Vía de Señalización mediada por Jak-STATs e IFN-g

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1 Vía de Señalización mediada por Jak-STATs e IFN-g
ISRE

2 Unique domain Receptor binding JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2

3 Activación de JAKs por citoquinas
IFNs IFNa/b, IL10 Jak1, Tyk2 IFN-g Jak1, Jak2 Citoquinas con gc IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 Jak1, Jak3 IL Jak1, Jak2, Tyk2 Citoquinas con bc IL-3, IL-5, GM-CSF Jak2 Citoquinas con gp130 IL-6, IL-11, OSM, CNTF, LIF, CT-1 Jak1, Jak2, Tyk2 IL Jak2, Tyk2 Citoquinas con R homodiméricos GH, Prolactina, EPO, TPO Jak2 CNTF: Ciliary Neurotrophic Fact.; CT: Cardiotrofina; OSM: Oncostatina M; LIF: Leukemia Iinhibiting Fact.

4 Jak1 Letalidad perinatal, pequeños Defectos en linfopoiesis (no mielo) No responden a :IFNs cit-gc: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 cit-gp130: IL-6, IL-11, CNF, CT-1, OSM, LIF Jak2 Letalidad embrionaria (no eritropoiesis) No responden a :EPO, TPO, IL-3, GM—CSF, IFN-g Normal a: G-CSF, IFNa/b, IL-6 Jak3: papel en desarrollo linfoide Ratones con defectos en gc: X-SCID Si gc se asocia con Jak3  fenotipo similar? Pacientes con SCID: algunos con utaciones en Jak3 Ratones: iguales a deficientes en gc Humanos con gc y Jak3 mtado: # normal de células B [ratones: defecto en desarrollo de Bs (IL-7)]

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6 Dominios estructurales de STATs

7 ISREs: AGTTTNCNTTTCC GAS: TTCNmGAA m = 3 para Stat1, Stat3, Stat4 (TTCC(C/G)GGAA Stat 5a, Stat5b (TTC(C/T)N(G/A)GAA m = 4 para Stat6

8 STAT4 + STAT3 DNA N-term de STAT4 Dominio coiled-coil de STAT3 SH2
Dominio de unión a DNA Región linker

9 Características importantes de proteínas STAT y funciones
STAT Defectos de K.o. Sitios de Pilax DTA Proteínas Comentarios Tyr Ser (b) en transcription 1 Señal de IFNs- I y II – CBP/p300, SP1, TFII-I Spliced para STAT1b Nmi-1, MCM5, BRCA1 2 Señal de IFN tipo I npa Hu: 736–851 CBP, p48, STAT DTA divergentes Mu: 699–923 3 Letalidad embr – TFII-I, c-Jun, Nmi-1, CBP Spliced para STAT3b 2meros STAT3a actúan como oncogens 4 Señales de IL – c-Jun? Nmi Spliced para STAT4b 5a Señal de prolactina ?c 722– GR, Nmi Corte proteolítico remueve DTA 5b Señal de GHd ?c 727– GR, Nmi-1 6 Señal de IL np – C/EBPb, Nmi-1 anp: sito no presente. bA menos que se indique lo contrario, proteínas humanas c?: sitio presente pero no se ha demostrado experimentalmente que se utiliza d5a/5b k.o. doble tiene múltiples defectos, incluyendo función hematopoyética, sistema inmune, función hepática, desarrollo de glándula mamaria, y patrones de expresión sexual dimorfica

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20 Señalización por JAK-STAT
STAT: Signal Transduction Activators of Transcription. STAT 1a, 1b, 2, 3α, 3β, 4α, 4β, 5a, 5b y 6. Todas son fosforiladas en Y y todas contienen dominios SH2 y SH3. PY y dominios SH2 modulan la formación de dímeros