Dra. Francisca López Neuróloga Infantil HSBA

Presentación del tema: "Dra. Francisca López Neuróloga Infantil HSBA"— Transcripción de la presentación:

1 Dra. Francisca López Neuróloga Infantil HSBA
OPSOCLONUS MIOCLONUS Dra. Francisca López Neuróloga Infantil HSBA Dra. Paz Arias Quezada Residente de Neurología Universidad de Chile

2 “Encefalopatía mioclónica de Kinsbourne”
Definido por 1era vez por reporte de 6 niños con: Incoordinación motora aguda Mioclonías en tronco, extremidades o músculos faciales (peribucales y palpebrales) Opsoclonus Sistematización del cuadro clínico en 1962 por Kinsbourne, quien lo diferenció de una epilepsia mioclónica y de otros síntomas cerebelosos “Encefalopatía mioclónica de Kinsbourne”

3 Definición Síndrome neurológico poco frecuente que se caracteriza por presentar opsoclonus con mioclonus focal o difuso, con o sin ataxia y otros signos cerebelosos. Opsoclonusmyoclonus-ataxia (Cooper et al., 2001 Opsomyoclonus (Talon & Stoll, 1985). Ojos danzantes “dancing eyes, dancing eye and dancing feet syndrome” (Cushing & Wolbach, 1927) Kinsbourne syndrome, myoclonic encephalopathy (Kinsbourne, 1962)

4 Epidemiología Estudio prospectivo de UK estimó una incidencia de 0,8 casos por millón por año Promedio edad: 1,5 a 2 años Mayor prevalencia en niñas. Uptodate 2012 Estudio: 105 niños, 2 grupos: con tumor/sin tumor Con tumor 88% Neuroblastoma Agregar datos de articulo francés Con tumor (42%) Sin tumor (58%) Edad inicio 1.6 ± 0.7 años 1.8 ± 1.0 Género Sin diferencias significativas Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

5 Epidemiología Agregar datos de articulo francés Opsoclonus–myoclonus in children associated or not with neuroblastoma. Pauline Krug. European journal of paediatric neurology 14 (2010)

6 Etiología Paraneoplásico Estados tóxicos-metabólicos Parainfeccioso
Linfoma no Hodgkin Melanoma Adenocarcinoma Renal Enfermedad celiaca Un caso de SOM posterior a transplante alogenético de células hematopoyéticas. Infección por virus West Nile Infección por streptococco Infección por Varicela Zoster Enfermedad de Lyme An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

7 Paraneoplásico Adultos Ca Pulmón (células pequeñas) Ca Mama Ca Ovario
Niños Neuroblastoma (50% de SOM) An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

8 Etiología An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007

9 Etiología En niños sin un tumor demostrado, se infiere etiología viral, sobre la base de un "pródromo viral" respiratorio o gastrointestinal. No es de rutina la detección viral sistemática en SOM. Se ha reportado presencia de un virus neurotrópico: Coxsackie B, virus de Epstein-Barr, parvovirus B19, el enterovirus 71 La presencia de pródromo viral o pleocitosis LCR no descarta neuroblastoma. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

10 Características clínicas
Opsoclonus Mioclonus Ataxia Deterioro cognitivo Trastornos de conducta

11 Cuadro clínico Inicio agudo o subagudo con ataxia limitando la marcha, en un período de días. Alteración del sueño se presenta al inicio. Irritabilidad síntoma precoz y persistente. ẍ entre 18 y 22 meses Presentación clínica no varía si se asocia o no con neuroblastoma.

12 Cuadro clínico Pródromos
Síntomas no neurológicos: síntomas respiratorios altos, otitis, fiebre: 25% Letargia, vómitos Más común Irritabilidad: 50% Fiebre y síntomas respiratorios más frecuentes en SOM sin tumor Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

13 Cuadro clínico Síntomas neurológicos Ataxia- Caídas Mioclono Temblor
Babeo Síntomas tardíos Negación para caminar o sentarse Problemas de lenguaje (predominio expresivo, mutismo, disartria severa) Disminución de tono muscular Opsoclonus 50% problemas de sueño Trast de conducta, difícil control Temblor generalizado 50% mioclonos al caminar, 49% en reposo Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

14 Estructuras involucradas en los movimientos oculares

15 Sistema motor ocular

16 Movimientos oculares horizontales
Neuronas exitatorias rápidas en FRPP Generan impulso para iniciar mov sacádicos Movimiento de la cabeza moviliza endolinfa nucleos vestibulares VI par FLM III par Neuronas omnipausa  modulan a NER

17 Movimientos oculares verticales
Sustrato premotor en FRM FRPP tb participa en mov verticales a través de vía anexa a FLM. NER para sácadas verticales ascendentes y descendentes, torsionales ipsilaterales. NIC: integrados neural mirada vertical y torsional.

18 Opsoclonus Movimiento anormal ocular sacádico
Visión borrosa y/o oscilopsia durante fijación, seguimiento ocular, convergencia involuntario persiste durante el sueño y el cierre palpebral arrítmico en estallido, puede ser provocado por cambios en posición de la mirada lejos-cerca caótico oscilaciones están limitadas sólo al plano horizontal se denomina aleteo (flutter) ocular horizontal, vertical y torsional.

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20 Mioclonus movimientos mioclónicos de los miembros y del tronco
desaparece durante el sueño. Sensible a estímulos y aumenta con la acción entre una leve polimioclonía a amplias y bruscas mioclonías aleteo o flutter palpebral se exacerban con el movimiento intencional y el estrés

21 Fisiopatología Desinhibición del núcleo fastigio
Disfunción del vermis cerebeloso desde donde células de Purkinje ejercen acción inhibitoria sobre el núcleo fastigio

22 Fisiopatología Disfunción de las Neuronas Premotoras Paroxísticas inhibitorias serían la causa del opsoclonus y flutter ocular. (Ramat et al) Hallazgos anatomopatológicos son escasos y poco esclarecedores, lo que apoya la hipótesis de una disfunción neuronal transitoria más que de una lesión en una estructura o grupo celular. . Se reportó una pérdida difusa de células de Purkinje y neuronas en el núcleo dentado, pérdida de células de Purkinje y granulosas o sólo un infiltrado perivascular de linfocitos ampliamente distribuido en todo el cerebro

23 Fisiopatología MIOCLONUS
Tendría origen en el tronco cerebral con anormalidades simultáneas en los circuitos cerebelosos

24 Neuroinmunología Se han encontrado anticuerpos: anti-Ri (ANNA-2)
anti-Yo (PCA-1) anti-Hu (ANNA-1) anti-Ma1 anti-Ma2 anti-amphiphysin anti-CRMP-5/anti-CV2 anti-Zic2 antineurofilamentos Antineuroleukinas antigliadin antibodies of immunoglobulin A subtype, antiendomysial antibodies, and anti-CV2 antibodies in a child with celiac disease An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

25 Neuroinmunología NEUROBLASTOMA LB LT LB LT LB LT
Actualmente se considera que los linfocitos T que responden a antígenos asociados con el tumor, llevan a la activación de linfocitos B. Esto se basa en la presencia de linfocitos T en el neuroblastoma, aumento de la población de células CD5 B en el líquido cefalorraquídeo y anticuerpos en suero con propiedades citotóxicas en niños con SOM LB LT Ig G Inhiben la proliferación celular e inducen la apoptosis de células del neuroblastoma.

26 Neuroinmunología Autoantígenos en la cara externa de las células involucradas o en el espacio sináptico Autoanticuerpos causan disfunción transitoria más que degeneración neuronal permanente. Se ha encontrado autoanticuerpos en la cara de células granulares del cerebelo 2 grupos de autoantígenos: 1. complejo de proteínas postsinápticas asociadas con el receptor de glutamato NMDA, conectado a una red intracelular. 2. proteínas con expresión o función restringida a las neuronas An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

27 Neuroinmunología ESTUDIOS QUE RESPALDAN LA TEORÍA
Se ha encontrado expansión de células B CD19+ (hasta 29%) y células T delta (hasta el 26%) Repuesta a rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, con mejoría clínica en correlación con la reducción de células B en el LCR Estas anomalías pueden persistir durante años después del inicio de la enfermedad a pesar del tratamiento, se correlaciona con la gravedad y duración de la enfermedad Niño VIH+ que desarrolló SOM después de comenzar la terapia antirretroviral, postulándose inducción por la reconstitución inmune. An update on opsoclonus. Wong; Current Opinion in Neurology2007,

28 Estudio diagnóstico de SOM
Antecedentes del paciente (uso de drogas, enfermedades preexistentes, contacto con tóxicos) Prioritarios RMN y punción lumbar En la mayoría de los casos la RMN es normal Se ha descrito lesiones pontinas en 2 pacientes con SOM postinfeccioso y en la evolución de este síndrome puede detectarse atrofia cerebelosa LCR puede mostrar leve pleocitosis y aumento de proteínas. Si estos resultados son negativos e deberá buscar un neuroblastoma oculto.

29 Explicar mibg, borrar puncion

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31 Protocolo de estudio de Opsoclonus Mioclonus en HSBA
Exámenes generales Hemograma PCR Perfil Bioquímico con Pruebas Hepáticas Pruebas Tiroídeas Causas Infecciosas o Parainfecciosas Estudio LCR: Citoquímico-Cultivo-Panel Viral EEG TAC/RM cerebral Causas metabólicas y tóxicas Detección de drogas (sangre u orina) Amonio Láctico aa y screening metabólico en orina Exploración de neoplasia (neuroblastoma) Acido vanililmandélico TAC/RM torácico, abdominal o pélvico MIBG (con I123)

32 Diagnóstico La mayoría de los niños con SOM fueron inicialmente mal diagnosticados. Retraso medio de diagnóstico correcto de casi 3 meses, máximo de 26 meses Errores diagnósticos: cerebelitis aguda, laberintitis, y el síndrome de Guillain-Barré Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

33 Neuroblastoma Tumor embrionario del SN simpático. Surge durante la vida fetal o posnatal temprana de células simpáticas derivadas de la cresta neural. Incidencia global: 1 caso por cada niños en los Estados Unidos (700 pacientes recién diagnosticados por año) 8% de todos los tumores malignos diagnosticados en menores de 15 años 15% de muertes por cáncer pediátrico Sin asociación a SOM: 70% metastásicos al diagnóstico. Enfermedad muy heterogénea Pueden retroceder o madurar, o ser muy agresivos La diversidad clínica se correlaciona estrechamente con numerosos factores clínicos y biológicos

34 Neuroblastoma Presentación:
Masa abdominal (retroperitoneal o hepática) El dolor abdominal o estreñimiento Proptosis Periorbitario equimosis Síndrome de Horner Lumbago. Escoliosis, disfunción vesical Opsoclono mioclono ataxia 2 – 3 % Síntomas sistémicos (fiebre, pérdida de peso) Dolor óseo Anemia

35 Neuroblastoma TRATAMIENTO LOCALIZADOS METASTÁSICOS Cirugía
Recurrencia: cirugía METASTÁSICOS Quimioterapia Inducción agresiva: cisplatino, etoposido, ciclofosfamida, vincristina Consolidación: eliminar remanentes del tumor con citotóxicos mieloablativos / Cirugía / Radioterapia / Retinoides Cheung NK, Kushner BH, LaQuaglia M, et al. N7: a novel multi-modality therapy of high risk neuroblastoma (NB) in children diagnosed over 1 year of age. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 227–30.

36 Neuroblastoma Alto índice de sospecha por lo general lleva a estudios repetidos, justificado por informes de hallazgos de tumor años después de la presentación inicial Sólo el 37% de los niños con un tumor mejoraron neurológicamente después de la resección del tumor. 32% se mantuvo sin cambios. 32% empeoró. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

37 Tratamiento Opsoclonus Mioclonus

38 Tratamiento de la causa
Neuroblastoma: tto del tumor y sintomático. Inmunosupresores e inmunomoduladores.

39 Tratamiento C O R T I C O I D E S Dexametasona
Pulsos de 20 mg/m2 durante 3 días consecutivos Mínimo 6 pulsos separados cada 28 días Prednisona 2 mg/kg/día. Si los síntomas mejoran se mantiene dosis durante 2-3 meses y luego se desciende gradualmente en un período de 9-12 meses. Si los síntomas reaparecen se retorna a la dosis inicial.

40 Corticoides High Dose Pulsatile Dexamethasone Therapy in Children with Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. (Neuropediatrics 2006; 37) 11 niños tratados con pulsos de dexametasona en altas dosis entre 1999 y 2005 2 niñas, 9 niños Todos con opsoclonus y mioclonus 4 con neuroblastoma, todos resecados, sin QT Edad media 18.5 meses Todos recibieron pulsos de dexametasona ev al menos las 6 primeras dosis, excepto un niño que se inició terapia oral a la tercera dosis de dexa ev. 20 mg/m2/día por 3 días 9 niños sin terapia previa, uno recibió IgIV, uno prenisolona oral 9 niños cada 3 o 4 semanas 2 cada 1-2 semanas, por severidad de los síntomas Duración de tto 6 meses a 4.7 años (6 a 60 pulsos)

41 Dexametasona 6 pacientes, se suspendió la terapia por remisión de síntomas (después de 6-29 ciclos), sin recaídas. (seguimiento hasta 6 1/2 años) 5 mejoría sustancial al 4° pulso 1 luego de mejoría, a la 4° semana presentó opsoclonus y alteración del lenguaje; se prolongó tto a 18 meses, luego recibió 11 pulsos más en 2 años 1/2 Trastornos motores menores : 2 Problemas del desarrollo : 2 Alteración de lenguaje y retardo mental 1 niño requirió asociar ciclofosfamida

42 Dexametasona Mecanismo de acción: inactiva la migración de LB y LT a través de la BHE Terapia bien tolerada y segura Niños que respondieron precozmente presentaron menos secuelas neurológicas. Recomiendan: si no hay buena respuesta al 4° pulso, considerar otra terapia.

43 Dexametasona EFECTOS ADVERSOS Irritabilidad leve (3)
Dolor abdominal severo (1) Glucosuria reversible (1) Aumento frecuencia inf virales (2) Ganancia de peso (1) Sin efectos adversos mayores

44 Tratamiento ACTH 75 UI/m2 IM 2 veces por día por 1 semana
Una vez por día durante la segunda semana Cada dos días en las dos semanas siguientes Luego descender lentamente a 40 UI/m2 durante dos meses Descender 5 UI/m2 por mes hasta una dosis final de 5UI/m2 Recaída: el descenso se interrumpe , se vuelve a la dosis previa que mantuvo al paciente asintomático.

45 ACTH A favor del uso de ACTH se detectó una mayor concentración de cortisol en el LCR de pacientes tratados con ACTH que en aquellos tratados con esteroides por via oral 83% de los casos respuesta dramática inicial Sólo la mitad de los casos tratados con esteroides o Ig ev Altas dosis de ACTH se obtiene una tasa de respuesta excelente, incluso en niños que tienen respuesta sólo parcial o no a los esteroides (Pranzatelli et al., 1998). Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

46 Tratamiento Inmunoglobulina G IV 2 g/kg/ como dosis de inducción
Seguido de dosis mensuales de 1 g/kg Si no responde : plasmaferesis, ciclofosfamida, azatioprimas y rituximab

47 Inmunoglobulina iv Linfocitos T Linfocitos B Citoquinas Complemento
Inactivación, interrumpe interacción con células presentadoras de antígenos. Interfiere con el paso de por BHE. Linfocitos T Down regulation. Interferir con la proliferación de LB por bloqueo de receptores de la superficie celular y prevenir activación de subtipos de LB. Linfocitos B Equilibrio de las citocina. IgIV contiene anticuerpos y antagonistas a las citocinas proinflamatorias. Citoquinas Interrumpción de cascada de activación del complemento. Bloqueo actividad mediada por receptor Fc  Inactivación de macrófagos. Complemento Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIg. J Neurol Jul;255 Suppl 3:3-6.

48 Plasmaféresis Considerar en caso de SOM refractario al tratamiento inmunosupresión oral y la inmunoglobulina iv Eficaz para eliminar los anticuerpos. En un adulto, un intercambio de plasma de 3.5 L reducen las concentraciones plasmáticas de Ig 60%. Intercambios repetidos mejorará esta reducción de más del 90%. Mayoría de las proteínas del plasma volverán a la normalidad en 2 días, los niveles de IgG puede permanecer suprimida durante algunas semanas. El fenómeno de rebote de Ac post plamaféresis está bien reconocida Plasmapheresis as an Effective Treatment for Opsoclonus- Myoclonus Syndrome Verna W.Y. Yiu, MD. PEDIATRIC NEUROLOGY, 2001

49 Rituximab Anticuerpo monoclonal dirigido contra las células B
Se une al antígeno CD20 en la superficie de las células B maduras  apoptosis y la destrucción del sistema inmuno mediado. No se une a las células madre o pro células B. Depleta células B circulantes por 6 a 9 meses, eliminando clones de células B y se une a células linfoides en el bazo, timo y nodos linfáticos. Aprobado por la FDA en 1997 para el tratamiento de linfoma no Hodgkin

50 Rituximab Rituximab (anti-CD20) Adjuntive Therapy for Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Dr. Pranzatelli. (J Pediatr Hematol Oncol, Sept 2006) Hipótesis: basándose en la expansión de células B en el LCR en SOM, se postuló que Rituximab podría destruir los LyB del LCR, reduciendo así las alteraciones neurológicas.

51 Rituximab 16 niños con SOM Edad promedio 3.2 años
Inicio de SOM 1.7 años promedio. Duración 1.6 años 44% hombre 50% neuroblastoma, se resecaron. Todos con síntomas motores, alteración del sueño y de la conducta, a pesar de inmunoterapia ACTH (11 niños) IgG (13 niños) Ambos 9 niños Al menos un año de tto Evaluación clínica, exámenes de sangre y PL, antes y 6 meses después del Rituximab. Controles: 16 niños cuya PL fue parte de estudio de otra patología neurológica (Mioclonus, ataxia) Rituximab: 375 mg/mt2 del área corporal, una vez por semana, ev, 4 veces. Había niños tratándose con ACTH, dosis en disminución; con Inmunoglobulina

52 Rituximab RESULTADOS Severidad disminuyó en 44% a 81%
Sin diferencias entre SOM-Neuroblastoma y SON-sin Tu

53 Rituximab Mejoría significativa: función motora y opsoclonus.
Mejoría en conducta y alteración del sueño.

54 Rituximab Disminución significativa de problemas neurológicos asociados.

55 Rituximab EFECTO EN CELULAS B EN LCR
Pre tto: LBCD19 y CD20 >> que en controles Reducción de LBCD19 en 91% Reducción de LBCD20 en 95%

56 Rituximab EFECTOS EN CELULAS B EN SANGRE
Relación LCR:Sangre 5 veces mayor que en controles, pre tto. Post tto disminuye en 77% Disminución de tamaño de LBCD19 Disminución de LB circulando

57 Rituximab Respuesta humoral
IgG LCR y en sangre sin cambios significativos IgM LCR: indetectable IgM sangre: cayó en 69%

58 Rituximab ¿Por qué hay mejoría clínica si el Rituximab no disminuye las Ig? Mecanismos no convencionales: Presentación de autoantígenos a LT. Al depletar de LB se interfiere la presentación de Ag Modulación de otras células inmunes. La depleción de LB podría producir un feeback negativo y así disminuir otros linfocitos.

59 Rituximab Terapia efectiva y segura
Compatible con terapias convencionales Sin efectos adversos importantes Se usó profilaxis para infecciones importantes Rituximab no produce mielosupresión severa Combinación de terapias convencionales y Rituximab puede tener efecto sinérgico Autores consideran importante considerar la mejoría del lenguaje de expresión (problema difícil de manejar en estos pacientes)

60 Tratamiento El tratamiento sintomático del nistagmus y oscilopsia es raramente utilizado en niños pequeños Si el síntoma es muy molesto se podría intentar clonazepan, propanolol, baclofen. Agentes psicotrópicos pueden ser utilizados en pacientes con severos trastornos de conducta o del sueño

61 Evolución Curso oscilante con remisiones y recaídas de todos los síntomas o de algunos de ellos Desencadenados por situaciones de stress, cuadros infecciosos o reducción de la dosis de esteroides Evolución benigna Poco frecuente, sin recaídas y con buena evolución neurocognitiva y conductual Evolución con recaídas y secuelas importantes motoras, del lenguaje, de los movimientos oculares como neurocognitivas y psiquiátricas.

62 Pronóstico Pronóstico de los pacientes con neuroblastoma asociado con SOM es mejor que el de aquellos que no lo tienen. Pacientes con tumores de la cresta neural: sobrevida a 5 años de 80.5%

63 Secuelas >50% con secuelas: retraso mental, disartria, trastornos de aprendizaje, o TDAH. Los pacientes con neuroblastoma secuelas un poco menos grave. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

64 Recaídas 52% 58% desencadenada por fiebre. 52% disminución de droga
70% con ACTH Aumento de mioclonías en el 86% con severidad moderada o severa en 83%. No hubo efecto significativo de la etiología 59% por lo menos 2 recaídas. Neuroepidemiologic Trends in 105 US Cases of Pediatric Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. Journal of Pediatric Oncology Nursing, Vol 22, No 1 (January-February), 2005

65 Diagnóstico diferencial
Mioclonus Encefalopatía Ataxia aguda Encefalopatía tóxico-metabólica Coma hiperosmolar en particular Intoxicaciones Enfermedad estructural en puente y / o el cerebelo metástasis enf desmielinizante hemorragia sarcoidosis Uptodate 2012

66 Conclusión El SOM es una entidad poco frecuente en la infancia pero que por su posible asociación con un neuroblastoma oculto y su pronóstico requiere una adecuada evaluación y tratamiento. La asociación con neuroblastoma es bien reconocida Importante tener en cuenta que una primera evaluación negativa no descarta su presencia Necesidad de repetir las investigaciones específicas. Elevado porcentaje de pacientes con secuelas neurocognitivas.

67 Gracias