introducción La integridad de la función presináptica se estudia – transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) C - F dihidrotetrabenazina o.

Presentación del tema: "introducción La integridad de la función presináptica se estudia – transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) C - F dihidrotetrabenazina o."— Transcripción de la presentación:

1

2

3 introducción La integridad de la función presináptica se estudia – transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) C - F dihidrotetrabenazina o – Transportador de membrana de dopamina (DAT) Tropano marcado con Tc o I(SPECT) C-threo-metilfenidato(PET) O mediante F-Dopa que se une a las vesículas como F-Dopamina

4

5 Estos métodos dan una aproximación indirecta al proceso patológico presinápticos que se muestra como una reducción asimétrica de la captación del marcador

6 Se piensa que la unión de trazador-VMAT y F-Dopa-DAT están disminuidas como una forma compensatoria o inducida farmacológicamente en etapas tempranas – la unión de DAT es menor que VMAT probablemente como una forma de mantener un nivel adecuado de DA en la sinapsis – Captación de F-DOPA es mayor a la captación de VMAT reflejando una mayor actividad de decarboxilasa y mayor síntesis de dopamina – La mayor captación de F-DOPA también se puede deber a una actividad dopaminérgica paralela de neuronas noradrenergicas y serotoninergicas

7

8 La actividad dopaminérgica también se puede cuantificar mediante trazadores que se unen al receptor post sináptico D2-D3, C- Raclopride(CR) CR es un competidor de dopamina endógena Al haber un aumento de síntesis de DA hay una menor captación de CR

9 Liberación de DA El Anfetamina(ANF) provoca un aumento de disponibilidad de DA mediante inversión de DAT La liberación de DA es (estimada por el porcentaje de unión de CR) después de ANF se correlaciona directamente con el porcentaje de neuronas dopaminérgica sobrevivientes Cambios en la unión de CR posterior a la infusión de L-Dopa muestran aumentos de la liberación de DA en relación a la severidad de la enfermedad

10 Thobois et al. Efectos de largo plazo de la L-Dopa estudiados en pacientes con DBS subtalamico – En un grupo que suspendió el uso de L-Dopa se observo un aumento de unión de CR en receptores D2 putaminales(igual que pacientes con EP no tratada) – En un grupo de paciente que mantuvo medicación se observo que la unión de CR en putamen era comparable a controles sanos y levemente disminuida en nucleo caudado – Similares resultados en paciente con mutación de parkina

11 El aumento de unión de CR en pacientes vírgenes a tto sugiere un up regulation de receptores de DA y una ocupación reducida de la Da endógena A largo plazo una disminución de la unión del CR sugiere un aumento de la DA sináptica debido a un down regulation de los receptores

12

13 Liberación de DA después de L-Dopa Los niveles plasmáticos de L-Dopa no explican las variaciones en la respuesta motora Mediante CR PET(Fernández-Fuente et al) demostraron una farmacocinética central alterada de la L-Dopa y que patrones anormales de liberación de DA se correlacionaban con las fluctuaciones motoras La farmacocinética central alterada de la L-Dopa muestra una liberación aumentada pero de corta duración de DA

14

15 La liberación de DA aumenta a medida del avance de la enfermedad – Almacenaje vesicular alterado – Recaptación de DA disminuida por perdida de DAT – Síntesis de DA por neuronas no dopaminérgica Este patrón anormal de liberación esta asociado con las dikinesias Probablemente en pacientes con formas precoces de EPI los mecanismos compensatorios mas precoces y se asocian con mayor frecuencia a fluctuaciones motoras

16

17 El volumen de distribución de la F-dopa esta inversamente relacionado con la metabolización de la L-Dopa La velocidad metabolización de L-Dopa esta directamente relacionado con el avance de la enfermedad En pacientes jóvenes con EP esta metabolización es mas precoz lo que estaría asociado con mayor tasa de fluctuaciones motoras

18 Mediante PET con multitrazadores se ha visto que la metabolización de L-Dopa es indirectamente proporcional a el DAT downregulation – Preservación de disponibilidad de DA en el espacio sináptico – Mayor ocurrencia de diskinesias

19 Rol de neuronas serotoninergicas Dopamina derivada de L-Dopa es producida por neuronas no dopaminérgica Estas neuronas no tienen autoreceptores de DA o DAT por lo que la síntesis y liberación de DA no es regulada Carta et al. comprobó mediante CR PET – Diskinesias provocadas en animales mediante lesión farmacológica de neuronas dopaminérgica – Diskinesias fueron controladas lesionando también neuronas dopaminérgica

20 En paciente con EP con trasplante neuronal, los injerto mostraron mayores niveles de transportadores de serotonina en comparación con los controles Agonistas de serotonina(Buspirona) logran suprimir la liberación de DA en neuronas serotoninergicas

21 fin

22 Las imágenes funcionales pueden ser particularmente útiles para la evaluación de la respuesta a levodopa (L-dopa) y complicaciones a largo plazo de la terapia en la enfermedad de Parkinson. Radiotrazadores permiten una determinación cuantitativa de los cambios regionales en la sangre, flujo y metabolismo de la glucosa, así como alteraciones en conectividad cerebral, activación de la red, cambios en los receptores de dopamina, sistemas de neurotransmisión no dopaminérgico y el deterioro de vías de señalización de los receptores de dopamina. El objetivo del presente trabajo es mostrar los resultados del estudio del uso de PET scan y de radiotrazadores en la alteración de la farmacocinética central de la L- Dopa. Radioligandos con afinidad especifica para receptores D2 son sensibles a las alteraciones de la liberación de dopamina y pueden dar información sobre la alteración a largo plazo de la liberación medida por L-Dopa. El Flurodopa PET scan también da información acerca de la metabolización de la L- Dopa. Estos estudios han demostrado una liberación aumentada de dopamina y metabolización acelerada de la L-Dopa lo que conlleva a la generación de fluctuaciones motoras.