CANCER Y TERAPIA QUIMIO-PREVENCION Milton J. Crosby Granados

Presentación del tema: "CANCER Y TERAPIA QUIMIO-PREVENCION Milton J. Crosby Granados"— Transcripción de la presentación:

1 CANCER Y TERAPIA QUIMIO-PREVENCION Milton J. Crosby Granados
Químico Farmacéutico M.Sc. /PhD. Profesor Asociado Departamento de Farmacia UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA Mayo, 2014

2 MEDICINA PREVENTIVA CURATIVA

3 PRINCIPIOS DE FARMACOTERAPIA

4 BASE FARMACOLOGICA: AREAS DEL CONOCIMIENTO
Químico Farmacéutico Cuidado de la salud Toxicólogo Desarrollo de Medicamentos Academia Industria Medicina Consejería BIOQUIMICA QUIMICA GENETICA BIOLOGIA CELULAR FISIOLOGIA MEDICINA NEUROCIENCIAS FARMACOLOGIA BIOLOGIA MOLECULAR

5 INHIBICION ENZIMATICA
Km [S] Vi Vmax Enzima normal Inhibición competitiva, Vmax igual diferente Km Inhibición no competitivo, Km igual diferente Vmax

6 INHIBICION ENZIMATICA
COMPETITIVA Enzima no inhibida Baja concentración de inhibidor competitivo Alta concentración de inhibidor competitivo 1/Vmax (independiente de concentración de inhibidor) -1/Km (no inhibida) -1/Km (Inhibida) Inhibición Competitiva 1/V0, s-1 M-1 1/[S],M-1

7 INHIBICION ENZIMATICA
NO COMPETITIVA Enzima no inhibida Baja concentración de inhibidor no competitivo 1/Vmax (No inhibido) -1/Km (Inhibida) Inhibición No Competitiva 1/V0, s-1 M-1 1/[S],M-1 Alta concentración de inhibidor no competitivo -1/Km (no afectada por inhibidor)

8 BLANCOS TERAPÉUTICOS POR
CLASE BIOQUÍMICA Enzimas 47% Canales Iónicos 7% Transportadores 4% Receptor nuclear DNA 1% Integrinas Misceláneos 2% Otros receptores GPCRs 30%

9 ENZIMAS BLANCO DE MEDICAMENTOS
Enzimas CYP 8% Zn-Peptidasas 16% Fosfo- diestearasas 12% Proteasas 20% Kinasas 40% Otras 4%

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11 FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER
Agentes Físicos  Radiaciones Ionizantes (adiación U.V. / Rayos X /Radiación nuclear) Agentes Químicos  Xenobióticos (Medicamentos / Aminas / Hidrocarburos aromáticos). Agentes biológicos  Hormonas (Andrógenos / Progestágenos)  Metabolismo oxidativo (Lípidos)  Virus y Bacterias (HPV / HBV / HTLV / EBV / Helicobacter pylori / Mycobacterium tuberculosis)

12 INCIDENCIA DE CANCER COLON PANCREAS RECTO NUMERO DE DIAGNOSTIOCOS
ESOFAGO ESTOMAGO VESICULA HIGADO INTESTINO DEGADO PERITONEO OTROS DIGESTIVOS NUMERO DE DIAGNOSTIOCOS

13 FACTORES DE RIESGO EN DESARROLLO DE CANCER
Smoke Envejecimiento Infección Polución Exposición a radiación Ocupación (Minería, Trabajo con metales pesados) Humo de cigarrillo Consumir tabaco Historia familiar

14 FASES DEL CICLO DE DIVISON CELULAR
Punto de control Punto de control Punto de control Punto de control Punto de control

15 CANCER ASOCIADO A FACTORES PREVENIBLES
Cigarrillo Sobre peso y obesidad Dieta Sedentarismo Profesional Viral Familiar Alcohol Radiación ionizante Prescripción de medicamentos Factores reproductivos Polución ambiental

16 COMPUESTOS CARCINOGENICOS
CARCINOGENO DE ACCION DIRECTA CARCINOGENO DE ACCION INDIRECTA ß-propionolactona Etilmetano sulfonato (EMS) Dimetil sulfato (DMS) Mostaza nitrogenada Metil notroso-urea (MNU) Benzo [a] pireno (3,4-benzopireno) Dibenzo [a,h] antraceno 2-Naftilamina Dimetilnitrosamina Cloruro de vinilo 2-Acetilaminofluoreno Safrol Aflatoxina B Aspegillus flavus

17 CARCINOGENESIS QUIMICA
Aspegillus flavus Cigarrillo Ahumado Benzo [a] pireno Aflatoxina B1 Benceno NNK 4-ABP Formaldehído Acetaldehído 1,3 butanodieno Cáncer de escroto Cáncer Hepático Cáncer de seno y pulmón Exposición humana Tipo de carcinógeno Enfermedad

18 ACTIVACIÓN DE PRO-CARCINOGENOS POR METABOLISMO OXIDATIVO CYP-450
Aflatoxina Aflatoxina-2,3-Epoxido Oxidasa Citocromo p450 Carcinógeno conjugado a Guanina sobre el DNA

19 EFECTOS DEL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS SOBRE LA FISIOLOGIA CELULAR
Intermediarios reactivos Unión covalente a proteínas Daño de DNA Mutación Malignidad Excreción Citotoxicidad Neoantigenos Inmunotoxicidad Reparación de DNA Reacciones de fase II (Conjugación) Oxidación/reducción Metabolito inactivo a DNA Reacción con O2 Radicales libres Interacción con lípidos Lipoperoxidación Oxidación Promoción y progresión

20 PASOS EN EL DESARROLLO DE CÁNCER ASOCIADO
A COMPUESTOS QUIMICOS Exposición HPA, NNK y otros carcinógenos Aductos de DNA Inducción de mutaciones y otras alteraciones: RAS, MYC, P53, p16, RB y otros genes importantes Cáncer Absorción agente químico Activación metabólica Persistencia Excreción Reparación de DNA Apoptosis Detoxificación

21 DESARROLLO TUMORAL Células Normal Tumoral Crecimiento Metástasis
Activación de factores Constitutivos NF-kß Genes supresores de tumores Sobre expresión de Oncogenes. HER2. Factores de crecimiento. Receptor de factores de crecimiento Factores de supervivencia Ciclina D1 Sobre expresión de Metaloproteinasa. Cicloxigenasa - 2. Moleculas de adhesión. Quimokinas. TNF- Células Normal Tumoral Crecimiento Metástasis Transformación Proliferación Invasión

22 FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER: MECANISMO
Agentes físicos: Daño irreversible en material genético y otras estructura celulares - Entrecruzamiento - Rompimiento - Formación de radical libre

23 FACTOR DE RIESGO FISICO -QUIMICO
CONTAMINACION AMBIENTAL CIGARRILLO RADIACION IONIZANTE METABOLISMO INFLAMACION LEUCOCITOS Mitocondria AIRE LUZ UV DAÑO DNA PROCESO DE FORMACION DE RADICALES LIBRES

24 FACTORES ASOCIADOS A LA PRODUCCION DE RADICALES LIBRES
Radiación (Luz UV, Rayos-X, Rayos gamma) Quimio-terapéuticos, químicos y medicamento Toxinas ambientales Dieta Comida a la brasa Cigarrillo Inflamación Reacción oxidativa Macrófagos (Mieloperoxidasa) Xantina oxidasa Reacción citoromo CYP450 Ciclos redox Reacciones de autooxidación Cadena de transporte de Electrones mitocondrial Oxidasa NADPH Lipoxigenasa Prostaglandina sintetasa Metales de transición ORIGEN EXOGENO ORIGEN ENDOGENO

25 DAÑO DE LA RADIACION SOBRE EL DNA
Rompimiento de puente de hidrogeno Rompimiento doble cadena Perdida de bases Substitución de bases Entrecruzamiento Rompimiento de cadena simple Dimero de pirimidina Entrecruzamiento DNA de Proteínas

26 EFECTO PATOLOGICO DE RADICALES LIBRES
Envejecimiento Cáncer Infarto Aterosclerosis Trauma Hiperoxia Cataratogenesis Daño en retina Daño hepático Disfunción sexual Periodontitis Vasoespamo Dermatitis Asma Artritis

27 DAÑO POR RADICALES LIBRES
Degradación de radicales libre (secuestrante) ENZIMAS INTRACELULARES Glutatión peroxidada Catalasa Superoxido dismutasa ANTIOXIDANTES ENDOGENOS Y EXOGENOS Vitamina A Vitamina C Vitamina E Cisteína Glutatión Selenio Ceruloplasmina Transferrina

28 RESPUESTA INFLAMATORIA Y CANCER
Fosfolípidos de membrana Acido Araquidónico Lipoxigenasa Citocromo P450 Cox-1 Cox-2 Constitutivo Inducible Leucotrienos Acido lipoxiaraquidonico A. hidroxi - eicosatetraeinoicio PGES PGIS PGE2 Suprime actividad antitumoral PGI2 Quimio-protector antimetastasico TXA2, PGD2, PGF2a

29 RESPUESTA AL ESTRÉS AGUDO
Factores endógenos Factores exógenos Incremento en concentración de hormonas antagonistas (Glucagon, epinefrina, cortisol, Hormona de crecimiento, norepinefrina) Medicamentosormonas antagonistas (Glucocorticodies, catecolaminas) Incremento en citokinas Metabolismo oxidativo  Metabolismo no oxidativo Incremento en resistencia a insulina Adipocitokinas Resistina Adiponectina Nutrición Nutrición parenteral Nutrición enteral Otros Diálisis / CVVH Inmovilización Híper-glicemia Aguda Estimulo

30 Epinefrina y norepinefrina
GLANDULA ADRENAL Y CONTROL DEL ESTRÉS Medula Adrenal ESTRES Glándula Adrenal Impulso nervioso Córtex adrenal Hipotálamo Liberación hormonal Riñón Neuronal Pituitaria anterior Medula espinal Vaso sanguíneo Neuronal ACTH Medula Adrenal Córtex adrenal ACTH Epinefrina y norepinefrina Mineralocorticoides Glucocorticoides ESTRES A CORTO PLAZO ESTRES A LARGO PLAZO Glycogenolisis: incremento de glucosa sanguínea Incremento de presión arterial Incremento frecuencia respiratoria Incremento de rata metabólica Cambio de flujo sanguíneo, incrementado anormalidad y disminución de actividad digestiva y renal 1. Retención de sodio y agua 2. Incremento de volumen sanguíneo y presión arterial 1. Proteolisis y lipólisis, incremento de gluconeogenesis, incremento de glucosa sanguínea 2. Alteración de respuesta inmune

31 PREVENCION DEL CANCER Agentes para prevención primaria en el desarrollo inicial del cáncer, o para quimio prevención secundaria cuando se requiere prevenir la recurrencia de la enfermedad. Agentes para quimio prevención actúan por dos vías: (i) Bloqueando o metabolizando un carcinógeno, (ii) Actuando directamente sobre el tumor, para disminuir su crecimiento. Retinoles (Vitamina A).  Integridad de mucosa, antioxidante Vitamina B6  Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición, pero no recurrencia. Vitamina C  Captador radicales libres y previene formación de aductos con DNA (di-butilamina/nitritos).

32 ESTADOS DE LA CARCINOGENESIS Y OPOTUNIDAD DE INTERVENCION
Pasos en Carcinogenesis Tipo de Inhibidor Exposición ambiental/ Factores externos Inhibidor que previene la formación /absorción de carcinógeno Formación de carcinógeno y absorción Agente bloqueante Reacción con blancos celulares, Daño de DNA, mutagénesis Agente supresor Manifestaciones neoplásicas

33 QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA
Retinoles (Vitamina A).  Integridad de mucosa, antioxidante Vitamina B6  Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición, pero no recurrencia. Vitamina C  Captador radicales libres y previene formación de aductos con DNA (di-butilamina/nitritos). Vitamina E  Captador de radicales libre, inhibe formación de nitrosaminas. NAIDS  Bloqueo síntesis prostaglandinas (Indometacina / Celecoxib), reducen progresión tumoral. Difluorometil-ornitina  Bloqueo de la ornitina decarboxilasa. Estatinas  Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA.

34 QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA
Agentes con evidencia Clínica Agentes con evidencia Preclínica / Epidemiológica Vitamina A (Retinoides) Vitamina B6 (Piridoxinas) Vitamina C Vitamina E (Tocoferoles) NAIDSs DFMO Antibióticos Oltipraz Isotiocianatos Estatinas Erik Busby et al. Chemoprevention for Bladder Cancer. The Journal of Urology. 2006

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36 TRANSDUCCION DE SEÑAL Y EXPRESION GENICA
ATP AMPc Activación metabolismo Expresión génica Incremento actividad metabólica Na+/ H+ FACTOR QUIMOTACTICO RECEPCION TRANSDUCCION RESPUESTA

37 FACTORES DE RIESGO EN CANCER DE PROSTATA
Procesos inflamatorios y oxidativos juegan un papel importante. Sustancias anti-inflamatorios y antioxidantes contrarrestan el daño inducido por los procesos inflamatorios y oxidativos. Carcinógenos provenientes de carne sobrecalentada inducen infamación crónica de prostata. Uso de métodos alternativos de cocción para productos cárnicos e incremento en ingesta de vegetales minimiza el daño de los pro carcinógenos. Azúcar es la principal fuente de energía y estimula producción de insulina, la cual esta asociada con incremento de riesgo de diabetes y cáncer de próstata.

38 QUIMIO-PREVENCION EN CANCER DE PROSTATA
Licopenos  Tomates / Patilla. Carnes rojas  Estrés oxidativo; andrógenos (reducción). NSAIDs  Celecoxib, aspirina (antioxidantes). Selenio  Antioxidante y reducción de producción de andrógenos. Toremifeno  Anti-androgenico; efecto estrogenico. Finestaride  Inhibidor de 5-Reductasa tipo 2 Dutasteride  Inhibidor de 5-Reductasa tipo 1 y 2 Estatinas  Inhibidor de hidroxi-metilglutaril CoA. Thompson, I.A. Chemoprevention of Prostate Cancer: Agents and Study Designs. The Journal of Urology. 2007

39 AGENTES BLOQUENATES Y SUPRESORES DE CARCINOGENESIS
Detoxificación Célula Normal Activación metabólica Carcinógeno terminal Procarcinógeno Secreción Iniciación (1-2 días) Células preneoplásica neoplásica Células iniciada Promoción (> 10 años) Progresión (> 1 años) Agente retardante de cáncer Acido elagico Indol-3-carbinol Sulforafano Flavonoides Agente supresor ß-Caroteno Curcuma Genisteina Resveratrol 6-Gingerol Capsaicina Epigalocatequina

40 ESTRUCTURA DE COMPUESTOS QUIMICOS PRESENTES EN ALIMENTOS CON POTENCIAL QUIMIOPEVENTIVO

41 ESTRUCTURA DE MEDICAMENTOS UTILES EN QUIMIOPREVENCION DEL CANCER

42 EFECTO DE INHIBIDORES COX-2 EN CANCER DE COLON
Reducción en producción de PGE2. Disminución en adhesión celular. Descenso la concentración de BCL2. Incremento en expresión en receptor TGFß2 Expresión de proteína E-cadherina

43 QUIMIOPREVENCION Y CANCER DE SENO
Estado saludable Precanceroso Preclínico Clínico Detección de tumor Iniciación < Prevención > < Quimio-supresión > < Tratamiento Progresión Promoción Respuesta a estimulo hormonal positivo o negativo

44 INHIBIDORES DE AROMATASA
Inactivadores esteroidales Sustrato para andrógenos Examestano Formestano Androstenediona Inhibidores No-esteroidales Anastrozol Letrozol Aminoglutetimida

45 INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Exemestane (Aromasin®) Letrozole (Femara®) Anastrozole (Arimidex®) Inhibición síntesis de hormonas sexuales. Disminuye la respuesta de la célula tumoral a estrógenos. Detención del proceso de proliferación celular

46 AGENTES BLOQUEADORES DE RECEPTOR DE ESTROGENO
Tamoxifen Efecto estrogenico (epitelio uterino) y antiestrogenico (epitelio mamario) dependiendo del tejido blanco. Raloxifeno Mayor seguridad y menor efecto estrogenico que tamoxifen. Activadores de síntesis de glutatión (GSH) N-acetil cisteina / Oltipraz

47 BIOSINTESIS Y METABOLISMO DE ESTROGENOS

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