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AF-6 Uniones hendidura RGL PLD PI3K Akt Raf MAPK Rin1 BCR Mekk JNK Nore-1 ?? EFECTOS BIOLOGICOS
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Ras GTP Ras GDP Encendido Apagado Estímulo Externo: Hormonas Factores de crecimiento Citoquinas Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B) Bajo peso molecular: ~21kDa (188-189 aa)
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GEF: Guanine nucleotide Exchange Factor GAP: GTPase Activating Protein
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SH3 PTK GDP Ras inactivo homología CDC25 SH3 PPPVPPRR Grb2 SH2 Sos Receptor EGF PTK P P GTP Ras activo Cascada de kinasas Receptor EGF activo EYINQ
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G 10 AAGGVGKSA 18 D 57 TAGQEL 63 N 116 KCD 119 E 143 TSA 146 Región hipervariable Y 32 DPTIEDSY 40 Unión a GTPUnión a efector Switch I (interacción con GAP)Switch II (interacción con GEF) H-Ras Q H K L R K L N P P D E S G P G C M S C K C V L S N-Ras Q Y R M K K L NS S D D G T Q G C M G L P C V V M K-Ras 4A Q Y R L K K I S K E E K T P G C V K I K K C I I M K-Ras 4B R K H K E K M S K D G K K K K K K S K T K C V E M Caja CAAX Unión de Pi y Unión de Pi y Mg + Unión de anillo de Guanina ESTRUCTURA DE RAS
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Inhibidores de Farnesil Transferasa
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Posibles modos de atacar trasformación por Ras
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Cascada activada por Ras
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Raf-1, A-Raf MEKK 1-3MEKK4 TAK1, ASK1, PAK B-Raf, Mos Tpl-2 DLK MLK3 MEK1 ? MKK5 MKK4, MKK7 MKK3, MKK6 MEK2 ERK1 ERK3 ERK5 JNK1,JNK2 p38 , p38 ERK2 ERK4 JNK3 p38 , p38 Factorcrec. Stress, diferenciación, factor cr. Stress P90 rsk S6 kinasa, Sos MEF2C c-Jun, ATF2, Elk1, MAPKAP kinasa, ATF2 PL A2, EgFR, Elk-1 DC4, NFAT4 Elk1, Cop, Mx, Ets1, Sap1a, c-Myc, c-Jun MEF2C Tal, STATs Crecimiento, Crecimiento, dif., Produx citoquinas diferenciación sobreviv, apoptosis apoptosis
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Señal p.ej. EGF Tirosin kinasa p.ej. Receptor de EGF Proteína adaptadora p.ej. Grb/Sos GTPasa pequeña p.ej. Ras MAPKKK p.ej. Raf MAPKK p.ej. MEK-1 MAPK p.ej. ERK MAPK Sustrato P P P.ej. PDE4D3 P.ej. Elk-1
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Módulos de reconocimiento para MAPK presentes en diversas proteínas MEF2A: myocyte-specific-enhancer-binding factor 2A Rsk1: ribosomal S6 kinase
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Estructura de Dominios de Activación Transcripcional (TAD) regulados por MAPK DBD: DNA binding domain D/ : kinase docking domain MEF2A myocyte specific enhancer-binding factor 2A
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Fenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPK MAPKK/MAPK Fenotipo Semejante a MEK1Vascularización de placentaERK2? defectuosa MKK4Desarrollo de hígado defectuosoK.O. de c-Jun MKK7Letalidad embrionaria causa ? MKK3Producción defectuosa de IL-12 ERK1Desarrollo de células T defectuoso MEK1 dn (selección positiva) JNK1Diferenciación a Th2 defectuosa JNK2Diferenciación a Th1 defectuosa JNK1 ó JNK2Proliferación de células T yJNK1 dn transgénicos producción de IL-2 defectuosa JNK1 ó JNK2 Muerte inducida por activación JNK1 dn transgénicos defectuosa JNK1 & JNK2Sobreproducción de IL-2 K.O. MKK7 JNK1 & JNK2Cierre de tubo neural JNK3Resistencia a muerte celular deK.I. c-Jun A63/73 neuronal excitotóxicas p38 Defecto de placenta (células trofoblásticas) p38 Producción insuficiente de eritropoyetina
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Regiones para la localización nuclear de MAPKs
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Secuencias de Dominios de Docking de MAPK en Secuencias de Dominios de Docking de MAPK en Factores de Transcripción Factores de Transcripción *c-Jun 33 I L K Q S MT - L N L A D P V G S L *JunB 34 L L K P S L A - V N L A D P Y R S L JNK *NFAT4 141 L E R P S R D H L Y L P L E P S Y R ATFa 26 V H K H K H E - MT L K F G P A R T *Elk-1 312 K G R K P R D - L E L P L S P S L L ERK/JNK *LIN-1 281 G M K P N P - - L N L T A TS N F S ERK *TFII-I 279 S K R P K A - - N E L P Q P P V P E SAP-1 318 R S K K P K G - L G L A P T - - L V I ERK/p38 SAP-2 290 K A K K P K G - L E I S A P P L L V L *MEF2C 250 N - R K P D - - - - L R - - - - V L I p38 *MEF2A 267 N S R K P D - - - - L R - - - - V V I ATF-2 44 VH K H K H E - M T L K F G P A R N p38/JNK Característica: Básico (L x L) ( )
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RAS - GAP
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