1 ACLIDINIO Back up. 2 Utilización de este conjunto de diapositivas Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión.

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1 1 ACLIDINIO Back up

2 2 Utilización de este conjunto de diapositivas Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión médica. La información está pensada como fuente de debate o presentación en reuniones científicas Este conjunto de diapositivas puede ser utilizado también por los MSL y los asesores médicos como respuesta a las peticiones no solicitadas de los profesionales sanitarios Cuando corresponda, las figuras, imágenes y tablas utilizadas en este conjunto de diapositivas se han reproducido con la autorización de los propietarios de copyright pertinentes Antes de la implantación local, asegúrese de que se cumplen todas las leyes y normativas locales, incluidos los códigos de la industria local, así como las políticas de las filiales de Almirall se solicitan los permisos adecuados, en especial los permisos para reproducir imágenes con copyright (incluidas las figuras y tablas publicadas) o el permiso de los investigadores de estudios sin publicar

3 3 Nervio preganglionar Ganglio parasimpático Nervio preganglionar M3M3 Músculo liso de las vías aéreas Ach Acl Ach Aclidinio: antagonismo selectivo por el receptor M 3 La afinidad de aclidinio por los receptores M 3 conduce a una rápida aparición y a una duración prolongada de la acción 2 M2M2 La acetilcolina (Ach) induce la contracción del músculo liso de las vías aéreas y la liberación de moco a través de los receptores muscarínicos 1 Aclidinio Ach 1 Belmonte, Proc Am Thorac Soc 2005. 2 Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 Reproduced with permission of the American Thoracic Society. Copyright © 2012 American Thoracic society. Belmonte Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 297-304.

4 4 Las dosis únicas de aclidinio fueron seguras y bien toleradas en sujetos sanos 3,02,52,0 Concentración plasmática media (ng/ml) Tiempo (horas) 0,0 1,0 0,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,51,01,5 600 µg 1.200 µg 1.800 µg 2.400 µg 3.000 µg 3.600 µg 4.200 µg 4.800 µg 5.400 µg 6.000 µg Dosis de aclidinio Jansat et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2009 Reproduced with permission of Dustri-Verlag

5 5 400 Aclidinio: Absorción y distribución 0 200 300 Concentración plasmática media en el día 7 (pg/ml) 048121062 Tiempo (horas) 100 400 µg 12–24 h 800 µg 12–24 h 400 µg 0–12 h 800 µg 0–12 h 200 µg 0–12 h 200 µg 12–24 h Dosis de aclidinio Lasseter et al, Pulm Pharmacol Ther 2012

6 6 60483624 12 Aclidinio: Metabolismo y eliminación % restante de compuesto Tiempo (minutos) 0 20 40 60 80 100 120 0 Aclidinio Ipratropio Tiotropio Semivida de aclidinio 2,4 minutos Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

7 7 Estudio (n)DiseñoObjetivo principalTratamientoPublicación LAS08 (n=24) Estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de una sola dosis, unicéntrico, en voluntarios sanos con diversos grados de insuficiencia renal crónica Perfil FC Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 400 μg mediante Genuair ® Schmid K et al. Clin Ther 2010; 32: 1798– 1812 LAS09 (n=24) Estudio de fase I, en dos períodos, abierto, aleatorizado, de múltiples dosis, multicéntrico, en pacientes dentro de un amplio rango de edades con EPOC de moderada a grave Perfil FC (dosis única, estado estacionario, efecto de la edad) Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 200, 400 μg una vez al día mediante Genuair ® de la Motte S et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012; 50: 403–412 LAS11 (n=272) Estudio de fase I, controlado con placebo (doble ciego) y con control activo (abierto), aleatorizado, de múltiples dosis, unicéntrico, en voluntarios sanos Efectos sobre el QTc Seguridad cardiovascular Exposición sistémica frente a cambios en el ECG Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 200, 800 μg una vez al día mediante Genuair ® Lasseter KC et al. J Clin Pharmacol 2011; 51: 923–932 LAS24 (n=115) Estudio de fase II, cruzado, controlado con placebo y con control activo, en 3 periodos, a doble ciego, con doble simulación, aleatorizado, de dosis única, multicéntrico, en pacientes con EPOC Inicio de la acción (broncodilatación) Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 200 μg una vez al día frente a placebo frente a tiotropio 18 μg una vez al día mediante inhalador de polvo seco (Genuair ®, HandiHaler ® ) Vestbo J et al. COPD 2010; 7: 331–336 LAS26 (n=181) Estudio de fase III, controlado con placebo, de grupos paralelos, a doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, de 6 semanas de duración, en pacientes con EPOC de moderada a grave Resistencia al ejercicio Hiperinflación pulmonar dinámica y en reposo Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 200 μg una vez al día frente a placebo mediante Genuair ® Maltais F et al. Respir Med 2011; 105: 580– 587 Resumen de los ensayos clínicos de aclidinio: una dosis diaria

8 8 Estudios de fase III de aclidinio ACCORD COPD I 1 Un estudio en fase III de 12 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día frente a placebo (n=561) ACCORD COPD II 2 Estudio de fase III de 12 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día frente a placebo, seguido de una ampliación de seguridad de 9 meses con aclidinio 400 µg (n=544) ATTAIN 3 Estudio de fase III de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de aclidinio 200 µg y 400 µg dos veces al día frente a placebo (n=828) 1 Kerwin et al, COPD 2012; 2 Almirall, data on file; 3 Jones et al, Eur Respir J 2012

9 9 ACCORD COPD I: diseño del estudio Estudio a doble ciego, de 12 semanas de duración, en pacientes (n=561) con EPOC de moderada a grave Criterio de valoración principal: cambio respecto al momento basal en el FEV 1 (valle) previo a la dosis de la mañana Otros criterios de valoración: cambio respecto al momento basal en el FEV 1 máximo, estado de salud, disnea, síntomas nocturnos, síntomas a primera hora de la mañana Aclidinio 200 µg dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo dos veces al día Periodo de preinclusión Periodo de seguimiento Periodo de tratamiento V1 Selección - 2 semanas V2 Aleatorización / momento basal Semana 0 V3 Semana 1 V4 Semana 4 V5 Semana 8 V6 Semana 12 Criterio de valoración principal Llamada telefónica / visita de contacto Semana 14 Kerwin et al, COPD 2012

10 10 ACCORD COPD II: diseño del estudio Estudio de 12 semanas de duración, a doble ciego en pacientes (n=544) con EPOC de moderada a grave Criterio de valoración principal: cambio respecto al momento basal en el FEV 1 (valle) previo a la dosis de la mañana Criterio de valoración secundario: cambio respecto al momento inicial en el FEV 1 máximo Aclidinio 200 µg dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo dos veces al día Periodo de preinclusión Periodo de seguimiento Periodo de tratamiento V1 Selección - 2 semanas V2 Aleatorización / momento basal Semana 0 V3 Semana 1 V4 Semana 4 V5 Semana 8 V6 Semana 12 Criterio de valoración principal Llamada telefónica / visita de contacto Semana 14 Almirall, data on file

11 11 Estudio a doble ciego, de 24 semanas de duración, en pacientes (n=828) con EPOC de moderada a grave Criterio de valoración principal: cambio respecto al momento basal del FEV 1 (valle) previo a la dosis de la mañana Otros criterios de valoración: cambio respecto al momento inicial en el FEV 1 máximo, SGRQ, TDI, síntomas, rescate. ATTAIN: diseño del estudio Aclidinio 200 µg dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo dos veces al día Periodo de preinclusión V1 - 2 semanas Selección V2 Semana 0 Aleatorización / momento basal V4 Semana 4 V8 Semana 24 Criterio de valoración principal V6 Semana 12 Periodo de lavado previo a la selección Seguimiento V9 Visita de seguimiento Jones et al, Eur Respir J 2012

12 12 Aclidinio mejora el FEV 1 máximo: ATTAIN ***p<0,001 en comparación con placebo 300 200 150 100 50 0 4241216 Semana de tratamiento 2080 Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día 209 ml Cambio respecto al momento basal en el FEV 1 máximo (ml) 250 *** Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

13 13 Aclidinio mejora el FEV 1 valle: ACCORD COPD I ***p<0,001 en comparación con placebo *** 150 100 50 0 -50 -100 412 Semana de tratamiento 80 Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día 124 ml Cambio respecto al momento basal en el FEV 1 (ml) valle Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

14 14 Aclidinio mejora el FEV 1 máximo: ACCORD COPD I ***p<0,001 en comparación con placebo 300 200 150 100 50 0 Semana de tratamiento 0 Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día 192 ml Cambio respecto al momento basal en el FEV 1 valle (ml) 250 *** 4128 Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

15 15 Aclidinio mejora los síntomas de EPOC en el día 15 15 DisneaTosEsputoSíntomas nocturnos * * * Cambio respecto al momento basal en la puntuación de los síntomas Empeoramiento Mejoría *p<0,05 en comparación con placebo Fuhr et al, Chest 2012 Reproduced with permission of the American College of Chest Physicians

16 16 Aclidinio mejora la disnea del paciente: ACCORD COPD I *p<0,05, **p<0,01 en comparación con placebo MCID, diferencia mínima clínicamente importante 2,5 1,5 1,0 0,5 0,0 Semana de tratamiento 0 1 unidad diferencia clínicamente relevante Cambio medio respecto al momento basal en la puntuación focal de TDI 2,0 4128 MCID ** * Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

17 17 Aclidinio mejora los síntomas nocturnos: ACCORD COPD I 0,2 0,0 -0,6 Cambio respecto al momento basal en la semana 12 Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo -0,2 -0,4 DisneaTosProducción de esputo Sibilancias ** *** **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo La frecuencia de cada una de las variables se ha calificado diariamente de la manera siguiente: 0 = Nunca, 1 = 1-2 veces, 2 = 3-4 veces, 3 = 5-6 veces, 4 =  7 veces; se analizaron los promedios semanales Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

18 18 Aclidinio reduce la intensidad y el impacto de la disnea de las primeras horas de la mañana: ACCORD COPD I 0,0 -0,4 Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo -0,1 -0,2 -0,3 Cambio respecto al momento basal en la semana 12 Gravedad en la primera hora al levantarse por la mañana † Impacto en las actividades matutinas ‡ *** ***p<0,001 en comparación con placebo; † La gravedad de la disnea se clasificó de 0 (ninguna) a 4 (síntomas graves que interfieren con las actividades normales); ‡ El impacto de la dificultad respiratoria se clasificó de 0 (ninguno) a 4 (síntomas graves que interfieren mucho con las actividades matutinas) Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

19 19 -1,5 puffs* Aclidinio reduce el uso de medicación de rescate (semana 12): ACCORD COPD I 0,0 -2,5 -1,0 -1,5 -2,0 Cambio respecto al momento inicial en el uso total de medicación de rescate (puffs/día) -0,5 Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día -0,9 puffs *p<0,05 en comparación con placebo Kerwin et al, COPD 2012

20 20 Aclidinio mejora la tolerancia al ejercicio en comparación con placebo Cambio respecto al momento basal 3 horas después de la dosis (segundos) 155 segundos*** 129 segundos** 13 segs. **p<0,01; ***p<0,001 en comparación con placebo 116 segundos más de ejercicio en comparación con placebo 143 segundos más de ejercicio en comparación con placebo 12 segs. Maltais et al, Respir Med 2011 Reproduced with permission of Elsevier

21 21 Aclidinio mejora el estado de salud del paciente: ACCORD COPD I *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo 0 -3 -4 -5 -6 Semana de tratamiento 0 2,5 unidades Cambio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ -2 4128 MCID Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día *** Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

22 22 Aclidinio tiene un perfil de seguridad favorable: ACCORD COPD I Acontecimientos adversos (AA) Placebo (n=186) Aclidinio 200 µg (n=184) Aclidinio 400 µg (n=190) Cualquiera97 (52,2)93 (50,5)85 (44,7) AA graves4 (2,2)8 (4,3)6 (3,2) Acontecimientos mortales001 (0,5)* AA producidos en >3% de los pacientes Exacerbación de la EPOC23 (12,4)17 (9,2)14 (7,4) Cefalea4 (2,2)6 (3,3)3 (1,6) Rinofaringitis2 (1,1)6 (3,3)3 (1,6) Disnea6 (3,2)4 (2,2)5 (2,6 ) Datos notificados como n (%); *cáncer de pulmón metastásico Kerwin et al, COPD 2012 Reproduced with permission of Informa Healthcare

23 23 Aclidinio tiene un perfil de seguridad favorable: ATTAIN AA Placebo (n=273) Aclidinio 200 µg dos veces al día (n=277) Aclidinio 400 µg dos veces al día (n=269) Cualquiera156 (57,1)151 (54,5)144 (53,5) AA graves15 (5,5)12 (4,3)15 (5,6) Acontecimientos mortales 1 (0,4) AA producidos en >3% de los pacientes Exacerbación de la EPOC 56 (20,5)44 (15,9)38 (14,1) Cefalea22 (8,1)30 (10,8)33 (12,3) Rinofaringitis23 (8,4)32 (11,6)30 (11,2) Rinitis7 (2,6)4 (1,4)9 (3,3) Diarrea3 (1,1)5 (1,8)8 (3,0) Hipertensión arterial9 (3,3)5 (1,8)7 (2,6) Dolor de espalda10 (3,7)12 (4,3)5 (1,9) Datos notificados como n (%) de los pacientes Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): 830-836; published ahead of print March 22, 2012, doi:10.1183/09031936.00225511

24 24 Inhalador Genuair ® : Características Nuevo inhalador de polvo seco multidosis activado por la respiración, con suministro para 1 mes Dispositivo preparado para uso inmediato No requiere limpieza y es desechable Numerosos mecanismos de información y seguridad Indicador de dosis Prevención inhalación vacío Prevención sobredosis Fácil de manejar y de uso fiable Tapa protectora Indicador de dosis Botón Ventanilla de control de color Boquilla Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012 Reproduced with permission of Elsevier

25 25 El inhalador Genuair ® : medidas de seguridad incorporadas Indicador de dosis Indica que el paciente se acerca a la última dosis Sistema de prevención de inhalador vacío Una vez que se ha tomado la última dosis, el botón se bloquea y no se puede pulsar Sistema de prevención de sobredosis Antes de la inhalación solo se libera una dosis, independientemente de las veces que se pulse el botón

26 26 16 8 0 12 4 Región pulmonar 162345 Genuair ® : distribución del fármaco en todas las regiones pulmonares CentralPeriférico 1 2 3 4 5 6 Depósito en el pulmón (% de la dosis medida) Newman et al, Respiration 2009 Reproduced with permission of S Karger AG, Basel

27 27 El éxito general del inhalador es superior con Genuair ® en comparación con otros inhaladores % de participantes que lo consiguieron 0 20 40 60 80 100 Éxito general del inhalador Genuair ® HandiHaler ® *Respimat ® *Diskus ® 69% 35% 23% 67% Hass et al, presented CHEST 2010

28 28 Los pacientes prefieren Genuair ® en comparación con otros inhaladores ® Más preferidoMenos preferido Media de cm desde 0; el máximo es 100 ® ® ® Hass et al, presented at CHEST 2010

29 29 Aclidinio: resumen Aclidinio es un novedoso antagonista muscarínico de acción prolongada para el tratamiento de la EPOC Los estudios de fase II y fase III han demostrado que aclidinio 400 µg dos veces al día, en comparación con placebo, proporciona una broncodilatación significativa durante 24 horas 1 mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en el FEV1 valle y máximo, la disnea y el estado de salud 2,3 mejoras significativas en los síntomas nocturnos y de primera hora de la mañana, 1,2 y reducciones en las exacerbaciones de la EPOC 3 y en la necesidad de medicación de rescate 2,3 mejora significativa en la tolerancia al ejercicio 4 Aclidinio se tolera bien, con una baja incidencia de AA anticolinérgicos 2,3 1 Fuhr et al, Chest 2012; 2 Kerwin et al, COPD 2012; 3 Jones et al, Eur Respir J 2012; 4 Maltaise et al, Respir Med 2011