Tesis doctoral UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA

Presentación del tema: "Tesis doctoral UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA"— Transcripción de la presentación:

1 Tesis doctoral UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
Departamento de Ginecología, Obstetricia y Cirugía Estudio de la procalcitonina, como marcador predictivo de la evolución postoperatoria de pacientes intervenidos de patología colorrectal, en programa de rehabilitación multimodal. Tesis doctoral BUENOS DÍAS A TODOS A CONTINUACIÓN VOY A DEFENDER MI TESIS DOCTORAL TITULADA: ESTUDIO DE LA PROCALCITONINA, COMO MARCADOR PREDICTIVO DE LA EVOLUCIÓN POSTOPERATORIA DE PACIENTES INTERVENIDOS DE PATOLOGÍA COLORRECTAL, EN PROGRAMA DE REHABILITACIÓN MULTIMODAL. David Álvarez Martínez Director: José Manuel Ramírez Rodríguez Zaragoza 19 de septiembre de 2013

2 PARA COMENZAR, ME GUSTARÍA HACER UNA BREVE INTRODUCCIÓN

3 INTRODUCCIÓN ¿Qué es la procalcitonina? Estructura
Estímulo de producción Cinética Eliminación Función ESTRUCTURA La procalcitonina es una proteína de 116 aa codificada por el gen CALC-1 situado en el cromosoma 11. El mRNA transcribe del gen CALC-1 una proteína llamada pre-procalcitonina, que se escinde a nivel del RE dando lugar a la PCT La PCT da lugar a la calcitonina habitualmente en las células C del tiroides. Solamente existe una débil transcripción extratiroidea del gen CALC-1 en ausencia de infección, por lo que las concentraciones séricas de PCT son bajas en condiciones normales. ESTÍMULO DE PRODUCCIÓN Existen causas clínicas no infecciosas que provocan el aumento de la PCT como por ejemplo: el cáncer medular de tiroides, el SDRA, EPOC, Neoplasia de pulmón de células microcíticas, tumor carcinoide y otros tumores neuroendocrinos. Por otro lado, son las endotoxinas bacterianas, sobretodo los LPS de las bacterias G-, los que provocan un mayor estímulo de producción. Se piensa que en estas situaciones, el origen es extratiroideo, dado que entre otras razones, se han encontrado niveles elevados de PCT en pacientes sépticos tiroidectomizados previamente. CINÉTICA La PCT tiene una vida media en plasma de horas, Inicia su aumento a las 2-3 horas de un estímulo como el de una endotoxina y alcanza una meseta a las 6-12 horas. Puede permanecer elevada 48 horas. Si se administra tratamiento correcto, desciende a niveles basales indicando buen pronóstico. ELIMINACIÓN La eliminación de la PCT es fundamentalmente por proteolisis y su excreción renal es minoritaria, motivo por el cual se piensa que no pierde utilidad diagnóstica en los pacientes con IR. FUNCIÓN. La PCT tiene propiedades relacionadas con la quimiotaxis de leucocitos y modula la producción de óxido nítrico por las células endoteliales.

4 INTRODUCCIÓN Métodos de detección. Valores de referencia.
Uso como marcador de infección MÉTODOS DE DETECCIÓN Existen múltiples métodos de detección de PCT. Se ha utilizado en este estudio el kit ADVIA Centaur, que es un inmunoensayo quimioluminiscente de un paso tipo sandwich automatizado en el que se usan 3 AC monoclonales. Se necesitan 30 minutos y se emplean 100 microlitros. El precio de una detección de PCT es 11 Euros. El precio de una detección de PCR es 0,54 Euros VALORES DE REFERENCIA PCT<0,5 : No sugestivo de sepsis PCT entre 0,5 y 2: El paciente debe ser monitorizado en tanto no sea posible excluir una infección sistémica o confirmarla por métodos microbiológicos PCT >2: proceso infeccioso fuera de control MARCADOR DE INFECCIÓN Está indicado solicitarla en pacientes con sospecha de sepsis: Criterios SRIS, anormalidades de perfusión, shock inexplicado, disfunción orgánica o riesgo de desarrollar estas complicaciones. Actualmente también se está utilizando la PCT para monitorizar la respuesta antibiótica en Cuidados Intensivos evitando la sobredosificación de antibiótico y la aparición de cepas resistentes.

5 INTRODUCCIÓN Proteína C Reactiva Historia Genética y estructura
Función Uso HISTORIA La PCR fue descubierta por los americanos Tillet y Francis en 1930 GENÉTICA Y ESTRUCTURA Se trata de una proteína de 224 aa codificada en el cromosoma 1, con forma de doble disco pentamérico. FUNCIÓN Entre otras, la PCR tiene la función de unirse a las fosfocolina iniciándose así el reconocimiento y fagocitosis de células dañadas por parte de los macrófagos USO La PCR es un miembro de los llamados reactantes de fase aguda, lo cual permite decir que durante procesos inflamatorios, los niveles de PCR aumentan de forma espectacular. Los niveles de PCR se incrementan en 6 horas a partir de un estímulo y llegan al máximo en 48 horas. La vida media es constante y por tanto sus niveles están determinados por la producción y la gravedad de la causa.

6 INTRODUCCIÓN Infección de foco quirúrgico Dehiscencia de sutura.
Criterios CDC Dehiscencia de sutura. Factores de riesgo Presentación clínica Íleo paralítico INFECCIÓN DE FOCO QUIRÚRGICO Para definir infección de foco quirúrgico hemos utilizado en este estudio los criterios CDC (centers for disease control and prevention). Según estos criterios, la infección de foco quirúrgico se divide en 3 grupos: - Superficial: diagnosticable por la sintomatología de la piel y tcs más la valoración de un cirujano. - Profunda: Diagnosticable por radiología, síntomas sistémicos como la fiebre y la valoración de un cirujano - Espacio orgánico: Diagnosticable por radiología y la valoración directa de un cirujano. DEHISCENCIA DE SUTURA La dehiscencia de sutura consiste en la pérdida de estanqueidad de la sutura efectuada en este caso sobre el colon. Existen múltiples factores de riesgo para la misma relacionados con el EG del paciente como la sepsis previa, anemia, malnutrición, EPOC o antecedente de toma de corticoides, y otros relacionados con la técnica como un aporte sanguíneo inadecuado, tensión anastomótica, inflamación del segmento intestinal, radiación previa o una mala técnica anastomótica. Presentación clínica: MEG, fiebre, taquicardia, dolor abdominal, peritonismo, distensión abdominal etc. El Ileo paralítico consiste en la ausencia de movimiento intestinal efectivo. Constituye una siendo posible causa (favorece la malnutrición postop) de dehiscencia de sutura. Se consideraba normal hasta hace poco tiempo un íleo paralítico parauna cirugía de ID de 24 horas y hasta 48 para el colon. Gracias a la cirugía mínimamente invasiva, la mejoría en la técnica quirúrgica con menor manipulación, menor pérdida de temperatura y pérdida sanguínea, los programas fast track y la analgesia epidural con anestésicos locales, el íleo postop se reduce marcadamente permitiendo a los pacientes alimentarse antes por vía oral y reduciendo el riesgo de dehiscencia

7 INTRODUCCIÓN Enhance Recovery After Surgery. Henrik Kehlet
Morten Bundgaard-Nielsen, Holte K, Lobo DN Grupo ERAS Protocolo del grupo español Niveles de evidencia Cirugía Laparoscópica. Enhance Recovery After Surgery: Mejorar la recuperación tras la cirugía. O Rehabilitación Multimodal O Fast Track ERAS: es una iniciativa coordinada para combinar la educación del paciente antes de la cirugía, la reducción del estrés mediante técnicas anestésicas, analgésicas y farmacológicas, la cirugía mínimamente invasiva y la revisión de los principios fundamentales de la asistencia postoperatoria H. Kehlet: El Dr. Kehlet no precisa presentación ante este tribunal. Sus trabajos han sido decisivos para poner en orden los elementos que componen la RRMM El trabajo de otros científicos ha sido imprescindible para el desarrollo de la RRMM como es el caso de: - Morten B. Nielsen quién demostró la mejora de los resultados postoperatorios con la fluidoterapia guiada por objetivos. - Lobo DN. Estudió el efecto del exceso de salino a nivel general y posteriormente a nivel intestinal. - Holte K. Cuyos estudios demostraron como la sobrecarga de líquido ocasiona íleo prolongado y traslocalción bacterianal favoreciendo la sepsis. El grupo ERAS fue fundado por el profresor Lungqvist y el profesor Ken Fearon en el año 2001 con la intención de desarrollar las ideas de Kehlet sobre la RRMM. En 2005 publican el protocolo de consenso basado en la evidencia para los pacientes sometidos a cirugía de colon. Los pacientes de este estudio siguieron el protocolo de consenso del grupo español de RRMM desarrollado en la reunión que tuvo lugar en el hospital de Elche en 2011. Respecto a los niveles de evidencia y recomendación, cabe decir que de los 20 elementos recogidos en la última guía clínica publicada en Clinical Nutrition, no todos tienen el mismo nivel de evidencia. A este respecto, el control del dolor fue la contestación del Dr. Kehlet, en Badajoz 2010, al preguntarle cual de todos elementos es el más importante a la hora de empezar paso por paso un programa FT. Respecto a la cirugía laparoscópica: El LAFA (2006) puso de manifiesto que la combinación Fast Track – Laparoscopia es la más beneficiosa para los pacientes. En los últimos dos años han surgido otros estudios que abogan por el uso de los programas RRMM, sin embargo, advierten que no pueden valorar el efecto de la laparoscopia por una enorme “variabilidad” en los protocolos de RRMM utilizados en diferentes estudios.

8 INTRODUCCIÓN Papel actual de los marcadores en el diagnóstico.
La PCT es un buen marcador de sepsis pero necesitamos saber si es mejor que la PCR Qué sucede con la PCR y la PCT en los pacientes Fast Track Utilidad de los valores concretos de PCT y PCR en un momento concreto del postoperatorio. Respecto al papel de los marcadores en el diagnóstico: En el momento en que se inició este trabajo, no se había alcanzado consenso uniforme sobre el uso de la PCT como marcador de sepsis, ni la ventaja de la utilización de la PCT sobre la PCR. En el transcurso del estudio se recibieron una media de 2 publicaciones semanales sobre el término PCT como marcador de sepsis. En 2006 Uzzan et al. Publican un meta-análisis en el que demuestran la superioridad de la PCT y el año siguiente, Tang et al, publican en Lancet un nuevo meta-análisis que concluye sin poder aconsejar el uso rutinario de la PCT para diferenciar el origen infeccioso o no de los pacientes con SIRS. Respecto al Fast Track, recientemente ha publicado Pedersen un análisis específico de cirugía colorrectal laparoscópica en pacientes Fast Track, observando que los niveles de PCR y leucocitos son solo débiles marcadores de sepsis, incluso con dehiscencia de sutura Por otro lado, Warschow publica en 2012 un meta-análisis de 1832 pacientes, observando un VPN del 89% para la PCR en el 4º día postoperatorio, estableciendo un punto de corte en 123 mg/L para el alta.

9 A continuación paso a explicar la hipótesis de la tesis doctoral.

10 HIPÓTESIS La PCT y la PCR pueden ayudar al diagnóstico precoz de complicaciones infecciosas en el postoperatorio de cirugía colorrectal Consideramos que ambos marcadores podrían ser utilizados como criterio de alta objetivo tras la cirugía. La hipótesis de este estudio es que la PCT y la PCR pueden ayudar al diagnóstico precoz de complicaciones infecciosas en el postoperatorio de cirugía colorrectal Consideramos que ambos marcadores podrían ser utilizados como criterio objetivo de alta tras la cirugía.

11 Los objetivos que ha pretendido alcanzar este trabajo son los siguientes:

12 OBJETIVOS Objetivo primario: Valorar la utilidad de la PCT como marcador de complicaciones infecciosas abdominales. Descripción de la muestra Utilidad de PCT en el total de la muestra Utilidad de PCT en grupo Fast Track Utilidad de PCT en grupo convencional Comparación entre PCT y PCR en la totalidad de la muestra y por grupos Comparación de curvas COR de PCR y PCT Cálculo de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de PCT y PCR Distribución de los valores normales de PCT y PCR en pacientes sin complicación. Como objetivo primario, valorar la utilidad de la PCT como marcador de complicaciones infecciosas abdominales. Comenzamos con la descripción de la muestra y se estudia la utilidad de la PCT por grupos: global de la muestra, grupo FT y Grupo CC. Seguidamente se comparan estos resultados realizando el mismo análisis para la PCR. Se establecen las curvas de operador receptor para ambos marcadores y se obtiene la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de ambas. Se obtiene también la distribución de los valores normales, esperables, para ambos marcadores en pacientes sin complicación.

13 OBJETIVOS Objetivo secundario 1: Valorar la importancia del patrón de ascenso-descenso de los valores de PCT y PCR para predecir la presencia de complicaciones infecciosas. Agrupación de los casos en función de su patrón de ascenso/descenso y relacionarlo con complicaciones infecciosas. Valorar el porcentaje de ascenso de PCT y PCR que se relaciona con dehiscencia. Valorar si el patrón de ascenso o descenso aporta valor diagnóstico con respecto a los puntos de corte establecidos. Como primer objetivo secundario, se valora la importancia del patrón de ascenso o descenso de los valores de PCT y PCR para predecir la presencia de complicaciones infecciosas. Para ello se agrupan los casos en función de su patrón (ascendente/descendente) y se relaciona con la presencia de complicaciones infecciosas. Seguidamente, se valora el porcentaje de ascenso de PCT y PCR que se relaciona significativamente con dehiscencia de sutura, Y se estudia si el patrón de ascenso aporta valor diagnóstico con respecto a los puntos de corte establecidos.

14 OBJETIVOS Objetivo secundario 2: Valorar si existe relación entre la optimización de la fluidoterapia guiada por objetivos y los valores de PCT y PCR en el postoperatorio Objetivo secundario 3: Comparar los resultados obtenidos a corto plazo entre los pacientes siguientes que siguieron el programa Fast Track y el grupo de cirugía convencional. Como segundo objetivo secundario, se analiza si existe relación entre la optimización de la fluidoterapia guidada por objetivos y los valores de PCT /PCR en el postoperatorio. Como tercer objetivo secundario, se comparan los resultados de los pacientes que siguieron el programa Fast Track frente al grupo de cirugía convencional

15 Respecto a los Materiales y métodos
MATERIAL Y MÉTODOS

16 MATERIAL Y MÉTODOS Diseño: Ámbito de realización: Prospectivo
Intención de tratar No aleatorizado Observacional y descriptivo Ámbito de realización: Hospital de la Ribera. Unidad de coloproctología. Años Diseño: Se trata de un estudio prospectivo, con intención de tratar, no aleatorizado, observacional y descriptivo, centrado en el uso de la PCT y PCR como marcadores de infección tras cirugía de colon o recto, en el Hospital de la Ribera, Alzira. Se incluyeron inicialmente 160 paciente en el estudio, pero 6 de ellos fueron apartado por invalidez de las muestras 4 de ellos por error en la recogida de datos. Ámbito de realización: El hospital de la Ribera inició su andadura en el año 1999. El área de salud acoge a habitantes. El servicio de cirugía está dividido en unidades desde el año 2001 La unidad de coloproctología realiza aproximadamente 180 intervenciones por neoplasia de colon o recto al año. Desde principios de 2011 se realiza el programa de RRMM

17 MATERIAL Y MÉTODOS Criterios de inclusión Criterios de exclusión
Pacientes adultos intervenidos de forma programada en el Hospital de la Ribera que precisaron resección de colon o recto. Criterios de exclusión Pacientes que no se haya solicitado la PCT y la PCR en los tres primeros días del postoperatorio Pacientes intervenidos de urgencia o con infecciones intercurrentes que pudieran alterar el valor de los marcadores. Pacientes a los que se realizó solamente colostomía paliativa. Como criterios de inclusión: Pacientes adultos intervenidos de forma programada en el Hospital de la Ribera que precisaron resección de colon o recto Como criterios de exclusión: Pacientes que no se haya solicitado la PCT y la PCR en los tres primeros días Pacientes intervenidos de urgencia o con infecciones intercurrentes que pudieran alterar el valor de los marcadores Pacientes a los que se realizó solamente colostomía paliativa.

18 MATERIAL Y MÉTODOS Variables Cálculo del tamaño muestral
Antropométricas Analíticas Intraoperatorias Postoperatorias Cálculo del tamaño muestral Epidat 4.0 Análisis estadístico de los datos Variables: Antropométicas: Edad, sexo talla peso e IMC Variables perioperatorias: Tipo de cirugía, cirujano, ASA, monitorización anestésica, paciente oncológico, TNM Analíticas: PCT y PCR, Hb, Hto y pH. Intraoperatorias: tiempo de quirófano y cirugía, cristaloides, coloides, diuresis, plaquetas, plasma, sangre, hemorragia. Postoperatorias: Infección de foco, dehiscencia, neumonía, alteraciones cardiaca, insuficiencia renal, Iatrogenias, estancia en UCI Cálculo del tamaño muestral: Se utilizó el programa de cálculo epidat 4.0 teniendo en cuenta otros estudios previos sobre el tema y los resultados obtenidos en nuestro centro previamente. Análisis estadístico de los datos: Previo al análisis se comprobó la normalidad de las variables mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnof. En las variables que mostraban distribución normal se utilizó el test t de Student (test paramétrico) para la comparación de medias En el caso de no mostrar normalidad, se utilizó el test U de Mann-Whitney para la comparación de medias. Test no paramétrico. Para la comparación de variables continuas se usó la regresión lineal y la regresión lineal multivariable cuando fue necesario. Para conocer la sensibilidad, especificidad, vpp y vpn se usaron las curvas COR y se confirmó mediante análsis chi-cuadrado los puntos de corte establecidos siguiendo el criterio de la bibliografía consultada.

19 COMIENZO A PARTIR DE AHORA A DESCRIBIR LOS RESULTADOS

20 RESULTADOS Descripción de la muestra:
No se apreciaron diferencias significativas entre grupos por sexo, edad, IMC, ASA, tipo de intervención y tipo de enfermedad. Porcentaje de infecciones de foco quirúrgico en grupo FT y grupo CC. Porcentaje de dehiscencias en el grupo CC y en el grupo FT. Para comenzar unas breves palabras para describir la muestra: Se incluyeron finalmente 150 pacientes en el estudio, 119 pacientes intervenidos mediante cc y 31 mediante protocolo FT. A pesar de que el objetivo principal del estudio no es comparar ambos grupos, cabe destacar que no se apreciaron diferencias significativas en cuanto a sexo, edad, IMC, ASA, tipo de intervención y tipo de enfermedad entre ellos, si bien, sí que se realizaron más cirugías laparoscópicas en el grupo FT. El porcentaje de infecciones en el grupo convencional fue del 18% vs un 7% el grupo FT El porcentaje de dehiscencias de sutura en el grupo convencional fue del 5% frente a un 3% en el grupo FT.

21 RESULTADOS Utilidad de la PCT en el global de la muestra: n=150
Significación estadística en los tres primeros días al comparar evolución normal frente a dehiscencia de sutura o infección de foco quirúrgico. Infección de foco: Día 1 p=0,003 Día 2 p=0,005 Día 3 p=0,004 Dehiscencia de sutura: Día 1 p=0,004 Día 2 p=0,003 Día 3 p=0,000 En primer lugar, analizamos en el total de la muestra si existe relación significativa entre los valores de PCT e infección de foco quirúrgico y si existe relación significativa entre PCT y dehiscencia de sutura durante los tres primeros días del postoperatorio. Vemos que se encuentra significación para ambas variables en los tres días.

22 RESULTADOS Utilidad de la PCT en el grupo Fast Track: n=31
Se alcanza significación estadística para infección de foco quirúrgico en los días 2 y 3 Día 2 p=0,038 Día 3 p=0,028 No se alcanza significación para dehiscencia de sutura en los días 2 y 3. Día 2 p=0,093 Día 3 p=0,096 En segundo lugar realizamos el mismo análisis en el grupo Fast Track. Vemos en este caso que para infección de foco quirúrgico se encontraron diferencias significativas en el segundo y tercer días. En el caso de la dehiscencia de sutura, la significación quedó cerca, y nos hace pensar que tal vez, una con una n mayor en este grupo se hubiera alcanzado.

23 RESULTADOS Utilidad de la PCT en pacientes del grupo de cirugía convencional: n=119 Se alcanza significación estadística en los días 1 y 3 para infección de foco quirúrgico. Día 1 p=0,038 Día 2 p=0,058 Día 3 p=0,041 Se alcanza significación estadística en los 3 días para dehiscencia de sutura. Día 1 p=0,025 Día 2 p=0,019 Día 3 p=0,002 En tercer lugar realizamos el mismo análisis en el grupo de cirugía convencional que muestra unos valores muy similares a los de la totalidad de la muestra, apreciándose diferencias significativas en ambas variables, durante los tres primeros días.

24 RESULTADOS Comparación entre PCT y PCR por grupos, para dehiscencia de sutura: En el total de la muestra la PCR alcanza significación en el tercer día: p=0,01 En el grupo convencional la PCR alcanza significación en el tercer día: p=0,026 En el grupo Fast Track, no alcanza significación estadística en ninguno de los días: p=0,129 al tercer día. Pasamos a estudiar igualmente la PCR observando que: Cuando se estudia en el global de la muestra, la relación con dehiscencia de sutura, alcanza significación estadística en el tercer día. Cuando se estudio en el grupo convencional, alcanza significación estadística en el tercer día. En el grupo FT no alcanza significación estadística.

25 RESULTADOS Comparación entre PCT y PCR por grupos para infección de foco quirúrgico: En el total de la muestra, la PCR alcanza significación estadística los días 2 y 3 En el grupo convencional la PCR alcanza significación estadísticalos días 2 y 3 En el grupo Fast Track, la PCR alcanza significación estadística en el segundo día. Cuando se trata de la variable infección de foco quirúrgico: En el global de la muestra y el grupo convencional alcanza significación estadística en el segundo y tercer día. En el grupo FT alcanza significación en el segundo día.

26 RESULTADOS Comparación entre PCT y PCR
Área bajo la curva COR para dehiscencia de sutura al tercer día PCT: 0,879 PCR: 0,808 Área bajo la curva COR para infección de foco quirúrgico al tercer día PCT: 0,674 PCR: 0,715 Comparamos ambas pruebas fijándonos en su área bajo la curva en la curvas COR. Para entender el Valor del Área bajo la curva podemos decir que si para una prueba diagnóstica es 0,8, significa que existe un 80% de probabilidad de que el diagnóstico realizado a un enfermo sea más correcto que el de una persona sana escogida al azar. Por esto, siempre se elige la prueba diagnóstica que presente un mayor área bajo la curva. Nos centramos en el tercer día del postoperatorio por haberse obtenido en este día los valores mayores de área bajo la curva. Vemos que en el caso de la variable dehiscencia de sutura la PCT es superior a la PCR en el tercer día Vemos que en el caso de la variable infección de foco quirúrgico, la PCR es ligeramente superior que la PCT, aunque menos exacta que en la variable dehiscencia.

27 RESULTADOS Sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo para dehiscencia en el tercer día postoperatorio: PCT 0,2µg/L PCR 170 mg/L SENS ESP VPP VPN 100% 62,7% 13,5% Una vez sabemos que existe relación entre dehiscencia y niveles elevados de PCR y PCT, es necesario tratar de establecer unos puntos de corte que pudieran servir de referencia a la hora de dar un alta. Estos valores de referencia varían en función de los estudios que se consulten en la bibliografía. Hemos escogido estos valores por su elevado valor predictivo negativo y/o buena relación entre sensibilidad y especificidad. Recordar que VPN es probabilidad de no tener la enfermedad si el resultado de la prueba diagnóstica es negativo. SENS ESP VPP VPN 83,3% 81,1% 17,9% 99%

28 RESULTADOS Valores de PCT y PCR al tercer día en los pacientes que siguieron un postoperatorio sin complicaciones. Total de la muestra: Mediana de PCT = 0,12 μ/L Mediana de PCR = 107,37 mg/L Grupo Fast Track: Mediana de PCT = 0,09 μ/L Mediana de PCR = 66,60 mg/L Sin embargo, dado que la mayoría de los pacientes van a seguir un buen postoperatorio, es importante conocer cuáles son los valores normales esperados de PCT y PCR durante los tres días, pero especialmente el tercero. Vemos como la mediana del grupo FT es menor que la mediana del total de la muestra.

29 RESULTADOS Percentiles de PCT y PCR en el global de la muestra para pacientes con postoperatorio sin complicaciones Percentiles global de la muestra PCT 1 PCT 2 PCT 3 PCR 1 PCR 2 PCR3 25% 0,08 0,07 46,57 75,32 53,10 50% 0,18 0,14 0,12 75,75 117,50 89,90 75% 0,39 0,38 0,29 105,05 158,80 142,00 A continuación, presento los percentiles de PCT y PCR en los tres días para el global de la muestra, en pacientes sin complicaciones.

30 RESULTADOS Percentiles de PCT y PCR en el grupo Fast Track para pacientes con postoperatorio sin complicaciones Percentiles Fast Track PCT 1 PCT 2 PCT 3 PCR 1 PCR 2 PCR3 25% 0,06 0,05 37,90 60,00 47,60 50% 0,08 0,10 0,09 52,80 80,30 66,60 75% 0,23 0,19 68,50 125,40 95,90 Y en esta diapositiva se muestran los percentiles de PCT y PCR en el grupo fast track para pacientes sin complicaciones.

31 RESULTADOS Patrón de ascenso y descenso de la PCT y PCR en la predicción de complicaciones infecciosas. Se aprecia en el caso de dehiscencia de sutura que las medianass fueron ascendentes, especialmente a partir del segundo día. Finalizada la presentación de los resultados del objetivo primario, paso a los resultados del primer objetivo secundario , en el que tratamos de conocer la influencia de los patrones de ascenso o descenso en la predicción de complicaciones infecciosas. En primer lugar observamos, en presencia de dehiscencia de sutura, que los valores de PCR son ascendentes en el tres primeros días del postoperatorio y como los valores de PCT son ascendentes a partir del segundo día postoperatorio.

32 RESULTADOS Obtenido un patrón de ascenso de PCT y PCR entre el tercer día y los previos, se identifican puntos de corte que se relacionen significativamente con dehiscencia de sutura. La PCR que asciende más de 1,3 veces en el tercer día con respecto al segundo se relaciona con dehiscencia de sutura La PCT que asciende más de 1,4 veces en el tercer día con respecto al segundo se relaciona con dehiscencia de sutura Los patrones de ascenso y descenso aportan menos valor diagnóstico que los puntos de corte al tercer día. Sin embargo, no es lo mismo un ascenso de una centésima que un ascenso de varios puntos y por ello consideramos necesario conocer cuál es la relación de ascenso entre el segundo y tercer día que se relaciona significativamente con dehiscencia de sutura. En el caso de la PCT el valor debe ser 1,4 veces superior el tercer día frente al segundo. En el caso de la PCR el valor debe ser 1,3 veces superior el tercer día frente al segundo. Por último, a pesar de que estos patrones ascenso nos deben hacer pensar que el paciente está en riesgo, los puntos de corte establecidos en el tercer día gozan de mejor valor diagnóstico en las curvas COR.

33 RESULTADOS Valoración entre la optimización de la fluidoterapia guiada por objetivos y los valores de PCT-PCR en el postoperatorio La variable “balance”: ingresos menos pérdidas Relación significativa tanto en PCT como en PCR cuando aumenta la variable “balance” Respecto al segundo objetivo secundario, se ha estudiado si existe relación entre la fluidoterapia guiada por objetivos y los valores de PCT PCR en el postoperatorio Se ha creado la variable continua “balance”, que incluye la suma de cristaloides, coloides y sangre menos la diuresis y la hemorragia. Cuando se relaciona esta variable frente a los niveles de PCT y PCR vemos que a mayor balance, mayores son los valores de PCT y PCR

34 RESULTADOS La variable transfusión de sangre se relacionó significativamente con el aumento de PCT y PCR en el primer y segundo días Se alcanzó relación significativa al relacionar en el estudio los valores de sangrado y transfusión intraoperatoria frente a dehiscencia de sutura e infección de foco quirúrgico. Al tratarse de una suma, hemos considerado necesario realizar una regresión lineal multivariable para saber cuál de ellas se relaciona mejor con los valores de PCT y PCR, viendo que se trata de la pérdida de sangre y la necesidad de transfusión las que se relacionan con el aumento de PCT y PCR en el primer y segundo día Todo ello concuerda con el hecho de que en este estudio se encuentre relación significativa entre la pérdida sanguínea, la necesidad de transfusión de más de 500ml de sangre y la presencia de dehiscencia de sutura e infección de foco quirúrgico.

35 RESULTADOS Resultados del programa Fast Track frente a cirugía convencional No hubo mortalidad en el grupo FT Menor morbilidad: Menos dehiscencias Menos infecciones de foco quirúrgico Menos íleo postoperatorio Menos complicaciones extra-abdominales No hubo diferencia significativa en morbilidad ni mortalidad. Menor estancia hospitalaria. Se redujo la mediana de estancia en 5 días, siendo estadísticamente significativa p=0,001 Grupo FT Grupo CC Finalmente, los resultados del tercer objetivo secundario: la comparación entre cirugía convencional y Fast Track. Solamente destacar que en el grupo FT se ha evidenciado menor morbilidad y mortalidad, sin alcanzar significación estadística en ninguna de las variables. Se reduce la estancia unos 5 días aproximadamente gracias a la RRMM.

36 DESCRITOS LOS RESULTADOS PASO A SU DISCUSIÓN.

37 DISCUSIÓN Los marcadores inflamatorios y la Rehabilitación Multimodal. Evidencia. 1.1 Los primeros meta-análisis y los algoritmos basados en la PCT Curva COR para PCR y PCT frente a infección de foco quirúrgico del meta-análisis de Uzzan et al. 2006 Curva COR de PCT entre pacientes con sepsis o sin sepsis. Meta-análisis de Tang et al. 2007 A día de hoy, a pesar de que se han publicado artículos a favor y en contra, existen datos suficientes para considerar que la PCT es un buen marcador de sepsis. Como decíamos en la introducción, se publican semanalmente 2-3 artículos sobre PCT como marcador de sepsis, desde que iniciamos este trabajo de tesis. De entre los trabajos de mayor evidencia cabe citar el trabajo de Uzzan en 2006 mostrando un área bajo la curva para la PCT de 0,78 en la curva COR y los trabajos recientes de Schuetz (Harvard) o Matthaiou (meta-análisis) que plantean la posibilidad de mejorar el uso de tratamiento antibiótico mediante la monitorización de la PCT. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Critical care medicine. 2006;34(7): Epub 2006/05/23. Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. The Lancet infectious diseases. 2007;7(3): Epub 2007/02/24. Matthaiou DK, Ntani G, Kontogiorgi M, Poulakou G, Armaganidis A, Dimopoulos G. An ESICM systematic review and meta-analysis of procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms in adult critically ill patients. Intensive care medicine. 2012;38(6): Epub 2012/04/28.

38 DISCUSIÓN 1.2 Estudios recientes sobre el uso de PCT en el postoperatorio de Cirugía de Colon y Recto. García Granero 2013. Curva COR 5ºDía PCR Área bajo la curva: PCR 0,850 Curva COR 5º Día PCT Área bajo la curva: PCT 0,867 Curva COR 3º Día PCR y PCT Área bajo la curva: PCT 0,879 y PCR 0,808 Respecto a los estudios publicados que relacionan PCT y cirugía colorrectal, hay que destacar el estudio llevado a cabo por el grupo de García Granero en 2013, quienes encuentran que la PCT es mejor marcador que la PCR. Cabe destacar que este estudio de 205 pacientes se lleva a cabo solamente en pacientes sintomáticos. Este estudio encuentra que el mejor día es el 5 del postoperatorio, con un área bajo la curva de 0,86 y un mejor punto de corte en 0,31 ng/ml Nosotros encontramos un área bajo la curva y un mejor punto de corte muy similar pero en el tercer día postoperatorio. El estudio es llevado a cabo teniendo en cuenta los principios ERAS, sin embargo, la media de estancia de los pacientes no complicados del estudio es de 7 días. Respecto al diagnóstico precoz resaltar que diagnosticar una dehiscencia de sutura el 5º día postoperatorio no es algo extremadamente precoz. Muchos de los pacientes que siguen el protocolo Fast track están es su casa antes del quinto día. Protocolo Fast Track vs Ambiente Fast Track. Importancia del diagnóstico precoz. Garcia-Granero A, Frasson M, Flor-Lorente B, Blanco F, Puga R, Carratala A, et al. Procalcitonin and C-reactive protein as early predictors of anastomotic leak in colorectal surgery: a prospective observational study. Diseases of the colon and rectum. 2013;56(4): Epub 2013/03/13.

39 DISCUSIÓN 1.3 Estudio de Pedersen en 129 pacientes Fast Track laparoscópicos Mayor eficacia diagnóstica en el tercer día para Dehiscencia anastomótica y otras complicaciones infecciosas. Punto de corte al tercer día en 200mg/L Sens: 68% Esp: 74% Punto de corte al tercer día en 150mg/L Sens: 75% Esp 47% Observa menor elevación de los marcadores tras intervenciones laparoscópicas El único estudio que ha sido publicado hasta ahora en pacientes de cirugía colorrectal, laparoscópios y Fast Track es el de Pedersen y colaboradores, en 129 pacientes y analizando la PCR y los leucocitos. Concluyen que la PCR y los leucocitos son débiles marcadores de sepsis, incluso con dehiscencia de sutura, en los tres primeros días del postoperatorio. Nos muestran como en función del punto de corte que elijamos tendremos mayor sensibilidad pero menor especifiicidad. En nuestro estudio encontramos que tanto PCT y PCR son buenos predictores de dehiscencia de sutura e infección de foco quirúrgico, siendo PCT ligeramente superior al tercer día para dehiscencia y la PCR ligeramente superior para Infección de foco quirúrgico, teniendo en cuenta la peculiaridad comentada de esta variable. Pedersen T, Roikjaer O, Jess P. Increased levels of C-reactive protein and leukocyte count are poor predictors of anastomotic leakage following laparoscopic colorectal resection. Danish medical journal. 2012;59(12):A4552. Epub 2013/01/08. Schwenk W, Jacobi C, Mansmann U et al. Inflammatory response after laparoscopic and conventional colorectal resections – results of a prospective randomized study. Langenbeck’s Arch Surg 2000;385:2-9.

40 DISCUSIÓN 2. Seguimiento durante el postoperatorio. El apoyo de los marcadores a la clínica. Curva COR de la PCR en los 5 primeros días del postoperatorio en relación a infección de foco quirúrgico. Meta-análisis de Warschkow El mejor punto Q al 4 día: 135mg/L Valor de los marcadores para el alta El uso de los puntos de corte Criterios de alta. Alimentación oral completa Expulsión de gases Afebril Deambular adecuadamente Dolor controlado con analgesia oral Aceptación voluntaria Gracias al programa de RRMM los pacientes se recuperan mejor y consecuencia de ello pueden ser enviados a casa antes. Sabemos que no hay nada que pueda sustituir una buena atención a los síntomas y signos clínicos por parte del cirujano a la hora de diagnosticar y pronosticar una infección en el postoperatorio. Normalmente si se cumplen los criterios de alta clínicos en los pacientes Fast Track no suele haber problemas. Los criterios de alta son: alimentación oral completa, expulsión de gases, paciente afebril, deambular adecuadamente, dolor controlado con analgesia oral y aceptación voluntaria del alta. El uso de marcadores como la PCT y la PCR busca encontrar un criterio objetivo, reproducible y monitorizable, que nos permita siempre y cuando se cumplan el resto de criterios clínicos, dar el alta conociendo que la probabilidad de infección posterior es muy baja. Warschkow R, Tarantino I, Torzewski M, Naf F, Lange J, Steffen T. Diagnostic accuracy of C-reactive protein and white blood cell counts in the early detection of inflammatory complications after open resection of colorectal cancer: a retrospective study of 1,187 patients. International journal of colorectal disease. 2011;26(11): Epub 2011/06/28.

41 DISCUSIÓN 2.1 Concordancia de los puntos de corte de este estudio con estudios previos. Estudio de Platt J. Posibles problemas al alta el tercer día. Curva COR PCR 3 Día Área bajo la curva: 0,8 En este sentido tenemos que establecer unos puntos de corte en función del día postoperatorio y el marcador. En el caso de la PCR, estos puntos han sido estudiados más frecuentemente y con mas evidencia que la PCT. Estudios como el de Warschkow establecen el punto en 123 al 4º día, Nunes en 190, Almeida en 140 y finalmente, el estudio de Platt J.y colaboradores, realizado en 454 pacientes quien encuentra un punto de corte en 170 mg/L y un área bajo la curva para PCR de 0,8 al tercer día. Los principales problemas que nos encontramos al tercer día son: Miedo del paciente a marcharse si no está bien informado previamente a la cirugía. Miedo (del cirujano) a que haya pasado desapercibido algún signo o síntoma de infección que pueda dar la cara cuando el paciente no tiene acceso rápido a la atención hospitalaria. Pacientes que no han defecado en el hospital. Miedo a complicaciones no infecciosas que puedan surgir en el domicilio y que provoquen íleo paralítico tras el alta como hematomas, gastroparesias, etc… Platt JJ, Ramanathan ML, Crosbie RA, Anderson JH, McKee RF, Horgan PG, et al. C-reactive protein as a predictor of postoperative infective complications after curative resection in patients with colorectal cancer. Annals of surgical oncology. 2012;19(13): Epub 2012/07/19.

42 DISCUSIÓN 3. Cuál de los marcadores es más útil y cuándo
Valor de la curva COR. Limitación para la variable infección de foco Los valores de PCT el primer y segundo día El patrón de ascenso. ¿Cuánto ascenso es relevante? Conocer los percentiles normales. Tal y como comentamos en los resultados, el valor de la curva COR para una prueba diagnóstica lo conocemos a través de su área bajo la curva. En este estudio, hemos visto que el valor del área bajo la curva es bastante inferior tanto para PCR como para PCT en la variable infección de foco frente a la dehiscencia de sutura. Esto se debe en parte a la gran variabilidad de infecciones de foco quirúrgico que podemos encontrar y esta área bajo la curva en el caso de infección de foco quirúrgico sería mucho mayor si solamente se hubieran incluidos infecciones de foco quirúrgico graves. Hemos visto en los resultados, que el mayor rendimiento diagnóstico lo vamos a tener en el tercer día, sin embargo llama la atención que el área bajo la curva de PCT es mucho mayor que la de PCR en los días 1 y 2. Ello puede ser debido en parte a que PCT y PCR tienen un tiempo de reacción frente al estímulo diferente. Por este motivo hemos analizado si el patrón de ascenso - descenso se relaciona con dehiscencia de sutura. Sabemos que el patrón habitual tras la cirugía es un pico débil en el segundo día y bajada en el tercer día.(GRAFICAS) Un patrón en ascenso el tercer día debe ponernos en alerta sobretodo si el valor del tercer día supera en un 30-40% al valor del segundo día. Respecto a esto, coincidimos con Lane, Fuji y colaboradores quienes observan que una segunda elevación de PCR en ausencia de infección conocida es predictivo de infección de foco quirúrgico. Hemos comprobado en este estudio, que teniendo en cuenta estos patrones, aumentará la sensibilidad en el diagnóstico de infección, aunque por sí solos, estos patrones tienen menor valor que los puntos de corte estudiados comentados anteriormente. Por último consideramos de utilidad para el clínico conocer cuáles son los percentiles normales de PCR y PCT en los pacientes que evolucionaron sin complicaciones. Fujii T, Tabe Y, Yajima R, Tsutsumi S, Asao T, Kuwano H. Relationship between C-reactive protein levels and wound infections in elective colorectal surgery: C-reactive protein as a predictor for incisional SSI. Hepato-gastroenterology. 2011;58( ): Epub 2011/08/13. Lane JC, Wright S, Burch J, Kennedy RH, Jenkins JT. Early prediction of adverse events in enhanced recovery based upon the host systemic inflammatory response. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 2013;15(2): Epub 2012/06/13.

43 DISCUSIÓN Postoperatorio normal Dehiscencia de sutura
Esta diapostiva quiere representar la diferencia de patrón de pct entre los pacientes que siguieron un postoperatorio normal y pacientes con dehiscencia de sutura

44 DISCUSIÓN Postoperatorio normal Dehiscencia de sutura
Esta diapositiva quiere representar el diferente patron de PCR entre pacientes con evolución normal y los pacientes con dehiscencia de sutura

45 DISCUSIÓN 4. Influencia positiva del balance intraoperatorio de fluidos en los valores de PCT y PCR. El sangrado y la transfusión sanguínea son los principales responsables del ascenso de PCT y PCR. Szakmany no encuentra relación entre la fluidoterapia guiada por objetivos y los marcadores inflamatorios Noblett encuentra ascenso menor de IL-6 en pacientes optimizados Dada la importancia que tiene un buen control de los fluidos durante el intraoperatorio para llevar a cabo con éxito un programa de RRMM, hemos investigado si un aporte excesivo de fluidos se relaciona significativamente con los aumentos de PCT y PCR en el postoperatorio. Al relacionar el balance final intraoperatorio con los valores de PCT y PCR vemos que existe un aumento de los valores de PCT y PCR en el primer y segundo día. A este respecto en la literatura encontramos el estudio de Szakmany que no encuentra relación entre la fluidoterapia guiada y los marcadores, y el estudio de Noblett que encuentra un menor ascenso de IL-6 en los pacientes optimizados Noblett SE, Snowden CP, Shenton BK, Horgan AF. Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. The British journal of surgery. 2006;93(9): Epub 2006/08/05. Szakmany T, Toth I, Kovacs Z, Leiner T, Mikor A, Koszegi T, et al. Effects of volumetric vs. pressure-guided fluid therapy on postoperative inflammatory response: a prospective, randomized clinical trial. Intensive care medicine. 2005;31(5): Epub 2005/04/07.

46 DISCUSIÓN 5. Valoración de los resultados del grupo Fast Track
Los 20 elementos ERAS. Disminución de las complicaciones globales. No diferencia significativa para complicaciones mayores. La estancia hospitalaria y la necesidad de UCI. De los 20 elementos ERAS, al menos 17 de ellos se han cumplido en los pacientes que siguieron RRMM en nuestro estudio. Dado que cada centro tiene diferentes posibilidades a la hora de cumplir estos requisitos ERAS, la variabilidad de los estudios publicados es muy alta. La revisión de la Cochrane realizada en 2011, concluye que existe una disminución global del las complicaciones, sin alcanzar la significación estadística y remarcando que la complicaciones mayores no se reducen. Dicha revisión encuentra un reducción significativa de la estancia hospitalaria en pacientes FT. Esto es muy similar a lo que hemos obtenido en nuestro estudio, diminución de mortalidad y morbilidad ,encontrando una reducción media en la estancia de 5 días y un reducción significativa de la necesidad de cuidados intensivos. Spanjersberg WR, Reurings J, Keus F, van Laarhoven CJ. Fast track surgery versus conventional recovery strategies for colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2011(2):CD Epub 2011/02/18.

47 A CONTINUACIÓN, CON LA VENIA DEL TRIBUNAL, PASO A LEER LAS CONCLUSIONES DE ESTA TESIS DOCTORAL.

48 Tesis doctoral UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
Departamento de Ginecología, Obstetricia y Cirugía Estudio de la procalcitonina, como marcador predictivo de la evolución postoperatoria de pacientes intervenidos de patología colorrectal, en programa de rehabilitación multimodal. Tesis doctoral BUENOS DÍAS A TODOS A CONTINUACIÓN VOY A DEFENDER MI TESIS DOCTORAL TITULADA: ESTUDIO DE LA PROCALCITONINA, COMO MARCADOR PREDICTIVO DE LA EVOLUCIÓN POSTOPERATORIA DE PACIENTES INTERVENIDOS DE PATOLOGÍA COLORRECTAL, EN PROGRAMA DE REHABILITACIÓN MULTIMODAL. David Álvarez Martínez Director: José Manuel Ramírez Rodríguez Zaragoza 19 de septiembre de 2013

49 PREGUNTAS ÁREA BAJO LA CURVA PARA COMPLICACIONES INFECCIOSAS GLOBALES, INCLUIDAS DEHISCENCIAS EN EL GRUPO FAST TRACK

50 Agradecimientos