Variabilidad biológica.

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1 Variabilidad biológica.
CURSO 4 PARTE 2. 15:00 a 18:00 H Variabilidad biológica. Marcadores biológicos de envejecimiento Jueves 3 de Noviembre. Salón Minerva I

2 ALCANCE Y OBJETIVO ¿ Qué es cronobiología? ¿ Qué es cronobiomedicina?
¿ Qué es transición epidemiológica? ¿ Qué es el envejecimiento? ¿ Porqué son importantes estos conceptos? ¿ Qué podemos aportar desde el laboratorio clínico ? ¿ Como podemos aprovechar las nuevas tecnologías ?

3 CRONOBIOLOGIA Ciencia que se basa en la medición, cuantificación e interpretación de los fenómenos biológicos y de sus interacciones por medio de la determinación estadística de la estructura temporal de cada organismo de tal suerte que que se logra la determinación de sus parámetros y componentes rítmicos

4 CRONOBIOLOGIA Franz Halberg , Universidad de Minnesota
El objetivo fundamental de esta disciplina es el de cuantificar la variabilidad biológica de los fenómenos cíclicos y rítmicos . La aplicación y desarrollo de los estudios cronobiológicos en el ser humano constituyen la cronobiomedicina. Regular diurnal variation of eosinophils Proc Soc Exp Biol Chronobiology Am Rev Physiol Endocrine Rhythms Biochronology, The Netherlands. Quo Vadis Basic and Clinical Chronobiology Am J An Circadian Rhythms and CNS,1985 England-New York Mc Millan

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6 LOS RITMOS BIOLOGICOS ESTAN PRESENTES EN TODOS LOS ORGANISMOS
RITMOMETRIA MEDIR TODO LO QUE CAMBIA CON EL TIEMPO LOS RITMOS BIOLOGICOS ESTAN PRESENTES EN TODOS LOS ORGANISMOS

7 EVIDENCIA DE RITMICIDAD BIOLOGICA
La luz y la oscuridad afectan de manera directa la conducta de: Plantas ( Carlos Lineo siglo XVIII : flores ) Insectos ( v.gr... mosco anófeles ) Aves ( v.gr. oviposición por pollos ) Mamíferos ( F.Halberg 1950 eosinofilos del ratón )

8 RITMOS BIOLOGICOS Los bio-ritmos son esenciales
para asegurar la capacidad adaptativa de los organismos hacia el medio externo

9 BIO-RITMOS CIRCADIANO: = 24 hrs ( cortisol )
INFRADIANO: < 20 hrs ( narcolepsia ) ULTRADIANO : > 28 hrs ( muerte subita los lunes ) CIRCASEPTANO: 1 semana ( Rechazo trasplante ) CIRCATRIGENTANO : menstrual 28 a 32 días CIRCANUAL: Estacional y reproductivo en especies VITAL: Variaciones a lo largo de las etapas de la vida

10 CICLO VITAL Secuencia de Eventos Programados
2 Componentes: Crecimiento y Desarrollo 3 Manifestaciones: Bio-Psico-Social 5 Etapas: Infancia, Adolescencia, Juventud, Adulto, Senilidad EL ENVEJECIMIENTO NO ES UNA ENFERMEDAD EL ENVEJECIMIENTO ES UN PROCESO NATURAL EL ENVEJECIMIENTO ES UN SINDROME

11 EL ENVEJECIMIENTO Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital
Es un síndrome Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital Es irremediablemente irreversible Puede ser medido confiablemente Puede ser de mejor calidad Para llegar a una vejez saludable

12 ENVEJECIMIENTO NORMAL
ESTROGENOS menopausia TESTOSTERONA andropausia DHEA Y DHEA-S adrenopausia IGF-1 somatopausia

13 SISTEMAS HORMONALES ENVEJECIMIENTO “NORMAL”
Marcapaso de envejecimiento? GH LH FSH ACTH = | Cortisol = IGF-1 E T DHEA

14 MARCADORES Bioquímicos Fisiológicos Psicológicos Antropométricos
EDAD BIOLOGICA EDAD CRONOLOGICA

15 FUNDAMENTO

16 TALLA DR.JOSÉ TERRÉS MÉXICO 1893

17 PESO DR.JOSÉ TERRÉS MÉXICO 1893

18 Visión Cercana ( Presbicia )
100 80 Centímetros 60 40 20 Edad cronológica

19 PERDIDA DE LA AUDICION Decibeles Edad cronológica 50 40 30 20 10
H 40 30 Decibeles M 20 10 Edad cronológica

20 Presión Sanguínea ( Sistólica )
Edad cronológica Mm/hg 50 100 150 200 125

21 PROSPECTIVA · El advenimiento de los sistemas de cómputo
con programas adecuados para explotar las bases de datos permitirá estimar de forma automática la edad biológica de cada paciente en lo individual. · La confiabilidad y la aplicabilidad de las variables estudiadas en los laboratorios clínicos contribuirán al cuidado de la salud, y a organizar programas de medicina preventiva más eficaces y económicos que los que actualmente se emplean.

22 INDICES EN MEDICINA MEDICION DIRECTA: MEDICION INDIRECTA:
Gases: pH,pO2,pCO2 FR: #GR,Hb,VCM Electrolitos: Na,K,Cl Osmolalidad S: Glu,BUN,Na,K Osmolalidad U: DU,Prot,Glu PFT: T3,T4 PFH: P Totales,Albumina Lípidos: Col T, Col HDL, Tgl MEDICION INDIRECTA: Gases: HCO3,CO2T,BE,SatO2 FR: Hto,CMHC,HCM Electrolitos: Anion Gap Osmolalidad Sérica Osmolalidad Urinaria PFT: Indice Tiroxina Libre PFH: Globulinas Friedewald: LDL

23 Curva de Gauss “ Límites de Referencia “ X -1 SD + 1DS -2 SD + 2SD
68% 95% 99.7 “ Límites de Referencia “

24 ECUACION DE LA RECTA Regresión Lineal

25 MARCADOR DIRECTO

26 MARCADOR INVERSO

27 MARCADOR DE MADUREZ

28 PSA: DEPENDE DE LA EDAD % CASOS CON > 4 ng/mL
60.0% R = 0.99 50.0% Y = 1.29 ( X ) N = 2599 40.0% PSA POSITIVOS FQ.OBSERVADA > 4.0 ng/ml 30.0% FQ.CALCULADA > 4.0 ng/ml 20.0% 10.0% 0.0% 45 55 65 75 85 DECADAS

29 DMO Se expresa en función de dos normas:
Tscore: el # SD +/- el promedio de BMD para mujeres blancas jovenes Z score: # SD +/- del promedio para la edad y sexo DMO = g / cm2

30 Curva de Gauss SANO OP OP

31 POLICITEMIA

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34 CARACTERISTICAS DESEABLES
Confiables Estandarizadas No invasivas 3. Automatizadas 4. Económicas

35 LAS PRUEBAS DE LABORATORIO
ANTES DE LA ENFERMEDAD Para evaluar el estado de salud de un individuo Para conocer el riesgo o susceptibilidad de padecer una enfermedad Para calcular la edad biológica de una persona

36 LAS PRUEBAS DEL LABORATORIO
DURANTE LA ENFERMEDAD Para conocer la causa de una enfermedad Para conocer la extensión del daño y el impacto de la enfermedad Para conocer la respuesta del organismo vs la enfermedad Para vigilar la efectividad del tratamiento

37 LAS PRUEBAS DEL LABORATORIO
DESPUES DE LA ENFERMEDAD Para evaluar el grado de recuperación Para vigilar la rehabilitación Para evitar recaídas

38 PLANTEAMIENTO Los seres vivos tienen una serie de componentes anatómicos, fisiológicos, bioquímicos, metabólicos, etc. que determinan su crecimiento, desarrollo y comportamiento a lo largo del ciclo vital. El estudio de todas estas variables, estratificándolas por raza, edad y sexo para establecer limites de referencia para cada etapa del ciclo vital, permitirá emplearlos como marcadores biológicos

39 META Determinar el comportamiento cronobiológico
de la glicemia en población mexicana de ambos sexos a lo largo de todo el ciclo vital

40 TIPO DE TRABAJO Clínico Retrolectivo Tangencial Observacional
Descriptivo Comparativo

41 DISEÑO Pacientes ambulatorios de Cd de México
Cobertura representativa del área metropolitana Sin información clínica disponible Toma de la muestra en laboratorios de consulta externa Método GOD-PAP Boheringer Mannheim- Hitachi 747/200 Procedimientos Acreditados por SINALP Evaluación de calidad en AMBC, CAP, PECEL, CLIA/NY Base de datos en ANTRIM (R) Procesamiento en Microsoft Excel 97.0 Límites de Referencia conforme a IFCC

42 | SELECCIÓN RETROSPECTIVA (A POSTERIORI ) FACTORES BIOLOGICOS RAZA
EDAD:DECENIOS SEXO MUESTREO SISTEMATICO N > 2000 TRATAMIENTO ESTADISTICO NO PARAMETRICO PARAMETRICO PERCENTIL 5 Y 95 MEDIA +/- 2DS DETECCIÓN Y ELIMINACIÓN DE ABERRANTES LIMITES DE REFERENCIA ESTUDIOS DE CORRELACION DE PRUEBAS INTERPRETACION CLINICA Y FISIOPATOLOGICA

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44 Niveles de Decisión Clínica

45 SOLICITUD DE ESTUDIOS n = 161,623
En general se solicitaron mas estudios en sexo femenino en una relación 1.2 : 1.0 ( p ns )

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47 Niveles de Decisión Clínica en Sexo Femenino

48

49 Niveles de Decisión Clínica en Sexo Masculino

50 Límites de Referencia

51 UN PROBLEMA DEPENDIENTE DE LA EDAD Y DEL SEXO
Terrés Speziale: Rev Mex Patol Clin

52 CONCLUSIONES La metodología empleada permite conocer el comportamiento integral de cualquier variable analítica para establecer límites de referencia y niveles de decisión clínica estratificados por edad, sexo, raza y ubicación.

53 SEXO MASCULINO ¿ Cuales son los mejores marcadores ? ¿ Hasta donde podríamos aprovechar y extender el estudio de los marcadores al establecimiento de nuevas hipótesis y esquemas fisiopatológicos de enfermedades complejas como por ejemplo el cancer de próstata?

54 DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio clínico Retrospectivo Tangencial
Observacional: HTO, PSA, PAP, TST, DHEA, FSH, TSH, COL, TGL, AC.URICO Descriptivo Metodología: ACS 180 Chiron® , Immulite DPC®, Hitachi 747®. EEC : CAP, PECEL, SINALP Base de datos ANTRIM ®

55 | SELECCIÓN RETROSPECTIVA (A POSTERIORI ) FACTORES BIOLOGICOS RAZA
EDAD:DECENIOS SEXO MUESTREO SISTEMATICO N > 2000 TRATAMIENTO ESTADISTICO NO PARAMETRICO PARAMETRICO PERCENTIL 5 Y 95 MEDIA +/- 2DS INTERPRETACION CLINICA Y FISIOPATOLOGICA | DETECCIÓN Y ELIMINACIÓN DE ABERRANTES LIMITES DE REFERENCIA ESTUDIOS DE CORRELACION DE PRUEBAS

56 CRONOBIOLOGIA DE PSA

57 PSA: DEPENDE DE LA EDAD % CASOS CON > 4 ng/mL
60.0% R = 0.99 50.0% Y = 1.29 ( X ) N = 2599 40.0% PSA POSITIVOS FQ.OBSERVADA > 4.0 ng/ml 30.0% FQ.CALCULADA > 4.0 ng/ml 20.0% 10.0% 0.0% 45 55 65 75 85 DECADAS

58 PSA : NIVELES DE DECISION CLINICA
> 100 ng/ml < 30 > 80 ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% EDAD

59 COMPORTAMIENTO CONFORME A LA RAZA
PSA COMPORTAMIENTO CONFORME A LA RAZA 70 a 79 BLANCOS NEGROS 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 40 a 49 50 a 59 60 a 69 PSA ng/mL p < 0.05 p = ns NEGROS MEXICANOS BLANCOS EDAD

60 PSA : CURVAS DE OPERACIÓN RELATIVA
En jóvenes : Aumentar sensibilidad En mayores : Aumentar especificidad 9.0 8.0 7.0 MAYOR 6.0 ESPECIFICIDAD 5.0 FIJOS PSA ng/mL 4.0 M AYOR 3.0 SENSIBILIDAD VARIABLES 2.0 1.0 0.0 < 30 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79 > 80 DECADAS

61 Marcadores Biológicos Sexo Masculino
13,114 1,996 36,044 3,199 1,396 231 283 480 PC 97.5 PSA PAP AC.URICO COL TGL TESTO DHEA FSH TSH COL/TGL T /DHEA DECENIO UI/ml mg/dL pg/mL UI/mL índice <30 0.9 1.4 7.3 202 309 5.4 1.16 6.7 3.7 0.7 4.6 30-40 1.2 1.6 7.5 262 419 1.13 3.9 2.5 0.6 6.6 40-50 1.8 275 442 1.14 6.1 2.8 5.8 50-60 3.1 2.0 271 407 0.42 8.5 3.5 14.3 60-70 7.6 265 338 0.36 8.1 0.8 17.2 > 70 11.0 5.1 7.8 249 162 5.9 0.35 7.9 4.7 1.5 16.7 MAX 5 8 7 1 9 % DE PC 100 indice 8% 27% 93% 74% 70% 72% 100% 78% 43% 11% 31% 97% 95% 46% 53% 41% 38% 15% 35% 88% 99% 59% 40% 33% 28% 39% 96% 92% 81% 37% 75% 83% 55% 76% 82% 51% 90% 79%

62 PSA VS PAP 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% <30 30-40 40-50 50-60 60-70
> 70 PSA UI/ml PAP UI/ml PSA PAP COEFICIENTE DE CORRELACION PSA VS EDAD =

63 COLESTEROL / TRIGLICERIDOS
PSA COLESTEROL / TRIGLICERIDOS <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70 PSA UI/ml PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL TGL mg/dL TESTO pg/mL DHEA pg/mL FSH pg/mL TSH UI/mL COL/TGL indice T /DHEA indice PSA INDICE COL / TGL COLESTEROL TRIGLICERIDOS 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

64 FSH / TSH PSA / AC.URICO 120% 100% ACIDO URICO 80% FSH 60% TSH PSA 40%
PSA UI/ml FSH PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL 60% TGL mg/dL TSH TESTO pg/mL PSA DHEA pg/mL FSH pg/mL 40% TSH UI/mL COL/TGL indice T /DHEA indice 20% 0% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70

65 PSA TESTOSTERONA / DHEA
120% 100% TESTOSTERONA 80% PSA UI/ml PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL 60% TGL mg/dL TESTO pg/mL DHEA DHEA pg/mL FSH pg/mL 40% TSH UI/mL PSA COL/TGL indice T /DHEA indice 20% 0% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70

66 PSA VS INDICE TST / DHEA 120% 100% INDICE TESTOSTERONA / DHEA 80%
ETAPA SUPRARRENAL PSA UI/ml PAP UI/ml AC.URICO mg/dL COL mg/dL 60% TGL mg/dL TESTO pg/mL DHEA pg/mL PSA FSH pg/mL 40% TSH UI/mL COL/TGL indice T /DHEA indice 20% ETAPA TESTICULAR R vs Edad = 0.93 R vs PSA = 0.83 0% <30 30-40 40-50 50-60 60-70 > 70

67 NIVELES DE DECISION CLINICA EN LA EVALUACION DEL RIESGO DE CA DE PROSTATA

68 Coeficientes de Correlación Marcador vs la Edad
PEARSON INDICE T / DHEA 0.93 PSA 0.91 PAP 0.85 INDICE COL/TGL 0.73 TSH 0.68 AC.URICO 0.68 FSH 0.66 COLESTEROL 0.47 TESTOSTERONA -0.14 TRIGLICERIDOS -0.52 DHEA -0.90

69 CONCLUSIONES LOS MEJORES MARCADORES PARA CALCULAR LA EDAD BIOLOGICA EN EL SEXO MASCULINO SON: Indice T / DHEA R = PSA R = DHEA R =

70 PARADOJA HORMONAL ¿ Porqué siendo las células de la próstata un tejido
hormono dependiente, se presenta el aumento de PSA , la hiperplasia y la neoplasia prostática a partir de la caída en los niveles de testosterona y de DHEA? R = y

71 SINTESIS DE TESTOSTERONA
COLESTEROL PROGESTERONA ANDROSTENEDIONA TESTICULOS DHEA ANDROSTERONA SUPRARRENALES TESTOSTERONA

72 PARADOJA HORMONAL TST = ESTIMULO, DHEA= FRENO

73 EN SEXO FEMENINO ¿Cual es el bio-ritmo mas conocido?
¿Cuales son los marcadores biológicos del ciclo menstrual ? ¿Como operan durante el embarazo ? ¿ Como operan durante el climaterio y la menopausia? ¿ Hasta donde podemos integrarlos a lo largo de todo el ciclo vital ?

74 Variaciones a lo largo de la vida
BIO-RITMOS CIRCATRIGENTANO menstrual 28 a 32 días VITAL Variaciones a lo largo de la vida

75 CICLO MENSTRUAL

76 TIPO DE ESTUDIO Estudio clínico Retrospectivo Tangencial
Observacional: TST, PRL, E2, P4, FSH, LH, TSH Descriptivo Metodología ACS: 180 Chiron® e Immulite DPC® EEC : CAP SINALP Base de datos ANTRIM ®

77 | SELECCIÓN RETROSPECTIVA (A POSTERIORI ) FACTORES BIOLOGICOS RAZA
EDAD:DECENIOS SEXO MUESTREO SISTEMATICO N > 2000 TRATAMIENTO ESTADISTICO NO PARAMETRICO PARAMETRICO PERCENTIL 5 Y 95 MEDIA +/- 2DS DETECCIÓN Y ELIMINACIÓN DE ABERRANTES LIMITES DE REFERENCIA ESTUDIOS DE CORRELACION DE PRUEBAS INTERPRETACION CLINICA Y FISIOPATOLOGICA

78 SOLICITUD DE ESTUDIOS

79 RESULTADOS

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84 MARCADORES BIOLOGICOS DEL SEXO FEMENINO A LO LARGO DEL CICLO VITAL

85 CONCLUSIONES Con 38,912 estudios se pudo observar que en el ciclo vital existen marcadores biológicos característicos para cada etapa de la vida < 20 años = Testosterona 25 años = Prolactina y Progesterona 35 años = Estradiol > 55 años = FSH, LH y TSH

86 CONCLUSIONES LH: R = 0.92 FSH: R = 0.83 TSH: R = 0.64
De todas las variables estudiadas se encontró que los mejores marcadores para calcular la edad biológica son: LH: R = 0.92 FSH: R = 0.83 TSH: R = 0.64

87 CONCLUSIONES La biocronología es un nuevo enfoque en la comprensión del proceso de salud y enfermedad El concepto tradicional de cifras normales queda en entredicho en base a los estudios de cronobiomedicina

88 CONCLUSIONES Los límites de referencia estratificados por edad, raza, cultura y geografía son marcadores biológicos que permiten estimar la edad biológica de cada individuo Los marcadores biológicos permiten establecer de niveles de decisión clínica con mejores características de sensibilidad y especificidad diagnóstica

89 PROSPECTIVA · El advenimiento de los sistemas de cómputo
con programas adecuados para explotar las bases de datos permitirá estimar de forma automática la edad biológica de cada paciente en lo individual. · La confiabilidad y la aplicabilidad de las variables estudiadas en los laboratorios clínicos contribuirán al cuidado de la salud, y a organizar programas de medicina preventiva más eficaces y económicos que los que actualmente se emplean.

90 EL ENVEJECIMIENTO Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital
Es un síndrome Es un proceso natural Es una etapa del ciclo vital Es irremediablemente irreversible Puede ser medido confiablemente Puede ser de mejor calidad Para llegar a una vejez saludable

91 PUBLICACIONES Terrés Speziale AM. Medicina del Tercer Milenio Rev Med IMSS 1998: 36, Terrés Speziale AM Humanismo en el Tercer Milenio Rev. Med IMSS 2001: 38, Terrés Speziale AM. Impacto de la Patología Clínica y de la Biología Molecular en el Futuro de la Medicina Rev.Med.IMSS. 1998: 36, Terrés Speziale AM. Influencia de la Edad en los Valores de Referencia del Antígeno Específico de la Próstata en Población Mexicana Rev. Méx. Pat.Clin. : 1998: 45, 85-95 Terrés Speziale AM, Alcántara Gómez LE. Glicemia. Limites de Referencia Biocronológicos y Niveles de Decisión Clínica. Rev.Mex.Pat. Clin. : 1999: 46, Terrés Speziale AM, Martínez Miranda E. Cronobiología: Niveles Hormonales en Mujeres Mexicanas. Rev.Med.IMSS. 2000; Vol 37, No 5, pp 341 – 348 Terrés Speziale AM, Razo Morales D. Fórmula Roja: Límites de Referencia Biocronológicos y Niveles de Decisión Clínica. Rev.Med.IMSS. IMSS. 2000; Vol 38, No 4, pp 313 – 321 Terrés Speziale AM. Marcadores Biológicos de Envejecimiento. Rev.Mex.Pat.Clin.: 2000, 47, 2, Terrés Speziale AM. El Laboratorio Clínico y la Evaluación del Riesgo Coronario. Rev.Mex.Pat.Clin.: 2000, 47, 4, Terrés Speziale AM. Lípidos : Aplicación de Niveles de Decisión Clínica. Cronobiología en México. Rev.Med.IMSS. 2001; VOL 39, No 2, pp Terrés Speziale AM. Marcadores Biológicos de Envejecimiento en el Hombre Mexicano. Rev.Med.IMSS. 2001; Vol. 39, No 3, pp 199 – 206 Terrés Speziale AM.  Artículo de Revisión. “IMPORTANCIA DE LOS MARCADORES BIOLOGICOS EN CRONOBIOMEDICINA” EN PRENSA

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