UNIVERSIDAD DE ACONCAGUA QF MARCELO VALENZUELA M

Presentación del tema: "UNIVERSIDAD DE ACONCAGUA QF MARCELO VALENZUELA M"— Transcripción de la presentación:

1 UNIVERSIDAD DE ACONCAGUA QF MARCELO VALENZUELA M
FARMACODINAMIA QF MARCELO VALENZUELA M Universidad de Aconcagua

2 Universidad de Aconcagua
Farmacodinamia Es la rama de la farmacología que comprende el estudio de los mecanismos de acción de las drogas y de los efectos bioquímicos, fisiológicos o directamente farmacológicos que desarrollan las drogas. comprende el estudio de cómo la molécula de una droga o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción farmacológica). Universidad de Aconcagua

3 Receptores farmacológicos
En el organismo se liberan factores (neurotransmisores, hormonas), que constituyen un mensaje, el que debe ser interpretado por otros tejidos o células (efectores), para producir un efecto fisiológico determinado. La lectura de este mensaje es realizada por estructuras que llamaremos RECEPTORES. Los receptores son macromoléculas generalmente proteicas que se encuentran ubicadas en las células y que poseen propiedades especificas como afinidad, selectividad, eficacia. Universidad de Aconcagua

4 Receptores farmacológicos
En farmacología, se busca producir sustancias que imiten (agonista) o bloqueen (antagonista) la acción de estos factores. La unión de fármacos y receptores (complejo fármaco-receptor) es por lo general una unión lábil y reversible. Estas macromoléculas proteicas se ubican entre los fosfolípidos de la membrana sobresaliendo a ambos lados de la célula o en el interior del citoplasma o núcleo celular. Se encuentran relacionados con otros componentes intracelulares, (enzimas) a las que activan o inactivan para generar un cambio funcional en la célula. Universidad de Aconcagua

5 Receptores farmacológicos
Complejo fármaco-receptor: Genera una transformación configuracional, activando segundos mensajeros, y se origina una respuesta funcional de la célula (efecto farmacológico) Universidad de Aconcagua

6 Ej. Efectos Farmacológicos
Contracción o relajación músculo liso. Aumento o inhibición de la secreción de una glándula. Alteración de la permeabilidad de la Mb. Celular. Apertura o bloqueo de un canal iónico. Variaciones del metabolismo celular. Activación o inhibición de enzimas y proteínas intracelulares. Universidad de Aconcagua

7 Universidad de Aconcagua
Tipos de receptores Receptores de membrana Son macromoléculas proteicas que se ubican entre los fosfolípidos de la mb, generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma. Pueden ser o estar en contacto con canales iónicos, los que al ser activados pueden despolarizar o hiperpolarizar a la célula. Pueden estar asociados a sistemas enzimáticos. Pueden formar complejos con proteínas bomba. Universidad de Aconcagua

8 Mecanismo Receptor de Membrana
Vía AMPc Universidad de Aconcagua

9 Mecanismo Receptor de Membrana
Vía IP3 y DAG Universidad de Aconcagua

10 Universidad de Aconcagua
Tipos de receptores Receptores intracelulares: Pueden estar ubicados en el citoplasma, mitocondrias y/o en el núcleo . Pueden ser activados por hormonas esteroidales u otros factores. Cuando se forma el complejo viajan al interior del núcleo y en contacto con el genoma (ADN) van a intervenir en la expresión de los RNA mensajeros, o van a intervenir a nivel de la traducción (síntesis de proteínas o enzimas). Para alcanzar estor receptores las moléculas de medicamento deben ser liposolubles. Universidad de Aconcagua

11 Mecanismo Receptor Intracelular
Los efectos anabólicos se relacionan con los receptores nucleares, la síntesis de RNAm, y formación de proteínas citoplasmáticas. Universidad de Aconcagua

12 Universidad de Aconcagua
Tipos de receptores Receptores presinápticos o autorreptores: Se ubican en la membrana axonal presináptica y su activación por autacoides, neurotransmisores o fármacos provoca una inhibición o liberación del neurotransmisor almacenado en el axoplasma, determinando la regulación de la liberación del neurotransmisor. Universidad de Aconcagua

13 Receptores farmacológicos
Desde las primeras observaciones , se observo que existía una dependencia directa con la dosis del fármaco. No obstante, también se observó que al alcanzar cierto pick, el efecto no aumentaba aún con aumento de la dosis del fármaco. Esto hizo suponer que dentro del organismo existían entidades físicas (receptores)con los que el fármaco era capaz de interactuar, y mientras mayores eran estas interacciones mayor era el efecto. Esto hasta que todos estos receptores estén ocupados por una molécula del fármaco. Universidad de Aconcagua

14 Receptores farmacológicos
Son proteínas intracelulares que median la activación de sistemas enzimáticos. Estos receptores reciben su nombre porque una de sus asas de amino-ácidos se pone en contacto con la proteína G.   Receptores asociados a proteína G Los dominios son estimulados por agonistas (fármacos que promueven la activación del receptor), el receptor experimenta un cambio conformacional, una activación que llamaremos transducción, que lleva a la activación de la proteína G, la cual va a activar un sistema efector (adenilato-ciclasa, fosfolipasa, canales iónicos, fosfoquinasa, etc.) que lleva a una cascada de reacciones intracelulares. Universidad de Aconcagua

15 Receptores farmacológicos
Una vez activadas las proteínas G, pueden activar: Canales iónicos Sistemas de Segundos Mensajeros Sistema de la Adenilato Ciclasa (AC) Sistema de la Guanilato Ciclasa (GC) Sistema dela Fosfolipasa Universidad de Aconcagua

16 Receptores farmacológicos
Un ejemplo de este grupo es el nicotínico. Al ser activado por acetilcolina, sufre un cambio físico en su estructura que lo lleva a iniciar una función Receptor ionotrópico transformándose en un canal iónico, permitiendo el paso de ión sodio y calcio que van a despolarizar la placa muscular (efector), aumentando el potencial electrónico y excitando a las fibras vecinas que desarrollan potencial de acción. En la repolarización puede salir potasio. A esto se le va a llamar receptor canal Universidad de Aconcagua

17 Receptores farmacológicos
El receptor GABA se encuentra a nivel del SNC (médula espinal). Este receptor tiene zonas de unión para benzodiacepinas, barbitúricos, etanol, anestésicos generales, etc. Todas estas sustancias imitan la acción depresora del SNC que posee el GABA Receptor GABA Cuando el GABA se une al receptor se promueve la entrada de cloruro al tejido nervioso, este se hiperpolariza y se hace menos reactivo. Acá también actúan los antagonistas de benzodiacepinas, que se usan para combatir intoxicaciones por estas drogas. Universidad de Aconcagua

18 Receptores farmacológicos
El terminal noradrenérgico con vesículas que contienen noradrenalina. Esta vesícula se fusiona con la membrana presináptica y la noradrenalina se libera. La noradrenalina libre puede estimular receptores post-sinápticos (1), o receptores presinápticos α2 o 2 , o puede ser metabolizada por enzimas que la degradan Terminal noradrenérgico El transportador y recaptador (α2 ) de neurotransmisores, ubicado en la neurona presináptica es un receptor que puede ser modulado farmacológicamente, por ejemplo, con drogas de abuso (cocaína, anfetamina), con antidepresivos lo que es de importancia terapéutica, ya que la mayoría de los antidepresivos funciona sobre este tipo de receptores, es el caso de los antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, imipramina, amitriptilina que bloquean el mecanismo de recapta-ción de estos neurotransmisores. Universidad de Aconcagua

19 Universidad de Aconcagua
Afinidad y Eficacia Afinidad: Es La capacidad de unión o fijación del fármaco al receptor, por medio de enlaces más o menos resistentes. Eficacia: Es la capacidad para producir alguna acción fisio-farmacológica después de la fijación o unión del fármaco al receptor, también se conoce como actividad intrínseca Si como consecuencia de la unión del fármaco con el receptor se genera por medio de alguno de los mecanismos descritos un estímulo fisiológico, se dice que el fármaco posee afinidad y eficacia o actividad intrínseca. Universidad de Aconcagua

20 Universidad de Aconcagua
Afinidad y Eficacia Si por el contrario se logra la unión del fármaco con el receptor pero no se genera un estímulo fisiológico, se dice que el fármaco posee afinidad pero no actividad intrínseca. Tanto la afinidad como la eficacia están determinadas por las propiedades físico-químicas de la droga. Las características estructurales químicas que determinan la eficacia o actividad intrínseca son diferentes de las que determinan la afinidad por el receptor. Un fármaco puede poseer afinidad, pero carecer de actividad Intrínseca Universidad de Aconcagua

21 Universidad de Aconcagua
Afinidad y Eficacia La intensidad del efecto farmacológico se relaciona con el número de receptores ocupados por la droga. Cuando el número de receptores ocupados aumenta, la intensidad de la respuesta también es mayor. Generalmente cuando la ocupación alcanza el 1 al 5% de los receptores ya determina una respuesta celular. Otro factor que modifica la intensidad del efecto es la cinética de recambio de los receptores, pues como son de naturaleza proteica, están en permanente síntesis, ubicación en los sitios celulares, regulación y destrucción o biotransformación. Universidad de Aconcagua

22 Universidad de Aconcagua
Especificidad La especificidad de una droga depende principalmente de su estructura espacial, pero también de su configuración química y propiedades físico químicas Siempre se busca la mas alta especificidad, con el objeto de disminuir los efectos adversos o secundarios RECEPTOR EFECTO FARMACOLÓGICO a1 Contracción de musculo liso vascular a2 Control presináptico de liberación b1 Estimulación de músculo liso cardíaco b2 Relajación de musculo liso vascular y bronquial Universidad de Aconcagua

23 Agonistas y Antagonistas
Fármaco agonista: es aquel que posee afinidad y eficacia. Universidad de Aconcagua

24 Agonistas y Antagonistas
Antagonista: Fármaco dotado de afinidad pero no de eficacia. Universidad de Aconcagua

25 Agonistas y Antagonistas
Agonista-antagonista: dos fármacos tienen afinidad y eficacia, uno de ellos tiene mayor afinidad, entonces ocupa el receptor y tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la acción del segundo fármaco (es antagonista).

26 Agonistas y Antagonistas
Agonista parcial: Posee afinidad y cierta eficacia. Universidad de Aconcagua

27 Agonistas y Antagonistas
Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.

28 Agonistas y Antagonistas
Los Agonistas se unen al Receptor inactivo e inducen un cambio en la conformación del Receptor. (conformación activa) Los Antagonistas se unen al estado inactivo del Receptor sin producir un cambio conformacional. Universidad de Aconcagua

29 Regulación de receptores
Los receptores además de regular o modular funciones en el organismo, son a su vez objeto de mecanismos de regulación o autorregulación de su actividad. Down regulation o regulación en descenso: Modula la respuesta celular ante la sobreestimulación y sobreocupación de receptores. Es un mecanismo de defensa celular Se produce por cambios en el tipo de unión química ligando-receptor, cambios en el número de receptores disponibles y en la afinidad del agonista con el receptor De importancia terapéutica.

30 Universidad de Aconcagua

31 Regulación de receptores
Up regulation o regulación en ascenso: utilización continua o frecuente de fármacos antagonistas competitivos, o ante la carencia de ligandos agonistas, ocurre un fenómeno de súper sensibilidad. Se produce aumento del número de receptores disponibles, un incremento de la síntesis de receptores o aumento de la afinidad por los agonistas Constituye un mecanismo de defensa celular auto- rregulatoria, para mantener funciones esenciales. Universidad de Aconcagua

32 Universidad de Aconcagua

33 Regulación homoespecífica
Un fármaco o ligando puede a través de la interacción con su receptor, regular la función, las propiedades y/o el número del receptor ESPECIFICO. La presencia continua del ligando, determina una disminución progresiva del número de receptores sensibles. Modificación estructural, cambio en el tipo de unión entre droga-receptor, internalización de receptores (degradación metabólica por enzimas lisosomales-reciclaje y externalización). Universidad de Aconcagua

34 Regulación heteroespecífica
Un fármaco puede activar varios receptores diferentes y un receptor puede ser activado por dos o más fármacos o ligandos. Ocurre cuando la activación de un sistema receptor determinado, produce la regulación o cambios en otro sistema receptor. Ej: Histamina a bajas concentraciones activa H1 y H2, a altas concentraciones puede activar receptores de Ach. Universidad de Aconcagua

35 Universidad de Aconcagua
Mecanismos de acción MEDIADOS POR RECEPTOR NO MEDIADOS POR RECEPTOR Receptor propiamente tal: Receptores de membrana Receptores citoplásmicos Receptores nucleares Receptores post sinápticos Receptores pre sinápticos Efectos enzimáticos Efectos osmóticos Radioisótopos Quelación Efectos indirectos Interacción fármaco-receptor Afinidad eficacia Regulación de receptores Down regulatión Up regulatión Universidad de Aconcagua

36 No mediados por receptores
Efectos sobre enzimas: Algunas drogas actúan modificando reacciones celulares que son desarrolladas enzimáticamente interaccionando sobre dichas enzimas. Es muy común el desarrollo de Inhibición enzimática como mecanismo de acción de muchas drogas. Entre estas enzimas efectoras tenemos: acetilcolinoesteras, bomba de protones, transpeptidasa bacteriana, bomba Na/K, aldehido deshidrogenasa, tirosina hidroxilasa, MAO, entre otras Universidad de Aconcagua

37 Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas Acetilcolina esterasa: enzima de membrana, cuya acción es degradar la Acetilcolina (ACh), colocando termino a su acción fisiológica. factible de modulación mediante fármacos. La ACh está asociada a las funciones cognitivas . Las persona con Alzheimer, tienen una disminución de la ACh, y al inhibir esta enzima uno logra elevar la ACh a nivel central Esta enzima puede ser inhibida también en forma irreversible por los pesticidas organofosforados siendo este el mecanismo de la intoxicación por estos productos. Universidad de Aconcagua

38 Universidad de Aconcagua
Este neurotransmisor afecta varios sistemas del cuerpo, por ej: el sistema cardiovascular (desacelera los latidos del corazón y la fuerza de contracción del mismo, dilatando los vasos sanguíneos); el sistema gastrointestinal, incrementando el peristaltismo; y el sistema urinario, aumentado la tensión de las paredes de la vejiga. La Ach desempeña un papel importantísimo en el proceso de aprendizaje y percepción sensorial cuando estamos despiertos. Es deficiente en el cerebro de aquellas personas que sufren de mal de Alzheimer. Universidad de Aconcagua

39 Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas Transpeptidasa Bacteriana: inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas. La transpeptidasa es indispensable para la síntesis de la pared bacteriana. Al interferirse la síntesis de la pared bacteriana, como el medio intracelular bacteriano es muy hipertónico ingresa líquido a la célula bacteriana, y finalmente destrucción bacteriana. Así la penicilina es finalmente bactericida. Universidad de Aconcagua

40 Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas ATP ASA Na/K: Esta enzima es inhibida por los digitálicos o agentes cardiotónicos siendo este uno de los efectos responsables de la acción inotrópica positiva que presentan los digitálicos. ATP asa de H+: La bomba de protones de la mucosa gástrica es inhibida por el omeprazol, así este agente actúa como anti secretor gástrico, Es de utilidad para el tratamiento de la úlcera gástrica. Universidad de Aconcagua

41 Universidad de Aconcagua
Efecto sobre enzimas Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa: Esta enzima es inhibida por las drogas analgésicas, antipiréticas o antiinflamatorias no esteroídeas. Se inhibe la síntesis de prostaglandinas, responsables de la inflamación, dolor y fiebre. Universidad de Aconcagua

42 Acción por propiedades físico químicas
Propiedades osmóticas: Manitol: por sus propiedades y concentración osmótica actúa como diurético y expansor de plasma. Eleva la osmolaridad del líquido tubular, inhibiendo la reabsorción de agua y electrolitos. Eleva la excreción urinaria de agua, sodio, cloro y bicarbonato. Agentes quelantes: Son agentes que desarrollan fuertes uniones con algunos cationes metálicos. Por ejemplo, dimercaprol que se une al mercurio, arsénico, al plomo produciendo quelación y de esta manera se eliminan estos agentes en caso de intoxicación. Radioisótopos y agentes radiopacos: usados en imagenología Universidad de Aconcagua

43 Interacciones medicamentosas
• Interacción: – Modificación de la acción de un fármaco en magnitud o en duración debido a la administración previa o concomitante de otra sustancia. • Clínicamente relevante: – Cuando la actividad y/o toxicidad de un fármaco cambia en tal magnitud que se requiere ajuste de la dosis o intervención médica. – Cuando el uso concomitante de dos fármacos que interactúan puede ocurrir cuando ambos son utilizados según las recomendaciones terapéuticas. Universidad de Aconcagua

44 Relevancia de las interacciones en la práctica clínica
Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son debidos a efectos adversos de los medicamentos. Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a interacciones. Universidad de Aconcagua

45 Mecanismos de interacción entre fármacos
Interacciones químicas o farmacéuticas (inactivación química) Interacciones farmacocinéticas (alteraciones del proceso ADME) Interacciones farmacodinámicas (alteraciones a nivel del mecanismo de acción) Universidad de Aconcagua

46 Mecanismos de interacción farmacocinética
Absorción: Alteraciones de pH, adsorción, formación de quelatos, alteraciones del peristaltismo Distribución: Desplazamiento de fármacos unidos a proteínas Metabolismo: Inhibición enzimática, inducción enzimática Eliminación: Alteración circulación enterohepática, alteración reabsorción tubular, alteración secreción tubular Universidad de Aconcagua

47 Interacciones a nivel de la absorción
Inhibición de la absorción por: – Fármacos con gran área superficial (antiácidos) – Resinas fijadoras o de intercambio (colestiramina) – Quelantes(cationes) •Alteración de la motilidad GI – Aumento de la motilidad (cisaprida, metaclopramida) – Disminución de la motilidad (anticolinérgicos, opiáceos) •Alteraciones del pH gastrointestinal (anti-H2, IBPs) Universidad de Aconcagua

48 Alteración de la absorción
Fármacos con problemas en la absorción: Universidad de Aconcagua

49 Universidad de Aconcagua

50 Interacciones a nivel de la absorción-efecto de la comida
Con el estomago vacío tetraciclinas Con comida itraconazol, saquinavir Efectos sobre el metabolismo de fármacos Zumo de pomelo Universidad de Aconcagua

51 Interacciones por desplazamiento de la unión a proteínas
Competencia entre fármacos por sitios de unión de proteínas o tisulares: El incremento de la fracción libre puede llevar a un mayor efecto farmacológico: • Warfarina -sulfametoxazol • Digoxina - quinidina Universidad de Aconcagua

52 Interacciones por desplazamiento de unión a proteínas
Las interacción por desplazamiento de fármacos de su unión a proteínas suelen ser poco relevantes en la clínica. Sin embargo debería prestarse atención a los fármacos que: – Exhiben alta unión a proteínas (> 95%) – Tienen estrecho rango terapéutico – Tienen bajo volumen de distribución – Tienen vida media larga Universidad de Aconcagua

53 Interacciones en el metabolismo
Sistema CYP450 Hay más de 25 isoenzimas humanas, cada una codificada por un gen diferente, divididas en 4 familias (I al IV) y seis subfamilias (A a la F). Universidad de Aconcagua

54 Universidad de Aconcagua
Sistema CYP450 Sustrato – Fármaco que se metaboliza por un sistema enzimático. – Más del 50% de los fármacos metabolizados son substratos de la isoenzima 3A4. Un extenso metabolismo en el tracto gastrointestinal contribuye a la baja biodisponibilidad de muchos fármacos. Universidad de Aconcagua

55 Sistema CYP450 Inhibidores
– Fármacos o sustancias que inhiben el metabolismo de un sustrato de un isoenzima del CYP450. – Proceso competitivo y reversible. – El tiempo para el inicio y final depende de la vida media del inhibidor. – Cuando desaparece el inhibidor el metabolismo regresa a la situación basal. – Hay inhibidores potentes, moderados o débiles.

56 Universidad de Aconcagua
Sistema CYP450 Inductores – Fármacos o sustancias que incrementan la cantidad de enzima mediante el incremento de la transcripción del gen de la isoenzima, por lo que incrementa el RNA mensajero y por lo tanto la producción de proteína. – Persiste varios días después de retirado el fármaco inductor. – Un fármaco puede inducir varios genes a la vez. Ritonavir induce 3A4, 2D6 y la glucuroniltransferasa. Universidad de Aconcagua

57 Universidad de Aconcagua
Ejemplos Universidad de Aconcagua

58 Universidad de Aconcagua

59 Universidad de Aconcagua

60 Interacciones a nivel de la eliminación
Alteraciones en la eliminación – Bloqueo de la secreción en el túbulo renal: Probenecid disminuye la eliminación de penicilina. Alteración del pH urinario. -La alcalinización de la orina incrementa la eliminación de metotrexate, salicilatos, penicilinas, tiazidas, diuréticos de asa, antidepresivos,... (ácidos). -La acidificación de la orina incrementa la eliminación de anfetaminas, metformina, morfina...(bases) Universidad de Aconcagua

61 Interacciones clínicamente relevantes
Universidad de Aconcagua