Metabolismo de Lípidos

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1 Metabolismo de Lípidos
Química Biológica Tema N° 10 Metabolismo de Lípidos

2 Metabolismo de Lípidos en las Rutas Metabólicas

3 Fuentes de Lípidos Dieta, a través de la digestión de aceites y grasas (triacilglicéridos principalmente) y fosfolípidos. Movilización de las reservas (fundamentalmente tejido adiposo). Síntesis de lípidos (lipogénesis).

4 Digestión La digestión de los lípidos se inicia en la boca.
La saliva contiene a la lipasa lingual que inicia la degradación de los triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta. La acción de la lipasa lingual produce la hidrólisis del ácido graso del carbono 3, obteniéndose como productos un 1,2-diacilglicérido y el ácido graso libre.

5 Digestión Una vez que la comida ha llegado al estomago, comienza a actuar la lipasa gástrica que degrada triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta y mediana. Al igual que la lipasa lingual, la lipasa gástrica hidroliza la unión éster del ácido graso que se encuentra en carbono 3, liberando al ácido graso y formando el 1,2- diacilglicérido.

6 Digestión Los lípidos que entran en el intestino se mezclan con la bilis y posteriormente se emulsionan por acción de las sales biliares (ácidos biliares conjugados con ácido glicocólico o taurocólico). La emulsión es entonces tratada por las lipasas segregadas por el páncreas.

7 Digestión La lipasa pancreática continúa la digestión hidrolizando los triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena larga. Esta enzima hidroliza la unión éster en carbonos 1 y 3, produciendo 2 ácidos grasos libres y un 2- monoacilglicérido. Para que la lipasa pancrética pueda actuar necesita de la acción de la colipasa pancreática, una isomerasa (traslada el grupo acilo de la posición 2 a la posición 1) y de las sales biliares que forman la emulsión.

8 Acción de la Lipasa Pancreática
TAG Colipasa Pancreática Interfase lípido-agua gotas emulsionadas Sales biliares

9 Digestión Los fosfolípidos son hidrolizados por la fosfolipasa A2, y los principales productos son lisofosfolípidos y ácidos grasos libres. Los ésteres del colesterol son hidrolizados por la colesterolasa, generando colesterol y ácidos grasos libres.

10 Digestión Los ácidos grasos libres y los monoacilgliceroles son absorbidos por los enterocitos de la pared intestinal. Los ácidos grasos de cadenas inferiores a 14 átomos de carbonos entran en el sistema de la vena porta y son transportados hacia el hígado. Los ácidos grasos con 14 o más átomos carbonos en la cadena, se vuelven a esterificar dentro del enterocito y entran en circulación a través de la ruta linfática en forma de quilomicrones.

11 Digestión Las vitaminas liposolubles y el colesterol son transportados al hígado como una parte de los quilomicrones.

12 Transporte Los lípidos sanguíneos se transportan como lipoproteínas, que varían desde densidades muy bajas (VLDL), tales como quilomicrones hasta las de muy alta densidad (HDL). La densidad aumenta a medida que la proporción de proteínas en el complejo aumenta y a medida que los lípidos disminuyen. Los ácidos grasos libres, se transportan como un complejo con la albúmina.

13 Lipoproteínas Realizan tres funciones principales:
Transportar las grasas de la dieta desde la mucosa intestinal, donde son absorbidas, hacia los tejidos del organismo animal; esta función la desempeñan los quilomicrones y los residuos de quilomicrones. Transportar los triglicéridos desde el hígado hacia el resto de los tejidos del cuerpo, para almacenarse o ser oxidados para obtener energía. Las responsables de esta acción son las lipoproteínas de muy baja densidad.

14 Lipoproteínas Una vez que las VLDL liberan los triglicéridos en los tejidos, los restantes constituyentes son devueltos al hígado en forma de lipoproteínas de densidad intermedia o IDL y también como lipoproteínas de baja densidad o LDL. Actuar como mediador en el transporte inverso del colesterol; esta tarea recae en las lipoproteínas de alta densidad o HDL, y en las LDL, que devuelven al hígado el exceso de colesterol formado en los tejidos extrahepáticos.

15 Quilomicrones Son los encargados del transporte proceden de las grasas alimentarias y son sintetizados por las células de la mucosa intestinal. Entran en el torrente sanguíneo a través de los vasos linfáticos. La lipoproteína lipasa, que se encuentra en la pared interior de los capilares sanguíneos, hidroliza los triglicéridos, liberando ácidos grasos. Estos entran en el tejido adiposo, donde se almacenan, y en los músculos, donde se utilizan como combustible. Los restos de los quilomicrones son depurados por el hígado durante las primeras horas que suceden a la ingestión de una comida que contiene grasas.

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17 VLDL Las lipoproteínas de muy baja densidad son partículas de gran tamaño ricas en triacilglicéridos que se producen en el hígado a partir de la grasa endógena, a diferencia de los quilomicrones, que transportan grasa exógena. Las VLDL son los principales portadores de triacilglicéridos que también son hidrolizados por la lipoproteína lipasa y proporcionan ácidos grasos a los tejidos adiposo y muscular. Sus remanentes son las lipoproteínas de mediana densidad intermedia (IDL).

18 LDL Las lipoproteínas de baja densidad son los productos finales del metabolismo de las VLDL. Su núcleo está formado principalmente por ésteres de colesterol y su superficie sólo presenta un tipo de apolipoproteína, apoB. Cerca del 60-80% del colesterol plasmático es transportado por las LDL. Los valores medios de LDL varían entre distintas poblaciones debido a factores genéticos y ambientales, siendo sin embargo la alimentación el principal factor determinante de estos valores.

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20 Colesterol en la Célula
Colesterol no utilizado se convierte en ésteres y se almacena. La producción de los ésteres es catalizada por la Acil-CoA Colesterol Aciltransferasa (ACAT). El colesterol libre aumenta la actividad de la ACAT, inhibe la síntesis celular, inhibiendo la actividad de la Hidrometilglutaril-CoA Reductasa (HMG-CoA Reductasa) e inhibe la generación de los receptores de LDL. El colesterol en la dieta detiene síntesis. Al inhibirse el “uptake” de colesterol, aumenta LDL en sangre y se depositan las placas de colesterol.

21 HDL Las lipoproteínas de alta densidad transportan el % del colesterol del plasma. Probablemente se forman en el torrente circulatorio a partir de precursores generados en el hígado y en el intestino. La principal apolipoproteína de las HDL es apoA-1. En los seres humanos, las HDL conducen el colesterol al hígado, y pueden transferirlo además a otras partículas LDL lipoproteicas. Existen pruebas de que las HDL protegen activamente las paredes de los vasos sanguíneos.

22 Lipoproteínas

23 Lipoproteínas

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25 1) Las sales biliares emulsionan los Lípidos formando micelas.
4) Los TAGs son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los Qm. 5) Los Qm viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos. 6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol. 7) Los AGs entran a la célula. 8) Los AGs son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento. 2) Lipasas intestinales degradan los TAGs 3) Los AGs y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAGs.

26 Reservas Vegetales En las plantas, las semillas son el principal reservorio de triacilglicéridos. Proporcionan así la energía necesaria al embrión de la planta. Contienen principalmente ácidos grasos insaturados, por lo tanto se encuentran como aceites.

27 Reservas Animales Se reservan dentro de células especializadas, adipocitos, en las que los glóbulos de grasa ocupan la mayor parte del espacio intracelular.

28 Reservas Animales En animales, este proceso no está regulado, por lo tanto todo lípido proveniente de la dieta se almacena sin tener en cuenta las necesidades energéticas. Los ácidos grasos son almacenados en forma de triglicéridos dentro de toda célula, pero predominantemente en tejido adiposo.

29 Movilización de las Reservas
La movilización de los ácidos grasos está regulada por una cascada controlada por hormonas (adrenalina, durante estrés, y glucagon, durante el ayuno), semejante a la que regula el metabolismo de carbohidratos. Los triacilgliceroles se hidrolizan a glicerol y ácidos grasos por una triacilglicerol lipasa sensible a hormonas.

30 Movilización de las Reservas

31 Movilización de las Reservas
Una vez liberados los ácidos grasos en el tejido adiposo, difunden a través de la membrana celular y se transportan a los tejidos unidos a la albúmina, que puede unir hasta 10 ácidos grasos.

32 Utilización del Glicerol
El esqueleto de glicerol de los lípidos puede ser utilizado para la gluconeogénesis. Esto requiere la fosforilación del glicerol (reacción catalizada por la glicerol-3- fosfatoquinasa) y su oxidación a dihidroxiacetona fosfato (catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa). Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa (hígado, riñón, intestino y glándula mamaria).

33 Utilización del Glicerol

34 Lanzadera del Glicerol-3-Fosfato
Durante la glucólisis se genera NADH que no puede pasar la mitocondria para ser oxidado por la cadena respiratoria ya que la membrana interior mitocondrial es impermeable al NADH y NAD+. Una de las maneras de introducir electrones del NADH en la cadena respiratoria es la lanzadera del glicerol-3-fosfato.

35 Lanzadera del Glicerol-3-Fosfato
La lanzadera del glicerol-3-fosfato se utiliza mucho en los músculos ya que permite mantener una alta velocidad de fosforilación oxidativa. En cambio, en el corazón y en el hígado, los electrones del NADH citosólico son transportados a la mitocondria por la lanzadera del malato-aspartato.

36 Lanzadera del Glicerol-3-Fosfato

37 Utilización del Glicerol

38 Lipólisis Para ser oxidados los ácidos grasos se deben activar y en eucariotas pasar del citosol a la mitocondria. Necesita dos etapas: Activación y transporte del ácido graso a la mitocondria. β-Oxidación.

39 Activación de los Ácidos Grasos
Los ácidos grasos libres que se encuentran en el citoplasma son activados energéticamente por una enzima situada en la membrana mitocondrial externa, la Acil-CoA Sintetasa. El proceso transcurre en dos etapas y supone un coste energético de dos enlaces de alta energía por molécula (uno en la reacción de la Acil CoA sintetasa y otro cuando se hidroliza el pirofosfato formado en esa reacción).

40 Activación de los Ácidos Grasos

41 Sistema Carnitina Paso del Acil-CoA a través membrana externa al espacio intermembranal. El ácido graso se transfiere a carnitina produciendo Acil- Carnitina. Paso a través membrana interna a la matriz. El ácido graso se transfiere a CoA y libera carnitina al espacio intermembranal.

42 Transportador Carnitina

43 Transportador Carnitina

44 b-Oxidación Es un proceso del metabolismo aerobio.
Consta de cuatro reacciones consecutivas. El Acil-CoA generado tras estas cuatro reacciones repetirá el proceso que tendrá lugar las veces necesarias para que al final todos los carbonos del ácido graso de partida salgan en forma de Acetil-CoA.

45 b-Oxidación

46 Rendimiento Energético
b-Oxidación Por ejemplo: Palmitoil-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O  8 Acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+ Rendimiento Energético

47 AG de Número Impar La oxidación de ácidos grasos con un número impar de átomos de carbono generan como productos finales de la oxidación Acetil-CoA y Propionil-CoA. Este se convierte en el intermediario del ciclo de Krebs, Succinil-CoA. Es interesante destacar que el propionil-CoA es también el producto final del metabolismo de algunos aminoácidos (isoleucina, valina y metionina) y de la degradación de la cadena lateral del colesterol.

48 AG de Número Impar

49 Ácidos Grasos Insaturados
Muchos de los ácidos grasos de triacilgliceroles y fosfolípidos de animales y plantas son insaturados pero en sus dobles enlaces predomina la configuración Cis sobre la que no puede actuar la enoil-CoA hidratasa. El problema lo solventan dos enzimas, una enoil- CoA isomerasa que transforma enlaces cisΔ3 en transΔ2 y una enoil-CoA reductasa que elimina dobles enlaces en los ácidos grasos poliinsaturados.

50 Regulación El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que es activada por la fosforilación. Los niveles crecientes de ácidos grasos que están disponibles son oxidados totalmente, de tal modo que se inhibe la síntesis de ácidos grasos. También puede ser regulado alostéricamente por la inhibición mediada por la Malonil-CoA de la Carnitina Aciltransferasa I. Tal regulación sirve para prevenir que los ácidos grasos sintetizados en la lipogénesis entren a la mitocondria para ser oxidados.

51 Cetólisis Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS.
Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como fuente de energía. En condiciones normales, el corazón es el principal órgano que utiliza cuerpos cetónicos. La Acetil-CoA generada en el citoplasma de la célula ingresa al ciclo de Krebs para poder obtener energía.

52 Rendimiento Energético
Cetólisis Rendimiento Energético b-Hidroxibutirato + NAD+ + Succinil-CoA + CoA  2 Acetil-CoA + NADH + H+ + Succinato

53 Utilización de Lípidos
Se convierten en triglicéridos. Se degradan para producir energía. Se utilizan en la síntesis de las membranas.

54 Destinos de la Acetil-CoA
Se oxida a CO2 por medio del ciclo del ácido cítrico. Es la precursora para la síntesis de colesterol y otros esteroides. En el hígado, forma cuerpos cetónicos que son combustibles importantes durante el ayuno prolongado.

55 Biosíntesis de Ácidos Grasos

56 Lanzadera Citrato

57 Biosíntesis de Ácidos Grasos
Ocurre en el citoplasma de casi todas las células pero principalmente en el hígado, tejido adiposo y glándula mamaria, dónde se encuentra un gran complejo enzimático que se denomina Ácido Graso Sintasa (que consiste de dos cadenas idénticas). Por lo general esta vía se realiza cuando la dieta es baja en grasas o alta en carbohidratos o proteínas.

58 Biosíntesis de Ácidos Grasos
Una de las proteínas más interesantes de este complejo es la Proteína Transportadora de Grupos Acilo (ACP, acyl carrier protein). Su grupo prostético, formado por una molécula de fosfopanteteína, actúa como un brazo articulado móvil. Utiliza NADPH.

59 Activación del Acetil-CoA
Se lleva a cabo mediante un proceso de carboxilación, que proporciona un compuesto de tres átomos de carbono, el Malonil-CoA. Esta reacción irreversible está catalizada por la enzima Acetil-CoA-carboxilasa, que contiene biotina como grupo prostético. Es lo que regula la velocidad de la síntesis de los ácidos grasos.

60 Activación del Acetil-CoA

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62 Gasto Energético Por ejemplo:
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+  Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi Gasto Energético

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64 Regulación

65 Biosíntesis de Ácidos Grasos
En animales y plantas se requieren de enzimas adicionales (elongasas presentes en el retículo endoplásmico y en la mitocondria) para generar una cadena mayor a 16 átomos de carbono. También se requieren de enzimas adicionales (desaturasas) para generar ácidos grasos insaturados.

66 Cetogénesis El hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible. Cuando se produce acumulación de Acetil-CoA se excede la capacidad del ciclo de Krebs, y uno de los resultados es la síntesis de cuerpos cetónicos.

67 Cetogénesis Son compuestos de bajo peso molecular, solubles en agua, sirven de energía para el músculo y cerebro en condiciones de inanición, son la fuente principal de energía para el corazón. La Cetogénesis se produce en la mitocondria (principalmente en los hepatocitos).

68 Cetogénesis 2 Acetil-CoA + NADH + H+  b-Hidroxibutirato + Acetona + 2 CoA + NAD+ + CO2

69 Síntesis de Acilgliceroles
Los ácidos grasos generados por la lipogénesis, no pueden vivir solos dentro del organismo, por lo que tienen que agruparse o condensarse. Para esto se lleva a cabo la síntesis de triacilglicéridos. Los ácidos grasos que están presentes en los TG son predominantemente saturados.

70 Síntesis de Acilgliceroles
En hígado, intestino, glándulas mamarias y riñón se parte del glicerol. Glicerol Glicerol – 3P Glicerol Quinasa

71 Síntesis de Acilgliceroles
En músculo y tejido adiposo, se parte de la DHAP (proveniente de la glucólisis). DHAP Glicerol Fosfato DH Glicerol – 3P

72 Síntesis de Acilgliceroles
El glicerol activado (Glicerol-3P) posteriormente reaccionará con los AG activados (Acil-CoA) para formar los DAG y TAG. Glicerol – 3P Glicerofosfato Aciltransferasa 2 Acil ᷈ S-CoA 2 CoA-SH Diacilglicerol – 3P (Ácido Fosfatídico)

73 Síntesis de Acilgliceroles
H2O Ácido Fosfatídico Fosfohidrolasa 1,2-Diacilglicerol Diacilglicerol Aciltransferasa Acil ᷈ S-CoA CoA-SH Diacilglicerol – 3P (Ácido Fosfatídico) Triacilglicerol

74 Bibliografía BLANCO, A. Química biológica. Séptima edición. Editorial El Ateneo. RIGALLI, A. Química Biológica. Fundamentos y concepto. Editorial Corpus. DEVLIN, T. Bioquímica, libro de texto con aplicaciones clínicas. 3ª Edición. Editorial Reverté. MATHEWS C., VAN HOLDE K. Bioquímica. Interamericana Mc Graw- Hill. MURRAY R., GRANNER D., MAYES P., RODWELL V. Bioquímica de Harper. Ed. El Manual Moderno. Las presentaciones en Power Point son simplemente orientativas acerca de los contenidos desarrollados. Las mismas deben ampliarse con la bibliografía sugerida por los docentes.