Unidad de Biología Parasitaria Cátedra de Inmunología

Presentación del tema: "Unidad de Biología Parasitaria Cátedra de Inmunología"— Transcripción de la presentación:

1 Unidad de Biología Parasitaria Cátedra de Inmunología
Bases Inmunológicas, Bioquímicas y Moleculares del Parasitismo Unidad de Biología Parasitaria 2013 Modulación de la respuesta de las células T-CD4+ en las infecciones por parásitos Sylvia Dematteis Cátedra de Inmunología Dpto. de Biociencias Facultad de Química

2 Función del sistema inmune :
PROTEGER AL INDIVIDUO DE LAS INFECCIONES Sistema inmune reacciona frente a la infección Respuesta Respuesta Innata adaptativa - actúan interreguladamente - defasaje cronológico

3 Regulación de la respuesta inmune por citoquinas
Las citoquinas son proteínas secretadas por células que actúan como un sistema integrado de señales entre las células, permitiendo una respuesta inmune integrada. Célula blanco Citoquinas Receptores para Citoquinas Regulan importantes funciones biológicas: proliferación activación sobrevida muerte diferenciación celular

4 Efectos Autocrinos Paracrinos : Locales Sistémicos IL-2 T Efectos
parácrinos sistémicos IL-6 Hepatocitos Hígado Síntesis Proteínas : -Fase aguda -Sistema Complemento

5 Numerosas poblaciones celulares pueden secretar
citoquinas en respuesta a un estímulo dado Las células T-CD4+ (Th) frente a cualquier tipo de estímulo, secretan siempre el mismo tipo de citoquinas?

6 IL-2, IFN-γ ,TNF-β Th1 Th IL- 4, IL-5, IL-10 Th2 T-CD4+ Mosmann TR
Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL. “Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins.” J Immunol. 1986 Apr 1;136(7): Mosmann TR Coffman RL Th1 IL- 4, IL-5, IL-10 T-CD4+ vírgenes Th IL-2, IFN-γ ,TNF-β Th2

7 Traductores de señales transcripción (STATs)
y activadores de la transcripción (STATs) Factores de transcripción específicos T-bet GATA-3 Th1 Th2 Subpoblaciones de células T-CD4+ STAT-4 STAT-6 T-CD4+ APC Ag/MHC II TCR Naive Treg Fox-p3 Th17 RORγt STAT-5 STAT-3

8 IFN-γ IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IL-17 IL-22 TGF-β Reguladoras de la respuesta inmune Inflamación patológica Infecciones por bacterias y hongos Protección/susceptibilidad a infecciones por parásitos? Control inflamación (Th1 o Th17) Protección/susceptibilidad a infecciones por parásitos? T-CD4+ naive Th1 Treg Th17 Th2 Interacción: TCR / Pep-MHC II

9 La activación selectiva de los diferentes subset de células Th tiene un papel importante:
la respuesta inmune contra patógenos Vías y redes regulatorias que llevan al desarrollo de una determinado subset de células T-CD4+

10 La polarización de los subsets de células T esta acompañada
por cambios en reguladores transcripcionales claves (maestros) Se requieren cambios en la estructura de la cromatina para hacer que los genes específicos de las citoquinas sean accesibles a los factores transcripcionales De dos tipos: El regulador transcripcional NFAT (nuclear factor of activated T cells) que es activado por la señalización vía TCR y que participa en la activación de varios genes importantes para las funciones T. Reguladores transcripcionales (Factores de Transcripción) que son linaje específicos (diferencialmente expresados en los subsets de células T) . T-bet (T-box expressed in T cells): Th1 GATA-3 (GATA-binding protein 3) : Th2

11 T-CD4+ vírgenes : niveles basales bajos
Diferenciación subpoblaciones de células T-CD4+ está mediada por factores de transcripción claves La diferenciación ocurre cuando un regulador transcripcional predomina sobre el otro llevando a la expresión de genes que promueven un subset y reprimiendo aquellos que promueven el otro subset. T-CD4+ vírgenes : niveles basales bajos

12 La diferenciación Th1 es mediada por la inducción de T-bet IL-12
IL-12Rβ2 IL-12 La diferenciación Th1 es mediada por la inducción de T-bet

13 Señales que guían la diferenciación Th1
IL-12 IFNγ STAT1 T-bet IL-12Rβ1 IL-12Rβ2 STAT4 Señales que guían la diferenciación Th1 Parásitos APC

14 Mecanismos efectores activados por células Th1
T-CD4+ vírgen Ag T-CD8+ virgen IFN Célula B Ag IgG2a, IgG3 opsonizan, fijan complemento Opsonización y fagocitosis IL-2, IFN Ag IFN T-CD8+ citotóxica Activación de macrófagos

15 La diferenciación Th2 está mediada por GATA-3
ICOS ICOS receptor Segundo factor de transcripción Promotor GATA-3 ICOS: coestimulador inducible IL-4 La diferenciación Th2 está mediada por GATA-3 No se conoce completamente

16 Señales que guían la diferenciación Th2
Parásitos (helmintos) APC

17 Ag/MHC II TCR T-CD4+ Naive APC Etapas de la diferenciación Th2 iniciada por señales vía TCR GATA-3 (STAT-5) IL-4 Inducción STAT-6 GATA-3 y otros Diferenciación Independiente de IL-4 (14-24 hs) Th2 IL-4 IL-5 IL-13 Dependiente (> 24 hs)

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19 Mecanismos efectores activados por las células Th2
Ag T-CD4+ vírgen Célula B IL-4 IgE IgG1 Ac neutralizantes Desgranulación de mastocitos IL-4, IL-10 Inhibición de respuestas inflamatorias IL-5 Activación, diferenciación de eosinófilos

20 Interregulación negativa entre
subpoblaciones Th1 y Th2 Inhibe la activación Th1 _ _ _ _ IFNg Promueve la diferenciación Th1 Th1 Th2 Inhibe la proliferación Th2 _ _ _ _ IL- 4 IL-10 Promueve la diferenciación Th2

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23 Es la primera evidencia del rol patogénico de Th17
El desarrollo de Schistosomiasis murina severa se correlaciona con altos niveles de IL-17 Es la primera evidencia del rol patogénico de Th17 en enfermedades parasitarias

24 Características del sistema hospedador-parásito
condicionan la inducción y el establecimiento de respuestas polarizadas Th1 o Th2 1- citoquinas secretadas tempranamente 2- características genéticas del hospedador 3- tipo de parásito y estadío 4- vías de entrada del parásito 5- participación de células no-T en la respuesta al parásito 6- interregulación negativa entre subpoblaciones T-CD4+ 7- Fuerza de las señales inducidas por la interacción TCR-MHCII-pep

25 Control del crecimiento Crecimiento del parásito
Características genéticas del hospedador : Leishmania -Leishmania es parásito protozoario intracelular obligatorio. -Macrófagos tisulares Susceptibles Balb/c Th2 Resistentes C57Bl/6; C3H; CBA Th1 Resistentes Expresión del gen Slc11a1 producto funcional Control del crecimiento temprano del parásito Resistencia o susceptibilidad : factor genético (Stanley A.C. & Engwerda C.R., 2007) La Resistencia Natural Asociada a la Proteína 1, es codificada por el gen Slc11a1, en macrófagos Expresión del gen Slc11a1 mutado producto NO funcional Susceptibles Crecimiento del parásito desenfrenado

26 Parásitos Helmintos Ascaridas Nematodes Filarias Gusanos parásitos Trematodes Plathelmintos Cestodes

27 Entre todos hay diferencias:
Estructurales Formas de transmisión Localización en el hospedador, etc. Gusanos parásitos: -muy heterogéneo de organismos, -gran multiplicidad de mecanismos, Estudiar habilidad de modular la respuesta inmune del hospedador

28 Parasitosis: infecciones crónicas
refleja una inmunomodulación exitosa Cronicidad - Mecanismo modulación compartido

29 Inmunobiología de estos parásitos observaciones
conservadas entre todas las especies: 1.- las infeccciones con estos parásitos inducen una respuesta de citoquinas tipo Th2. 2.- asociadas con alta producción de anticuerpos de isotipo IgE e IgG4 3.- secreción de citoquinas anti-inflamatorias (IL-10) 4.-asociadas con inmunosupresión (ej. No respuestas de linfocitos a Ags o mitógenos) 5.- Evidencias: infecciónes están asociadas a la inducción de células Treg o Th17

30 Hay evidencias utilizando modelos experimentales:
1.- los componentes de la respuesta tipo Th2 pueden facilitar la expulsión de nematodes gastrointestinales. 2.-previenen al hospedero de la patología mediada por respuestas tipo Th1 (ej. en la schistosomiasis murina la deposición de huevos en el hígado asociado a Th1)

31 Características del sistema hospedador-parásito
condicionan la inducción y el establecimiento de respuestas polarizadas Th1 o Th2 1- citoquinas secretadas tempranamente 2- tipo de parásito y estadío 3- características genéticas del hospedador 4- vías de entrada del parásito 5- participación de células no-T en la respuesta al parásito 6- interregulación negativa entre citoquinas tipo Th1 / tipo Th2 7- dosis de parásitos a la que se expone el hospedador

32 Asociado con la cepa de ratón (genotipo del hospedero)
Nematodes Ocupan diferentes nichos en su hospedero : tracto gastrointestinal Algunos de estos parásitos en modelos experimentales: Son expulsados Otros producen infecciones crónicas Asociado con la cepa de ratón (genotipo del hospedero)

33 Nematodes gastrointestinales que actúan en muy diferente forma:
Heligmosomoides polygyrus Establece infecciones crónicas Induce un distintivo fenotipo inmunosupresor Inhibe la expulsión de otros parásitos, convirtiendo por ej. la infección por N. brasiliensis en infección crónica A nivel celular la infección con H.polygyrus estimula las células Treg Heligmosomoides polygirus Balb/c o C57Bl/6 Infección crónica Inducción de T-reg.

34 Nipostrongylus brasiliensis
Expulsión del parasito a : dosis estandar alta Estimula una fuerte respuesta Th2, protectora Sin embargo a dosis bajas, induce una infección crónica Nipostrogylus brasiliensis Todas las cepas Fuertes respuestas Th2 (a dosis alta: expulsión a dosis bajas: cronicidad)

35 Trichuris muris La susceptibilidad y cronicidad está asociada con una fuerte respuesta Th1 Trichuris muris AKR Inducción de respuestas Th1 que favorecen la cronicidad de la infección

36 Helmintos: gran diversidad de moléculas que estimulan
respuestas tipo Th2: 1.- diferentes helmintos han desarrollado independientemente una variedad de vías que estimulan las respuestas Th2 2.- esto ha sido seleccionado positivamente durante la evolución para conferir una ventaja biológica a cada especie de parásito.

37 Para las respuestas Th1:
se ha establecido claramente que las células dendríticas presentan antígenos de bacterias o protozoarios, secretar IL-12 aumentar la expresión de B7 (coestimuladores).

38 Cómo las DCs inducen respuestas Th2 es más controversial
Hay una particular secreción de citoquinas junto con ligandos de superficie que expresan las DCs para iniciar una respuesta Th2 ???? Es la falta de suficientes moléculas que guíen la diferenciación Th1, y por defecto, se induce una respuesta Th2? ?? Depende de la fuerza de las señales vía interacción TCR-MHC II-péptido ???

39 Entre esos antígenos tenemos:
Muchos sistemas experimentales han mostrado que la inducción Th2 puede se reproducir in vitro simplemente por exposición de las DCs a antígenos de helmintos y luego transfiriendo las DCs pulsadas a recipientes vivos. Entre esos antígenos tenemos: ES-62 de la filaria Acanthcheilomena vitese SEA, el antígeno soluble de huevo de Schistosoma mansoni El glicano lacto N-fucopentosa III de S. mansoni NES de N. brasiliensis

40 N.brasiliensis es la infección en ratón que induce
una clásica respuesta tipo Th2 NES

41 Funciones de las células Th2 en la infección por parásitos intestinales

42 Respuesta protectivaTh2 frente a la infección por nematodes intestinales

43 RESUMEN Los parásitos generan infecciones crónicas que inducen respuestas polarizadas T-CD4+ Varios factores del hospedador, parásito y condiciones de la infección condicionan el tipo de respuesta inducida En general los parásitos intracelulares inducen respuestas tipo Th1 que se asocian con protección Los parásitos extracelulares inducen respuestas Th2 que podrían asociarse con protección, con la patología o a mecanismos inmunomoduladores inducidos por antígenos parasitarios.

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