E S

40 High Dose Pulsatile Dexamethasone Therapy in Children with Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. (Neuropediatrics 2006; 37) 11 niños tratados con pulsos de dexametasona en altas dosis entre 1999 y niñas, 9 niños Todos con opsoclonus y mioclonus 4 con neuroblastoma, todos resecados, sin QT Edad media 18.5 meses Todos recibieron pulsos de dexametasona ev al menos las 6 primeras dosis, excepto un niño que se inició terapia oral a la tercera dosis de dexa ev. 20 mg/m2/día por 3 días 9 niños sin terapia previa, uno recibió IgIV, uno prenisolona oral 9 niños cada 3 o 4 semanas 2 cada 1-2 semanas, por severidad de los síntomas Duración de tto 6 meses a 4.7 años (6 a 60 pulsos)

41 6 pacientes, se suspendió la terapia por remisión de síntomas (después de 6-29 ciclos), sin recaídas. (seguimiento hasta 6 1/2 años) 5 mejoría sustancial al 4° pulso 1 luego de mejoría, a la 4° semana presentó opsoclonus y alteración del lenguaje; se prolongó tto a 18 meses, luego recibió 11 pulsos más en 2 años 1/2 Trastornos motores menores : 2 Problemas del desarrollo : 2 Alteración de lenguaje y retardo mental 1 niño requirió asociar ciclofosfamida

42 Mecanismo de acción: inactiva la migración de LB y LT a través de la BHE Terapia bien tolerada y segura Niños que respondieron precozmente presentaron menos secuelas neurológicas. Recomiendan: si no hay buena respuesta al 4° pulso, considerar otra terapia.

43 EFECTOS ADVERSOS Irritabilidad leve (3) Dolor abdominal severo (1) Glucosuria reversible (1) Aumento frecuencia inf virales (2) Ganancia de peso (1) Sin efectos adversos mayores

44 Recaída: el descenso se interrumpe, se vuelve a la dosis previa que mantuvo al paciente asintomático. 75 UI/m2 IM 2 veces por día por 1 semana Una vez por día durante la segunda semana Cada dos días en las dos semanas siguientes Luego descender lentamente a 40 UI/m2 durante dos meses Descender 5 UI/m2 por mes hasta una dosis final de 5UI/m2 75 UI/m2 IM 2 veces por día por 1 semana Una vez por día durante la segunda semana Cada dos días en las dos semanas siguientes Luego descender lentamente a 40 UI/m2 durante dos meses Descender 5 UI/m2 por mes hasta una dosis final de 5UI/m2 ACTH

45 Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), % de los casos respuesta dramática inicial Sólo la mitad de los casos tratados con esteroides o Ig ev 83% de los casos respuesta dramática inicial Sólo la mitad de los casos tratados con esteroides o Ig ev Altas dosis de ACTH se obtiene una tasa de respuesta excelente, incluso en niños que tienen respuesta sólo parcial o no a los esteroides (Pranzatelli et al., 1998). A favor del uso de ACTH se detectó una mayor concentración de cortisol en el LCR de pacientes tratados con ACTH que en aquellos tratados con esteroides por via oral

46 Si no responde : plasmaferesis, ciclofosfamida, azatioprimas y rituximab Si no responde : plasmaferesis, ciclofosfamida, azatioprimas y rituximab 2 g/kg/ como dosis de inducción Seguido de dosis mensuales de 1 g/kg 2 g/kg/ como dosis de inducción Seguido de dosis mensuales de 1 g/kg Inmunoglobulina G IV

47 Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIg. J Neurol Jul;255 Suppl 3:3-6.J Neurol. Linfocitos T Citoquinas Inactivación, interrumpe interacción con células presentadoras de antígenos. Interfiere con el paso de por BHE. Down regulation. Interferir con la proliferación de LB por bloqueo de receptores de la superficie celular y prevenir activación de subtipos de LB. Linfocitos B Complemento Equilibrio de las citocina. IgIV contiene anticuerpos y antagonistas a las citocinas proinflamatorias. Interrumpción de cascada de activación del complemento. Bloqueo actividad mediada por receptor Fc Inactivación de macrófagos.

48 Considerar en caso de SOM refractario al tratamiento inmunosupresión oral y la inmunoglobulina iv Eficaz para eliminar los anticuerpos. En un adulto, un intercambio de plasma de 3.5 L reducen las concentraciones plasmáticas de Ig 60%. Intercambios repetidos mejorará esta reducción de más del 90%. Mayoría de las proteínas del plasma volverán a la normalidad en 2 días, los niveles de IgG puede permanecer suprimida durante algunas semanas. El fenómeno de rebote de Ac post plamaféresis está bien reconocida Plasmapheresis as an Effective Treatment for Opsoclonus- Myoclonus Syndrome Verna W.Y. Yiu, MD. PEDIATRIC NEUROLOGY, 2001

49 Anticuerpo monoclonal dirigido contra las células B Se une al antígeno CD20 en la superficie de las células B maduras apoptosis y la destrucción del sistema inmuno mediado. No se une a las células madre o pro células B. Depleta células B circulantes por 6 a 9 meses, eliminando clones de células B y se une a células linfoides en el bazo, timo y nodos linfáticos. Aprobado por la FDA en 1997 para el tratamiento de linfoma no Hodgkin

50 Rituximab (anti-CD20) Adjuntive Therapy for Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Dr. Pranzatelli. (J Pediatr Hematol Oncol, Sept 2006) Hipótesis: basándose en la expansión de células B en el LCR en SOM, se postuló que Rituximab podría destruir los LyB del LCR, reduciendo así las alteraciones neurológicas.

51 16 niños con SOM Edad promedio 3.2 años Inicio de SOM 1.7 años promedio. Duración 1.6 años 44% hombre 50% neuroblastoma, se resecaron. Todos con síntomas motores, alteración del sueño y de la conducta, a pesar de inmunoterapia ACTH (11 niños) IgG (13 niños) Ambos 9 niños Al menos un año de tto Evaluación clínica, exámenes de sangre y PL, antes y 6 meses después del Rituximab. Controles: 16 niños cuya PL fue parte de estudio de otra patología neurológica (Mioclonus, ataxia) Rituximab: 375 mg/mt2 del área corporal, una vez por semana, ev, 4 veces. Había niños tratándose con ACTH, dosis en disminución; con Inmunoglobulina

52 RESULTADOS Severidad disminuyó en 44% a 81% Sin diferencias entre SOM-Neuroblastoma y SON-sin Tu

53 Mejoría significativa: función motora y opsoclonus. Mejoría en conducta y alteración del sueño.

54 Disminución significativa de problemas neurológicos asociados.

55 EFECTO EN CELULAS B EN LCR Pre tto: LBCD19 y CD20 >> que en controles Reducción de LBCD19 en 91% Reducción de LBCD20 en 95%

56 EFECTOS EN CELULAS B EN SANGRE Relación LCR:Sangre 5 veces mayor que en controles, pre tto. Post tto disminuye en 77% Disminución de tamaño de LBCD19 Disminución de LB circulando

57 Respuesta humoral IgG LCR y en sangre sin cambios significativos IgM LCR: indetectable IgM sangre: cayó en 69%

58 ¿Por qué hay mejoría clínica si el Rituximab no disminuye las Ig? Mecanismos no convencionales: Presentación de autoantígenos a LT. Al depletar de LB se interfiere la presentación de Ag Modulación de otras células inmunes. La depleción de LB podría producir un feeback negativo y así disminuir otros linfocitos.

59 Terapia efectiva y segura Compatible con terapias convencionales Sin efectos adversos importantes Se usó profilaxis para infecciones importantes Rituximab no produce mielosupresión severa Combinación de terapias convencionales y Rituximab puede tener efecto sinérgico Autores consideran importante considerar la mejoría del lenguaje de expresión (problema difícil de manejar en estos pacientes)

60 El tratamiento sintomático del nistagmus y oscilopsia es raramente utilizado en niños pequeños Si el síntoma es muy molesto se podría intentar clonazepan, propanolol, baclofen. Agentes psicotrópicos pueden ser utilizados en pacientes con severos trastornos de conducta o del sueño

61 Curso oscilante con remisiones y recaídas de todos los síntomas o de algunos de ellos Desencadenados por situaciones de stress, cuadros infecciosos o reducción de la dosis de esteroides Evolución benigna Poco frecuente, sin recaídas y con buena evolución neurocognitiva y conductual Evolución con recaídas y secuelas importantes motoras, del lenguaje, de los movimientos oculares como neurocognitivas y psiquiátricas.

62 Pronóstico de los pacientes con neuroblastoma asociado con SOM es mejor que el de aquellos que no lo tienen. Pacientes con tumores de la cresta neural: sobrevida a 5 años de 80.5%

63 >50% con secuelas: retraso mental, disartria, trastornos de aprendizaje, o TDAH. Los pacientes con neuroblastoma secuelas un poco menos grave. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

64 52% 58% desencadenada por fiebre. 52% disminución de droga 70% con ACTH Aumento de mioclonías en el 86% con severidad moderada o severa en 83%. No hubo efecto significativo de la etiología 59% por lo menos 2 recaídas. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

65 Uptodate 2012 Mioclonus Encefalopatía Ataxia aguda Encefalopatía tóxico- metabólica Coma hiperosmolar en particular Intoxicaciones Mioclonus Encefalopatía Ataxia aguda Encefalopatía tóxico- metabólica Coma hiperosmolar en particular Intoxicaciones Enfermedad estructural en puente y / o el cerebelo metástasis enf desmielinizante hemorragia sarcoidosis Enfermedad estructural en puente y / o el cerebelo metástasis enf desmielinizante hemorragia sarcoidosis

66 El SOM es una entidad poco frecuente en la infancia pero que por su posible asociación con un neuroblastoma oculto y su pronóstico requiere una adecuada evaluación y tratamiento. La asociación con neuroblastoma es bien reconocida Importante tener en cuenta que una primera evaluación negativa no descarta su presencia Necesidad de repetir las investigaciones específicas. Elevado porcentaje de pacientes con secuelas neurocognitivas.

67 Gracias


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