PIRIDINAS.

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1 PIRIDINAS

2 Piridinas  La piridina y sus derivados sencillos son líquidos estables y relativamente poco reactivos, tienen olores penetrantes y algo desagradables  Se utilizan como bases y como disolventes  La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en agua  La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)  El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.  La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)

3 Piridinas  El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos: NAD+ (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de oxidación-reducción; la NICOTINAMIDA o el ÁCIDO NICOTÍNICO intervienen en su biosíntesis NAD+ Nicotinamida (Niacina) Ácido nicotínico Piridoxina: Vitamina B6 Nicotina: Alcaloide altamente tóxico

4 Piridinas  Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos: Isoniazida: agente antituberculoso Epibatidina: analgésico Sulfapiridina: sulfonamida antibacteriana Nemertilina: antitumoral

5 Piridinas Lacidipina Amlodipino Antihipertensivos  Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas: Paraquat: herbicida Davicil: fungicida

6 REACTIVIDAD d + d - E+ Nu- E+ Más susceptible a ataque por Nu-
Piridinas REACTIVIDAD Nu- d + E+ d - E+ Más susceptible a ataque por Nu- Menos susceptible a SEAr

7 REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOS
Piridinas REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOS  ADICIÓN AL NITRÓGENO: Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo) con un E+ se forman cationes piridinio:

8 1.- PROTONACIÓN Piridinas
La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidos próticos:  En disolución acuosa pKa (piridina)=5.2  base más débil que aminas alifáticas (pKa = 9-11)  En fase gaseosa la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas  indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los cationes piridinio

9 Piridinas  Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad: pKa  Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos opuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas: pKa

10 1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
Piridinas 2.- NITRACIÓN Se produce con sales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroborato de nitronio: Tetrafluoroborato de 1-nitro-2,6-dimetilpiridinio AGENTE NITRANTE NO ÁCIDO

11 Yoduro de N-aminopiridinio
Piridinas 3.- AMINACIÓN La introducción de un N (“positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se puede relizar con:  HOSA: O-sulfato de hidroxilamina  MSH: O-mesitilénsulfonato de hidroxilamina BUENOS GRUPOS SALIENTES 68% Yoduro de N-aminopiridinio

12 Piridinas 4.- OXIDACIÓN Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con perácidos dando N-óxidos: 95% N-Oxido de piridina

13 5.- SULFONACIÓN Piridinas
Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio (zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H2O y calor: 90% Este compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO3•py) es un agente sulfonante suave: 90%

14 6.- HALOGENACIÓN Piridinas
Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinos solubles en disolventes orgánicos. 70% La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:

15 Perbromuro de piridinio
Piridinas Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio” que se obtiene por tratamiento del hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br: Perbromuro de piridinio CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIAL Fuente de Br2 (cuando se necesita en pequeña cantidad

16 N-ARILSULFONILPIRIDINIO
Piridinas 7.- ACILACIÓN Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamente con las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disolución que, a veces, se aíslan como sólidos cristalinos: SALES DE N-ACILPIRIDINIO SALES DE N-ARILSULFONILPIRIDINIO

17 Estos compuestos se utilizan para preparar:
Piridinas Estos compuestos se utilizan para preparar:  Ésteres y sulfonatos a partir de alcoholes  Amidas y sulfonamidas a partir de aminas ÉSTERES SULFONATOS AMIDAS SULFONAMIDAS

18 Piridinas Ejemplo: DMAP 95%

19 + base - nucleófilo 8.- ALQUILACIÓN SN Piridinas
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando sales de N-alquilpiridinio: SN  Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN y potencia la E (eliminación)  La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en procesos de eliminación: + base - nucleófilo

20 Piridinas Con el acetiléndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una N-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra molécula de DMAD. El producto resultante cicla, vía Adición Nucleófila intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado): ~H 30%

21  SUSTITUCIÓN EN EL CARBONO
Piridinas  SUSTITUCIÓN EN EL CARBONO La entrada del E+ en una posición carbonada se puede producir a través de:  Una baja concentración de piridina libre presente en el equilibrio PIRIDINA  PIRIDINIO  El catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio) Complejos s PIRIDINA LENTA:  concentración de py libre  densidad electrónica de os Carbonos de la py PIRIDINIO MUY LENTA:  Barrera energética para el ntermedio dicatiónico

22 Coordenada de reacción
Piridinas d- d+ d+ d- Energía Complejo s Coordenada de reacción

23 Piridinas  La reacción de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ débiles no se va a producir:  Alquilación (R+) y acilación (RCO+) de Friedel-Crafts Reacción con iones diazonio (R-N2+) y con ácido nitroso (NO+) y Reacción de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)  Cuando la piridina reacciona con un E+ lo hace en b La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar: estudiando la estabilidad de los complejos s intermedios y admitiendo que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados de transición que conducen a ellos

24 Piridinas a b g El complejo s resultante de ataque en b es más estable al no poseer carga + en el N

25 1.- INTERCAMBIO H-D Piridinas
Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posición a -: ILURO El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a través de un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1H-piridinio

26 Piridinas 2.- NITRACIÓN La piridina, en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimiento muy malo: 6% Cuando existen dos o más grupos metilo (“activantes”) en un anillo de piridina, la nitración se produce más fácilmente: La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6- tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.

27 Piridinas  La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio: 90% Me-I 70%

28 * Transposición sigmatrópica 1,5 (**)
Piridinas Nueva nitración de la piridina con N2O5 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5): (Ranes y col. 1999) (*) * Transposición sigmatrópica 1,5 (**) **Eliminación del nucleófilo 75% Transposición sigmatrópica. Migración de un enlace s a lo largo de una cadena de polieno con movimiento de enlaces p

29 3.- SULFONACIÓN Piridinas
La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico con bajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas (~320ºC). Cuando se adiciona HgSO4 en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con facilidad: 70% Rto.

30 Piridinas  La sulfonación de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fácilmente con SO3 / SO2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO3 se adicione al nitrógeno: 70%

31 4.- HALOGENACIÓN Piridinas
La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento: Con H2SO4 del 95% la bromación no se produce  probablemente la bromación transcurre a través del N-sulfonato de piridinio 86% La cloración se produce con Cl2 a 200ºC y en presencia de AlCl3 a 100ºC: 33%

32 5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS ACTIVADAS
 Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad con E+ hasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el equilibrio  Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R aumentan la reactividad  La SEAr se produce (incluso a través del intermedio dicatiónico) Ejemplos:  • Piridil-2-amina • * *

33 Con activantes en posición 3- la SEAr se produce en la posición 2-:
Piridinas Con activantes en posición 3- la SEAr se produce en la posición 2-: * • REACCIÓN DE MANNICH 70% Base de Mannich

34 6.- RECCIONES CON OXIDANTES
Piridinas 6.- RECCIONES CON OXIDANTES El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno  En condiciones enérgicas (KMnO4 acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) conduce a CO2  Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo 70%  El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- : Muy tóxico (solo a escala de laboratorio) 76%

35 REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOS
Piridinas REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOS Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas) Las reacciones de SN transcurren en dos pasos:  Adición del Nucleófilo  Eliminación de una entidad cargada negativamente Complejo de Meisenheimer Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades relativas reflejan las energías relativas de los ET  que conducen a ellos

36 a b g Piridinas  Ser las más deficientes en electrones
Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones - y - debido a:  Ser las más deficientes en electrones  La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa: analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SN se produce en  no existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N  menos favorecida la SN en  b

37 Piridinas  Generalmente la posición - está más favorecida para la incorporación del nucleófilo por el efecto -I del N  Estas reacciones de SN se producen con más facilidad cuando G es electroatractor y buen grupo saliente a b g

38 tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS
Piridinas 1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- (muy mal grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor del hidruro Aceptor de H- Diferencia con los procesos de SEAr: Aceptor de H+  Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS

39 1.1.- Alquilación y arilación
Piridinas 1.1.- Alquilación y arilación Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiH originada por calor, oxidación, etc 80% 60% d- d+  A veces se aisla el intermedio litiado  Se produce en a-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos  Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de R(Ar)-Li  Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas (  reaccionan con RMgX)

40 Piridinas 1.2.- Aminación Tiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 y conduce a piridilaminas ( se denomina “reacción de Chichibabin ”). La transferencia del “H-” y la producción de H2 implica, probablemente, la interacción de la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primera como ácido: 75%

41 1.3.- Hidroxilación Piridinas
El OH- es un nucleófilo más débil que el ión NH2- y solo reacciona con la piridina a muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento: Bajo Rto. Este proceso está más favorecido en:  Quinolinas e Isoquinolinas  menor perdida de aromaticidad  Sales de piridinio  son más p-deficientes

42 Piridinas 2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE BUENOS GRUPOS SALIENTES Cuando el Nu- sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente (= buen nucleófugo), la SN ocurre con facilidad Los halógenos en a- y en g- de las piridinas se sustituyen con Nu- variados mediante un proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor del halógeno y su capacidad como grupo saliente LENTA RÁPIDA El X más electronegativo es el F  se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el F - sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas

43 Piridinas Ejemplos: 93% 95% 65% 82%

44 1 : 1 3.- SUSTITUCIONES “vía” ELIMINACIÓN-ADICIÓN Piridinas
La reacción de 3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio básico fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas. Se trata de una reacción de eliminación-adición a través de un intermedio análogo al bencino, no es una SNAr: : 90%

45 Piridinas  En piridinas: MENOS ESTABLE  Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:

46 4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS (LITIACIÓN)
Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (a-, b- y g-) por intercambio de halógeno con un alquil-litio (nBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura para evitar la SN.  Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E+ carbonados en el anillo piridínico: 80% 61%

47 en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!).
 Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!). BASES FUERTES POCO NUCLEÓFILAS LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio LDA: Diisopropilamiduro de litio La litiación transcurre en a- y en g- y dependiendo del disolvente predomina en una u otra posición:  Disolventes no polares (éter-hexano): a-  Disolventes polares: g - 85%

48 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOS
Piridinas 5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOS Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitución homolítica de H• por R•  La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción exacta de aductos depende del método de generación de los R• se observa una alta selectividad por la sustitución en a- con radicales nucleófilos en medio ácido : : : ( )

49 6.- DIMERIZACIÓN Piridinas
Con Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar una dimerización oxidativa  Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridina  Con Na se obtiene 4,4’-bipiridina En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radical por cesión de 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece que se favorece por quelación a la superficie del metal: e-

50 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES
Piridinas 7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES Las piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos  Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosférica:  Hidruros Metálicos.- Con NaBH4 no hay reacción. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv. de “ H- ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes reductores selectivos:

51  Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:
Piridinas  Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidro- piridina: Producto Mayoritario  Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:

52 HIDROXIPIRIDINAS

53 Hidroxipiridinas Estos compuestos presentan TAUTOMERÍA: el H puede cambiar de posición entre el O y el N  En condiciones normales, los isómeros a- y g- existen como piridonas (forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, en cantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polares o en fase gaseosa

54  El isómero b- está en forma hidroxílica:
Hidroxipiridinas  El isómero b- está en forma hidroxílica: No aromático  En equilibrio con su tautómero zwitwriónico (la relación entre ambos depende del disolvente)

55 REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINAS
1.- PROTONACIÓN La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKa típico de una piridina (5.2); las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno ( amidas) pKa = 3.3 pKa = 5.2 pKa = 0.8

56 2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
Hidroxipiridinas 2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto a la función oxigenada:

57  Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
Hidroxipiridinas  Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar  En disoluciones débilmente ácidas, la SE procede “vía” la piridona libre, pero en medios fuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con la misma regioselectividad: 80% 38%  La SE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas) 40%

58 D 3.- DESPROTONACIÓN Hidroxipiridinas 70%
 Las piridonas no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (pKa  11) que por desprotonación originan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se alquilan en el N (N-sustitución): D 74%

59 Hidroxipiridinas 60%  Con las sales de plata predomina la O-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas en función del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilación:

60 D 4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO Hidroxipiridinas
 La conversión del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante en la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (POCl3) y/o pentacloruro de fósforo (PCl5), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfato intermedio: D 85% Hidrogenolisis

61 AMINOPIRIDINAS

62 Aminopiridinas En estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomería  Existen en la forma amino-. El equilibrio en los isómeros a- g- se desplaza en sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:

63 REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINAS
1.- PROTONACIÓN Son más básicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonación en el N piridínico pKa = 7.2 pKa = 6.6 pKa = 9.1  Los isómeros a- y g- son más básicos

64 Aminopiridinas  Son monobásicas pues la deslocalización de la carga entre ambos nitrógenos evita la adición de un segundo protón.  Esta deslocalización no es posible en el isómero b- que en medio fuertemente ácido puede formar un dicatión: pKa = -1.5

65 2.- ALQUILACIÓN Aminopiridinas
 La alquilación a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de control cinético por ataque al nitrógeno más nucleófilo, el N piridínico: Rto. cuantitativo  Cuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínico a través del anión correspondiente: 72%

66 3.- ACILACIÓN Aminopiridinas
 La acilación conduce al producto de reacción en el -NH2 en un proceso reversible con control termodinámico. En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido, probablemente, a una desprotonación de la sal de N-acetilpiridinio inicialmente formada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior del grupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un medio acuoso: 50%

67 • 4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA * Aminopiridinas
Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto al grupo amino  Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición b: • * 20% 60%  Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reacción tiene lugar “vía” las sales correspondientes.  La bromación también transcurre en b- y en la 2-aminopiridina el producto bromado en 5- es de nuevo el mayoritario: 90%  Las b-aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E+ en posición 2-

68 5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO
Aminopiridinas 5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO Las aminopiridinas reaccionan con ácido nitroso dando lugar a sales de diazonio. Las que corresponden a los isómeros a- y b- se hidrolizan fácilmente a piridonas. Si se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos de sustitución del N2 (tipo Sandmeyer) y de copulación (por ejemplo con fenoles): 56% Copulación (SEAr) Diazotación pocos minutos 95%

69 ALQUILPIRIDINAS

70 Alquilpiridinas CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : desprotonación de los grupos alquilo en el C adyacente al anillo (Ca) Medidas de pKa y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres metilpiridinas isómeras es: g - > a- >>>> b- JUSTIFICACIÓN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación

71 Met+ – NH2 R’-Li Alquilpiridinas
 En situaciones competitivas (a -  g -), el carbanión que se produzca de forma mayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente). Generalmente: Met+ – NH2 amiduros metálicos desprotonan en g - R’-Li alquil-litios desprotonan en a-  Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy diversas reacciones con electrófilos:

72 Alquilpiridinas 58% 37%

73 D ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS
Alquilpiridinas ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS D 33%

74 Alquilpiridinas 89%

75 ÁCIDOS Y ÉSTERES PIRIDÍNICOS
ALDEHÍDOS, CETONAS ÁCIDOS Y ÉSTERES PIRIDÍNICOS

76 Ácido picolínico nicotínico isonicotínico
Aldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicos Su reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicos pues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínico  Los ácidos piridinacarboxílicos existen en forma zwitwriónica (en disolución acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico : Ácido picolínico nicotínico isonicotínico  Los ácidos picolínicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma análoga lo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre a través de un iluro intermedio que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick): H+ b) H2O / base 70%

77 SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO

78 DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR
Sales cuaternarias de piridinio DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR  Reaccionan peor con electrófilos  Reaccionan mejor con nucleófilos sin carga  Los Ha de las cadenas laterales son más ácidos sin carga

79 Desfavorecido respecto
Sales cuaternarias de piridinio REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO 1.- OXIDACIÓN Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:  Ataque nucleófilo del OH- a la posición a- del piridinio (la más deficitaria)  La “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona ADICIÓN Favorecido respecto a piridinas ELIMINACIÓN DE H- Desfavorecido respecto a piridinas 67%

80 2.- REDUCCIÓN Sales cuaternarias de piridinio
 La hidrogenación catalítica conduce a piperidinas: 95%  Con Li /NH3 (liq.) se reducen a dihidropiridinas: 86%  Con NaBH4 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble enlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menor proporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurren mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:

81 Sales cuaternarias de piridinio
PRODUCTO MINORITARIO PRODUCTO MAYORITARIO

82 3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
Sales cuaternarias de piridinio 3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS Los reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales de N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.  Lo hacen preferentemente en posición a- originando 1,2-dihidropiridinas que se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidación generan la correspondiente sal de piridinio a-sustituida:  Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de piridinio: 70%

83 4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOS
Sales cuaternarias de piridinio  Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas  Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4 en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinil- organometálicos la selectividad es alta en C-2: 81% 50% 4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOS Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cinético) y/o en 4- (control termodinámico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.

84 D SEAr Sales cuaternarias de piridinio
 El nucleófilo puede no tener carga formal negativa: SEAr 53% + trazas isómero 2-  Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene mayoritariamente el producto de control termodinámico: D

85 PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILO
Sales cuaternarias de piridinio PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILO Experimentan fácilmente la pérdida de un protón en un Ca al anillo piridínico al ser tratados con una base ANHIDROBASE forma resonante SIN separación de carga La dihidropiridina generada reacciona con E+ presentes en el medio. Ejemplos: 90%

86 Sales cuaternarias de piridinio
64%

87 Sales cuaternarias de piridinio
Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición a- de sustituyentes en C-2: Piridin-2-ilacetato de etilo Bromopiruvato de etilo 95%

88 N-OXIDOS DE PIRIDINA

89 Dm = 4.37D Dm = 2.03D 0.65D 5.02D 2.22D 4.25D N-Óxidos de piridina
Tienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con la de piridinas y sales de piridinio  Son más susceptibles que las piridinas a la SEAr, lo que se atribuye al efecto de cesión electrónica del O- al anillo Comparando los momentos dipolares de la trimetilamina y su N-óxido con los de la piridina y su N-óxido se observa que Dm es mayor en el primer caso: 0.65D 5.02D 2.22D 4.25D Dm = 4.37D Dm = 2.03D Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el N-óxido de la piridina

90 N-Óxidos de piridina  Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los N- óxidos con Nu- en 2-, 4- y 6-. También existen formas resonantes con carga negativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de SEAr en ellas:

91 1.- PREPARACIÓN DE N-ÓXIDOS
N-Óxidos de piridina 1.- PREPARACIÓN DE N-ÓXIDOS A partir de la correspondiente piridina con perácidos: 2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS N-ÓXIDOS (REDUCCIÓN) Existen muchos procedimientos para eliminar el O- de los N-óxidos a baja temperatura: yoduro de samario (SmI3 ó SmI2), cloruro de cromo (II)(CrCl2), cloruro de estaño (II)(SnCl2), formiato amónico / paladio (HCOO-NH4+/Pd) e hidrogenación catalítica. Sin embargo, muchos de ellos afectan a otros grupos funcionales presentes en el N-óxido:

92 N-Óxidos de piridina Los métodos más frecuentes para eliminar el O- de los N-óxidos implican una transferencia de oxígeno a una especie de P trivalente (o de S divalente): 93%

93  Con oxicloruro de fósforo:
N-Óxidos de piridina  Cuando los N-óxidos reaccionan con pentahalogenuros de fósforo, oxicloruro de fósforo u otros halógenuros activos como el SOCl2 tiene lugar una sustitución en C-2 junto con la desoxigenación  Con oxicloruro de fósforo: 37% 14%

94  Con cloruro de tionilo:
N-Óxidos de piridina  Con cloruro de tionilo:

95 N-Óxidos de piridina  Cuando hay grupos alquilo en a- la sustitución se produce en dicho grupo:

96 Cuando no hay sustituyentes en a- ni en g - se obtienen acetatos de
N-Óxidos de piridina  Un proceso interesante y totalmente análogo es el de desoxigenación- sustitución que tiene lugar en los N-óxidos de piridina cuando reaccionan con anhídridos de ácido. Cuando no hay sustituyentes en a- ni en g - se obtienen acetatos de 2-piridilo que por hidrólisis ácida originan 2-piridonas:

97 N-Óxidos de piridina  Cuando hay sustituyentes alquilo en a- y en g- la reacción transcurre mayoritariamente por acetilación de las cadenas laterales: (*) (*) o por vía radicálica

98 3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTES
N-Óxidos de piridina 3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTES Se forman sales de N-alcoxipiridinio por procesos SN2 en los que el N-óxido actúa como nucleófilo: ~ 100% 91% 80% Sal de N-alcoxipiridinio

99 N-Óxidos de piridina REACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIO  Con nucleófilos muy básicos se abstrae un protón del átomo adyacente al O, Eliminación: 90% Síntesis de aldehídos  Con nucleófilos débiles tales como tiofenóxido, acetato y anilinas dá lugar a un desplazamiento del N-óxido, SN:

100 N-Óxidos de piridina  Con cianuro predomina la sustitución en C-2 salvo que existan sustituyentes muy voluminosos: Relación 1:3 60% 50%

101 4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
N-Óxidos de piridina 4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA Puede producirse en posición 4- ó en 3- dependiendo de que la reacción se produzca con la base libre o con el ácido conjugado  NITRACIÓN: en C-4 sobre la base libre 66%  SULFONACIÓN: con dificultad en C-3 63%

102 NR2 > N+-O- > NHCOR
N-Óxidos de piridina  BROMACIÓN: controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3- 60% 53% La SE en N-óxidos se puede ver modificada en su orientación con la existencia de sustituyentes activantes: NR2 > N+-O- > NHCOR

103 N-Óxidos de piridina 75% 100%

104 D 5.- REACCIONES CON NUCLEÓFILOS N-Óxidos de piridina
 CON MAGNESIANOS: La adición del magnesiano ocurre preferentemente en C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperatura Estos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambiente dando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhídrido acético experimenta un cierre electrocíclico y se aromatiza irreversiblemente con perdida de ácido acético D 45% 41% 46%

105 D, 30min 2- > 4- > 3- N-Óxidos de piridina
 DESPLAZAMIENTO DE HALÓGENO El orden de reactividad en estos procesos es: 2- > 4- > 3- Ejemplo con alcóxidos: D, 30min 80%  AMIDUROS Originan procesos de eliminación-adición con N-óxidos de piridina halogenados:

106 6.- TRANSPOSICIONES N-Óxidos de piridina
Existen diversos ejemplos, con utilidad sintética, que convierten los N-oxidos de piridina en derivados sustituidos en posición a-(g-). En algunos casos se modifica la sustitución en a-.  Con anhídrido acético:

107 N-Óxidos de piridina Cuando hay grupos alquilo en 2-: 70%

108 D, 6h 7.- OTRAS REACCIONES N-Óxidos de piridina
Los N-oxidos de piridina con grupos alquilo en posición a-(g-), pueden dar reacciones de condensación con compuestos carbonílicos en medio básico: D, 6h 57%

109 N-Óxidos de piridina Los N-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos ácidos, por ejemplo HCl, generándose 2- y 4-piridonas N-hidroxiladas por ataque nucleófilo del Cl- al grupo alcoxi del N-óxido previamente protonado: