Manifestaciones clínicas y diagnóstico I

Manifestaciones clínicas y diagnóstico I
Módulo 2: Manifestaciones clínicas y diagnóstico I 1

Objetivos de aprendizaje
Al finalizar esta actividad, los participantes podrán Describir los cambios que se producen en los niveles de calcio, fósforo, hormona paratiroidea y vitamina D en la enfermedad renal crónica Resumir las pautas de monitoreo bioquímico y las consideraciones metodológicas en diversos análisis bioquímicos Clasificar los tipos de alteraciones minerales y óseas asociadas con la enfermedad renal crónica Explicar las características de las alteraciones minerales y óseas observadas en la enfermedad renal crónica Describir las pruebas de diagnóstico utilizadas para detectar e identificar las alteraciones minerales y óseas en la enfermedad renal crónica 2

Evaluación de los cambios bioquímicos asociados con la ERC
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Diagnóstico de la ERC-AMO
Anormalidades bioquímicas Marcadores primarios utilizados para diagnosticar y manejar la ERC-AMO Las anormalidades bioquímicas pueden aparecer en la etapa 3 de la ERC, pero la progresión de cambios y la gravedad de las anormalidades varían enormemente entre los pacientes La evaluación de los parámetros bioquímicos debería comenzar en los niños durante la etapa 2 de la ERC y en los adultos durante la etapa 3 La frecuencia de las evaluaciones depende de las anormalidades detectadas, la gravedad y duración de éstas, y la progresión en la filtración glomerular y las anormalidades de ERC-AMO Los diagnósticos de laboratorio de la ERC-AMO requieren el análisis los niveles de calcio, fósforo, PTH y fosfatasa alcalina En los pacientes en etapas 3–5 de la ERC, asi como etapa 5 que reciben diálisis, pueden medirse los niveles de la 25(OH)D Sin embargo... Las definiciones de anormalidades son inconsistentes Los análisis bioquímicos tienen limitaciones, que incluyen metodologías diferentes y variabilidad en las mediciones Diagnóstico de la ERC-AMO Según las pautas de KDIGO, las anormalidades bioquímicas que a menudo se presentan con la ERC, caracterizadas por las alteraciones en el metabolismo del calcio, el fósforo, la hormona paratiroidea (HPT) y la vitamina D, se deben considerar marcadores primarios que pueden permitir diagnosticar y tratar la ERC-AMO. Si bien al medir estos niveles una sola vez se pudiera efectuar un diagnóstico inicial, las pautas sugieren un monitoreo adicional según la persistencia y la gravedad de las anormalidades. La correcta interpretación de estas mediciones bioquímicas exige un entendimiento del tipo y la precisión del análisis, de la variabilidad existente entre los análisis, del manejo de las muestras de sangre y de las variaciones normales postprandriales, cambios durante el dia y las estaciones sobre los parámetros individuales. Es de suma importancia que los médicos comprendan las potenciales variaciones en los resultados de las pruebas de laboratorio para evitar poner demasiado énfasis en cambios pequeños o inconsistentes. También es importante resaltar que el fósforo en suero fluctúa más que el calcio en suero. El fósforo en suero es el que decide en mayor parte la interpretación matemática del producto calcio-fósforo (Ca X P), y, por lo general, el calculo de este producto no proporciona información adicional respecto de la brindada por las mediciones individuales y es de uso limitado en la práctica clínica. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 4 3

Pautas de niveles bioquímicos para K/DOQI y KDIGO en las etapas 3–5 de la ERC
Bioquímica K/DOQI (2003) Etapas 3–5 Etapa 5D Calcio en suero Etapas 3 y 4 8,4–10,2 mg/dL 8,4–9,5 mg/dL Mantener en límites normales (2D) Fósforo en suero 2,7–4,6 mg/dL 3,5–5,5 mg/dL Mantener en rango normal (2C) Reducir el fósforo elevado al rango normal (2C) iPTH en suero Etapa 3 35–70 pg/mL Etapa 4 70–110 pg/mL 150–300 pg/mL Nivel óptimo desconocido (2C); para aquellos con un nivel mayor al límite superior normal evaluar cambios en el incremento del P, disminuciones del Ca, y deficiencia de vitamina D Mantener en ~2–9x valor normal máximo (2C) y evitar la progresión fuera de este rango Pautas bioquímicas para K/DOQI y KDIGO en las etapas 3–5 de la ERC Las pautas para KDIGO se clasifican según las siguientes opciones de clasificación: 1A, 1B, 1C, 1D, 2A, 2B, 2C, 2D, y “no clasificada” Clasificación de la fuerza de recomendación Fuerza Explicación Nivel 1 Fuerte Recomendamos.... debería Nivel 2 Débil Sugerimos... podría Clasificación de la calidad de evidencia Calidad de la evidencia A Alta B Moderada C Baja D Muy baja Las recomendaciones sin clasificar brindan orientación según el sentido común, proporcionan recordatorios de lo obvio, y no son lo suficientemente específicas para permitir una aplicación de evidencia al problema, por lo tanto, no se basan en una revisión sistemática de la evidencia. Las pautas para KDIGO recomiendan que el monitoreo de los niveles en suero de la actividad de la fosfatasa alcalina, el calcio, el fósforo y la PTH comience en la etapa 3 de la ERC. En el caso de los niños, sugieren que dicho monitoreo comience en la etapa 2 de la ERC. La recomendación indica que, en el caso de pacientes en las etapas 3–5D de la ERC, es razonable basar la frecuencia del monitoreo de la PTH , el fósforo y el calcio en suero en la presencia y la magnitud de las anormalidades y el índice de progresión de la ERC. Las pautas para K/DOQI establecen que los niveles en suero de calcio total corregido deben mantenerse dentro del rango “normal” para laboratorio utilizado en las etapas 3 y 4 de la ERC. En la etapa 5 de la ERC, las pautas sugieren que el calcio total corregido en suero se mantenga dentro del límite inferior del rango normal. Los valores normales para la concentración de calcio total en suero varían en los laboratorios clínicos, según el método de medición. Las pautas para K/DOQI señalan que los niveles de fósforo en suero deben mantenerse entre 2,7 mg/dL (0,87 mmol/L) y 4,6 mg/dL (1,48 mmol/L) en las etapas 3 y 4 de la ERC. En la etapa 5 de la ERC o en pacientes que reciben tratamiento con diálisis, los niveles de fósforo en suero deben mantenerse entre 3,5 y 5,5 mg/dL (1,13 y 1,78 mmol/L). KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S3-S8. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 5

Pautas de niveles bioquímicos para K/DOQI y KDIGO en las etapas 3–5 de la ERC (continuación)
Bioquímica K/DOQI (2003) KDIGO (2009) Vitamina D (25(OH)D) Depende de los niveles de PTH en plasma Actualmente no es posible definir los niveles objetivo específicos Fosfatasa alcalina — Pautas bioquímicas para K/DOQI y KDIGO en las etapas 3–5 de la ERC (continuación) Los niveles en sangre de PTH comienzan a aumentar cuando el IFG cae por debajo de 60 mL/min/1,73 m2, y en la etapa 3 de la ERC pueden aparecer evidencias de enfermedad ósea a causa del hiperparatiroidismo. Este HPTS progresa a medida que empeora la función renal. Durante este proceso, ocurren cambios en los niveles sanguíneos de fósforo en suero (hiperfosfatemia) y calcio en suero (hipocalcemia), y estos cambios contribuyen al empeoramiento del hiperparatiroidismo y la enfermedad ósea. En la etapa 3 de la ERC, los niveles objetivo de i PTH son pg/mL; en la etapa 4 de la ERC, pg/mL; y en la etapa 5, pg/mL. Las pautas para K/DOQI definen los niveles en suero de 25(OH)D por debajo de 30 ng/mL como insuficiencia de vitamina D; entre 5–15 ng/mL como deficiencia leve de vitamina D; y por debajo de 5 ng/mL como deficiencia grave de vitamina D. En personas normales mayores de 60 años, tanto los niveles de 25(OH)D por debajo de 15 ng/mL como los niveles bajos a normales de 16 a 32 ng/mL están asociados con niveles elevados de PTH , densidad mineral ósea (DMO) reducida e índices elevados de fractura de caderas. Las pautas para KDIGO sugieren que se inicie el monitoreo de los niveles en suero de 25(OH)D (calcidiol) en la etapa 3 de la ERC. La recomendación indica que, en el caso de pacientes en las etapas 3 a 5D de la ERC, las pruebas repetidas deberían determinarse de acuerdo a los valores de referencia y a cualquier intervención terapéutica que se utilice. Además, el monitoreo de 25(OH)D en suero también debería basarse en los niveles de PTH . Si la i PTH en plasma se encuentra por sobre el rango objetivo para la etapa de ERC, debe medirse la 25(OH)D en suero. Las pautas para KDIGO recomiendan que el monitoreo de los niveles en suero de la actividad de la fosfatasa alcalina, el calcio, el fósforo y la PTH comience en la etapa 3 de la ERC. En el caso de los niños, sugieren que dicho monitoreo comience en la etapa 2 de la ERC. La recomendación indica que debería realizarse un monitoreo de la fosfatasa alcalina en suero cada al menos 12 meses y que la frecuencia debería aumentar en el caso de pacientes con niveles elevados de PTH . Nota: En pacientes pediátricos, las normas de KDIGO recomiendan iniciar la medición de fosfatasa alcalina, PTH, fósforo y calcio en suero durante la etapa 2 de la ERC KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S3-S8. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 6 5

Mediciones bioquímicas en pacientes en tratamiento con hemodiálisis (HD) en Brasil
Un estudio de corte transversal en pacientes con ERC sometidos a HD por un período de entre 4 y 91 meses Evaluó varias determinaciones bioquímicas Pacientes fueron divididos en grupos con osteoporosis (n=45) y sin osteoporosis (n=53) sobre la base de los resultados de biopsias óseas OP No-OP Fósforo (mg/dL) 7,0 ± 1,2 7,3 ± 2,1 Calcio ionizado (mmol/L) 1,23 ± 0,08 1,24 ± 0,09 PTH intacta (pg/mL) 296,4 ± 245,7 388,3 ± 354,5 Fosfatasa alcalina ósea (U/L) 22,5 ± 11,7 35,6 ± 40,9 25(OH)D (ng/dL) 34,8 ± 17,2 31,0 ± 12,0 Mediciones bioquímicas en pacientes con hemodiálisis (HD) en Brasil El objetivo de este estudio fue usar histomorfometría para evaluar la osteoporosis e identificar los factores relacionados con su desarrollo en pacientes en tratamiento con hemodiálisis (HD). Este estudio transversal incluyó a 98 pacientes (35 mujeres y 63 hombres) en tratamiento con HD. Se les realizó una biopsia ósea transilíaca con doble marcaje con tetraciclina. Los factores del metabolismo óseo medidos en el estudio, incluyeron: calcio ionizado, fósforo, fosfatasa alcalina ósea, deoxipiridinolina, hormona paratiroidea intacta y 25(OH)D, así como también la osteoprotegerina (OPG), citocinas de remodelación ósea, ligando del receptor activador soluble del factor nuclear Kb (RANKL) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). No hubo diferencias entre los dos grupos (OP y No-OP) en relación a la edad, la etiología de la ERC, el tiempo de tratamiento con HD y el índice de masa corporal. Existió una fuerte correlación entre la osteoporosis y la raza blanca, y la terapia con calcitriol tendió a ser un factor protectivo contra la osteoporosis. El estudio también determinó que la osteoporosis no estaba relacionada con la diabetes mellitus, terapias previas con corticoides o el tabaquismo. No se notaron diferencias en cuanto a los parámetros bioquímicos, salvo por una tasa significativamente más alta de osteoprotegerina OPG/sRANKL y niveles significativamente más bajos de TNF-α en el grupo OP. Además, en ambos grupos los niveles medios de PTH intacta estuvieron cerca del rango objetivo para pacientes en tratamiento con HD. OP = Con osteoporosis; No-OP = Sin osteoporosis Barreto FC, et al. Kidney Int. 2006;69: 7

25(OH)D en pacientes en tratamiento con HD en Argentina
Se estudiaron los niveles de vitamina D en pacientes en la etapa 5 de la ERC en tratamiento con HD Niveles de vitamina D fueron definidos según las pautas para K/DOQI (adecuado >30 ng/mL, insuficiente = 16–30 ng/mL, deficiente ≤15 ng/mL) Se evaluó la capacidad funcional según el índice de Karnofsky de estados de rendimiento Estado de (25(OH)D) del paciente Adecuado Insuficiencia Deficiencia n (%) 20 (23,8) 45 (53,5) 19 (22,6) 25(OH)D en pacientes en tratamiento con HD en Argentina En este estudio, se evaluó la incidencia de la deficiencia de vitamina D en pacientes de la etapa 5 de la ERC en tratamiento con HD durante al menos 3 meses, y se asoció con otros parámetros de metabolismo mineral, nutrición/inflamación, capacidad funcional y exposición a la luz solar. Se evaluaron los niveles de 25(OH)D en suero en 84 pacientes en HD crónica que no recibían suplementos de vitamina D. Los niveles en suero de 25(OH)D, PTH intacta, albúmina, calcio, fósforo y fosfatasa alcalina se analizaron en muestras en ayuno. Se definió a los niveles adecuados de vitamina D como aquellos superiores a 30 ng/mL, la insuficiencia se definió en niveles de entre 15 y 30 ng/mL y la deficiencia en niveles por debajo de 15 ng/mL. Según el índice de Karnofsky de estados de rendimiento, la capacidad funcional tiene 5 categorías: 1= actividad física normal; 2= actividad física normal al menos parte del tiempo; 3= actividad física sólo para cuidado personal; 4= requiere asistencia para el cuidado personal; y 5= hospitalización indispensable. Los pacientes con CF 1 o CF 2 tienen niveles en suero de 25(OH)D significativamente más altos en comparación con los pacientes con CF 3 o CF4. Los autores llegaron a la conclusión de que la insuficiencia/deficiencia de vitamina D tiene una alta incidencia al final del invierno y en pacientes en etapa 5 de la ERC en HD. Además, los valores bajos parecieron estar relacionados con una reducida exposición a la luz solar, con el género femenino, aumento del IMC y una clase funcional más baja. Estado 25(OH)D Escala de capacidad funcional CF1, n (%) CF2, n (%) CF3, n (%) CF4, n (%) Adecuado 15 (38,5) 4 (12,9) 1 (11,1) Insuficiencia 20 (51,2) 17 (54,8) 5 (55,5) 3 (60) Deficiencia 4 (10,2) 10 (32,2) 3 (33,3) 2 (40) Del Valle E, et al. Hemodial Int. 2007;11: 8

Según los valores de referencia y la progresión de la ERC
Pautas establecidas por K/DOQI y KDIGO para los intervalos de monitoreo bioquímico Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 5D Bioquímica K/DOQI KDIGO Calcio en suero Cada 12 meses Cada 6–12 meses Cada 3 meses Cada 3–6 meses — Cada 1–3 meses Todos los meses Fósforo en suero iPTH en suero Según los valores de referencia y la progresión de la ERC Pautas para K/DOQI y KDIGO para los intervalos de monitoreo bioquímico Implicancias del sistema de clasificación de KDIGO: Clasificación Pacientes Médicos Política Nivel 1 La mayoría de las personas La mayoría de las personas La recomendación puede en su situación desearía deberían seguir recibir el adoptarse como una política el curso de acción curso de acción en la mayoría de las situaciones recomendado y recomendado pocos no lo desearían Nivel 2 La mayoría de Diferentes opciones serían Es posible que la recomendación las personas en su adecuadas para requiera un debate situación desearía seguir diferentes pacientes; cada y la participación de el curso de acción paciente necesita ayuda las partes interesadas antes recomendado, pero para tomar a una decisión de poder determinar una muchos no lo desearían respecto de la política de política manejo que sea consistente con sus valores y preferencias Intervalo de medición de calcio según KDIGO: Unos intervalos de monitoreo razonables serían En la etapa 3 de la ERC: cada 6–12 meses En la etapa 4 de la ERC: cada 3–6 meses En la etapa 5 de la ERC, incluida la 5D: cada 1-3 meses KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S3-S8. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 9

Pautas establecidas por K/DOQI y KDIGO para los intervalos de monitoreo bioquímico (continuación)
Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 5D Bioquímica K/DOQI KDIGO Vitamina D (25(OH)D) Según la PTH en plasma; si la PTH es normal, cada 12 meses Según los valores de referencia y la terapia — Fosfatasa alcalina Según los valores de referencia y la progresión de la ERC Cada 6–12 meses Cada 3–6 meses Pautas para K/DOQI y KDIGO para los intervalos de monitoreo bioquímico (continuación) Intervalos de monitoreo de fósforo según KDIGO: En la etapa 3 de la ERC: cada 6–12 meses En la etapa 4 de la ERC: cada 3–6 meses En la etapa 5 de la ERC, incluida la 5D: cada 1-3 meses Intervalos de monitoreo de PTH según KDIGO: En la etapa 3 de la ERC: según los niveles de referencia y la progresión de la ERC En la etapa 4 de la ERC: cada 6–12 meses En la etapa 5 de la ERC, incluida la 5D: cada 3–6 meses Intervalos de monitoreo de vitamina D según KDIGO: En la etapa 3 de la ERC: según los niveles de referencia En la etapa 4 de la ERC: según los niveles de referencia En la etapa 5 de la ERC, incluida la 5D: según los niveles de referencia El monitoreo de la fosfatasa alcalina en suero debe realizarse al menos cada 12 meses, pero puede hacerse con mayor frecuencia si el nivel de la PTH es elevado. Unos intervalos de monitoreo razonables serían: KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S3-S8. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 10 9

Pautas de medición bioquímica postransplante
Calcio La hipercalcemia es común después de un transplante renal Fósforo 50–80% de los pacientes tienen hipofosfatemia en los primeros 3 meses después de un transplante K/DOQI KDIGO Monitorear el calcio dos veces por semana durante los primeros 3 meses después de un transplante Monitorear el calcio una vez por mes después de 3 meses y hasta un año después de un transplante Monitorear el calcio al menos una vez por semana hasta que el paciente esté estable Cada 6–12 meses en pacientes en etapas 1–3T de la ERC Cada 3–6 meses en pacientes en etapas 4T de la ERC Cada 1–3 meses en pacientes en etapas 5T de la ERC K/DOQI KDIGO Monitorear el fósforo todos los días durante la primera semana después del transplante Monitorear el fósforo dos veces por semana durante los primeros 3 meses después de un transplante Monitorear el fósforo una vez por mes después de 3 meses y hasta un año después de un transplante Monitorear el fósforo al menos una vez por semana hasta que el paciente esté estable Cada 6–12 meses en pacientes en etapas 1–3T de la ERC Cada 3–6 meses en pacientes en etapas 4T de la ERC Cada 1–3 meses en pacientes en etapas 5T de la ERC Pautas de medición de parametros bioquímicos posttransplante Las pautas para K/DOQI sugieren que se realice un monitoreo de los niveles en suero de calcio, fósforo, CO2total y PTH intacta en plasma después de un transplante de riñón. La frecuencia de estas mediciones debe basarse en el tiempo transcurrido desde el transplante, como se muestra en la diapositiva. La existencia de hipercalcemia es común después de un transplante de riñón y generalmente sucede a causa del hiperparatiroidismo que persiste del período anterior de la ERC. La restauración de la función renal revierte parcialmente la resistencia a la PTH y restaura la producción de calcitriol, con la hipercalcemia consecuente del aumento en la absorción intestinal de calcio y los efectos de la PTH sobre el transporte de calcio del riñón y el recambio óseo. La hipercalcemia generalmente disminuye a medida que se revierte la hipertrofia de la glándula paratiroides en presencia de una función renal adecuada. Sin embargo, en 1% a 5% de los receptores de transplantes, persiste la secreción anormal de PTH , lo que ocasiona hipercalcemia que puede requerir una paratiroidectomía. La hipofosfatemia ocurre en el 50% a 80% de los pacientes en los primeros 3 meses después de un transplante de riñón a causa de la hiperfosfaturia. Una vez transcurridos 3 meses después del transplante, hasta el 26% de los pacientes se mantienen hipofosfatémicos y, luego de 1 año después del transplante, puede esperarse que el 5% de los pacientes aún sea hipofosfatémico. La hiperfosfaturia puede originarse por múltiples factores y está relacionada con el hiperparatiroidismo persistente, los medicamentos inmunodepresores y diuréticos, la reducción de la absorción intestinal de fósforo, y la posible existencia de una sustancia fosfatúrica, como la, fosfatonina (FGF23) presente en el suero de los pacientes que recibieron un transplante de riñón. en grandes cantidades National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 11

Pautas de medición bioquímica postransplante (continuación)
PTH El hiperparatiroidismo persiste en muchos pacientes después del transplante Vitamina D El transplante renal restaura la producción de la 1,25-dihidroxivitamina D, pero los receptores de transplantes de riñón aún pueden padecer deficiencia/insuficiencia de 25(OH)D K/DOQI KDIGO Monitorear la PTH una vez por mes durante los primeros 3 meses después de un transplante Monitorear la PTH cada 3 meses, después de 3 meses y hasta un año después de un transplante Medir una vez, con mediciones posteriores según la progresión de la ERC en los pacientes en etapas 1–3T de la ERC Cada 6–12 meses en pacientes en etapas 4T de la ERC Cada 3–6 meses en pacientes en etapas 5T de la ERC Pautas de medición bioquímica postransplante (continuación) Las pautas para K/DOQI sugieren que se realice un monitoreo de los niveles en suero de calcio, fósforo, CO2total y PTH intacta en plasma después de un transplante de riñón. La frecuencia de estas mediciones debe basarse en el tiempo transcurrido desde el transplante, como se muestra en la diapositiva. Luego de un transplante exitoso de riñón, la existencia de hiperparatiroidismo puede persistir en muchos pacientes, lo cual genera efectos negativos sobre la mineralización ósea y también puede empeorar las complicaciones esqueléticas como la osteopenia y la frecuencia de fracturas óseas. El hiperparatiroidismo persistente es un potencial factor de riesgo para la hipercalcemia, hipofosfatemia, el empeoramiento de las enfermedades óseas y la posible necrosis tubular aguda después de un transplante de riñón. Los niveles de PTH disminuyen de manera significativa durante los primeros 3 meses después de un transplante, pero generalmente se estabilizan a niveles elevados después de un año. Por lo general, los niveles bajos de 1,25(OH)2D no alcanzan sus valores normales hasta aproximadamente 18 meses después del transplante, y es razonable realizar una evaluación inicial. K/DOQI KDIGO — En los pacientes en las etapas 1–5T de la ERC, pueden medirse los niveles de 25(OH)D, y las pruebas repetidas deberían determinarse de acuerdo a los valores de referencia y las intervenciones terapéuticas National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 12 11

Pautas de medición bioquímica postransplante (continuación)
Fosfatasa alcalina Pueden utilizarse sus mediciones para ayudar a la evaluación del recambio óseo K/DOQI KDIGO — Monitorear la fosfatasa alcalina cada 12 meses, o con mayor frecuencia en presencia de PTH elevada en pacientes en las etapas 3–5T de la ERC Pautas de medición bioquímica postransplante (continuación) Las pautas para K/DOQI sugieren que se realice un monitoreo de los niveles en suero de calcio, fósforo, CO2 total y PTH intacta en plasma después de un transplante de riñón, pero no hablan de la fosfatasa alcalina. Las pautas para KDIGO sugieren que la frecuencia de estas mediciones debe basarse en el tiempo transcurrido desde el transplante, como se muestra en la diapositiva. Se incluye la fosfatasa alcalina. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 13 12

Consideraciones metodológicas en los análisis bioquímicos
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Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas
Calcio Los pacientes en la etapa 3 de la ERC por lo general muestran una disminución en los niveles de calcio total y libre Los pacientes en la etapa 4 tienen niveles más bajos de calcio en suero y una incidencia mayor de calcio en suero bajo Las mediciones de calcio en suero dependen de los métodos utilizados Los resultados de las pruebas deberían incluir el método de análisis, los cambios en los métodos, la fuente de las muestras y las especificaciones de manejo Las fuentes (y la magnitud) de la variación en las mediciones incluyen el coeficiente de variación (baja), la variación diurna (baja), las comidas (baja), y el tiempo de diálisis (baja) El calcio total debería ajustarse para los niveles de albúmina Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas Los niveles de calcio en suero se miden regularmente en laboratorios clínicos usando métodos colorimétricos. Dado que los laboratorios clínicos tienen estándares para el control de calidad, el análisis generalmente es preciso y reproducible. Sin embargo, el rango normal de calcio puede variar levemente entre los distintos laboratorios, según el tipo de medición utilizado. En pacientes con ERC, los niveles de calcio en suero fluctúan más a causa de las terapias concomitantes. El nivel de calcio en suero no reflejan el calcio total del cuerpo. En la diapositiva se muestra una fórmula comúnmente utilizada para corregir los valores de calcio total de acuerdo con los niveles de albumina. Sin embargo, en ocasiones es necesario medir el calcio ionizado , aunque esta determinacion no está disponible regularmente y, en algunos casos, puede demandar costos adicionales. Calcio corregido (mg/dL) = Calcio total (mg/dL) + 0,8 [4 – Albúmina en suero (g/dL)] National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 15 13

Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas (continuación)
Fósforo Usualmente, los pacientes en etapa 3 de la ERC tienen un aumento en los niveles de fósforo en suero El análisis es preciso y reproducible Los niveles aparecen falsamente elevados cuando existe hemólisis durante la recolección de muestras Los resultados de las pruebas deberían incluir el método de análisis, los cambios en los métodos, la fuente de las muestras y las especificaciones de manejo Las fuentes (y la magnitud) de la variación en las mediciones incluyen el coeficiente de variación (baja), la variación diurna (moderada), las comidas (baja), y el tiempo de diálisis (baja) Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas (continuación) El fósforo se mide usualmente con métodos colorimétricos en máquinas automatizadas. Los laboratorios clinicos cuentan con estándares para el control de calidad. Por este motivo, el análisis es generalmente preciso y reproducible. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 16 14

PTH intacta En la etapa 2 de la ERC, los niveles de la PTH pueden estar elevados tanto en niños como adultos Los análisis de la PTH intacta (iPTH) se utilizan con frecuencia pero los resultados son inconsistentes y pueden ser inexactos debido a la circulación de fragmentos de PTH Los análisis de la PTH 1-84 existen (PTH total/bioactiva) pero no están ampliamente disponibles y podrían no ser los mejores predictores de resultados clínicos Los resultados de las pruebas deberían incluir el método de análisis, los cambios en los métodos, la fuente de las muestras y las especificaciones de manejo Las fuentes (y la magnitud) de la variación en las mediciones incluyen el coeficiente de variación (moderada), la variación diurna (moderada) y las comidas (baja) Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas (continuación) Las mediciones iniciales de la PTH utilizando análisis C-terminal fueron inexactas en pacientes con ERC a causa de la acumulacion de los fragmentos C-terminales. Una segunda generación de ensayos de PTH (comúnmente llamado análisis de PTH intacta) mejoró la detección de la totalidad de las moléculas PTH (activas). Desafortunadamente, este análisis de PTH "intacta" también detecta grandes fragmentos C-terminales acumulados. Recientemente, se ha desarrollado una tercera generación del análisis (análisis de PTH “total” o “bioactiva”) que detecta únicamente la molécula completa de los aminoácidos 1 a 84. Sin embargo, no está ampliamente disponible y no ha demostrado mejorar el valor predictivo para el diagnóstico de enfermedades óseas subyacentes u otros marcadores en suero del recambio óseo. Por lo tanto, y por el momento, el análisis de la iPTH sigue siendo utilizado regularmente en la práctica clínica. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 17 15

Vitamina D* La insuficiencia de vitamina D se define frecuentemente como 25(OH)D <32 ng/mL, pero no se han establecido niveles objetivo específicos 25(OH)D <32 ng/mL es común con un IFG <60 mL/min/1,73 m2 25(OH)D <32 ng/mL se asocia con PTH elevada, densidad mineral ósea reducida e índices elevados de fractura de caderas Los análisis no están bien estandarizados, si bien las pruebas más adecuadas parecen ser las que determinan tanto 25(OH)D2 como 25(OH)D3 Se debería utilizar el mismo laboratorio para las mediciones de 25(OH)D Los resultados de las pruebas deberían incluir el método de análisis, los cambios efectuados en los métodos, la fuente de las muestras y las especificaciones de manejo de las muestras Las fuentes (y la magnitud) de la variación en las mediciones incluyen el coeficiente de variación (moderada) y la variación estacional (moderada) Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas (continuación) La medición de 25(OH)D en suero se considera como la mejor manera de medir el estado de la vitamina D por su larga vida media y porque evalúa múltiples fuentes de vitamina D, incluso la ingesta nutricional y la síntesis en la piel. Existen variaciones estacionales en los niveles de calcidiol a causa de una producción elevada de colecalciferol por la acción de la luz solar en la piel durante los meses de verano. El estándar de oro para la medición del calcidiol es la cromatografía liquida de alta precision o (HPLC), pero este metodo no se encuentra ampliamente disponible para uso clínico. Los análisis por quimiluminiscencia, que son coespecíficos para 25(OH)D2 y 25(OH)D3 y son los análisis más comúnmente utilizados, informan la concentración ‘total’ de 25(OH)D. Recientemente, se ha actualizado este análisis como un análisis de segunda generación con precisión mejorada. Otro método que se utiliza en la actualidad es la cromatografía líquida- espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Este método es muy exacto y es el segundo procedimiento más utilizado para la evaluación clínica de 25(OH)D circulante después de los análisis por quimioluminiscencia. Sin embargo, la mayoría de los laboratorios clínicos no usan esta técnica a causa de su costo sustancial y la necesidad de contar con operadores altamente entrenados. En la actualidad, los análisis de 25(OH)D no están bien estandarizados, y la definición de deficiencia no está bien validada. En el mejor de los casos, los médicos debería asegurarle a los pacientes el uso del mismo laboratorio para las mediciones de estos niveles, si se llevaran a cabo. Los análisis de vitamina D más apropiados actualmente disponibles parecen ser aquellos que miden tanto la 25(OH)D2 como la 25(OH)D3. *Si está disponible (incluye los metabolitos) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 18 16

Fosfatasa alcalina* Comenzar a monitorear la fosfatasa alcalina en adultos en etapa 3 de la ERC La fosfatasa alcalina elevada está asociada con un aumento en la mortalidad durante la etapa 5 de la ERC Análisis con estándares de control de calidad utilizados regularmente en los laboratorios clínicos Los niveles elevados de fosfatasa alcalina total se asocian con función hepática anormal, aumento de la actividad ósea o metástasis óseas Los resultados de las pruebas deberían incluir el método de análisis, los cambios efectuados en los métodos, la fuente de las muestras y las especificaciones de manejo de las muestras Por lo general, los niveles son elevados en niños en etapa de crecimiento Consideraciones sobre metodología y pruebas en mediciones bioquímicas (continuación) La medición de la fosfatasa alcalina total (t-ALP) es un análisis colorimétrico que se utiliza regularmente en laboratorios clínicos en máquinas automatizadas, con estándares de control de calidad. La fosfatasa alcalina específica del hueso (b-ALP) se mide con un análisis inmunoradiométrico. Los niveles elevados de t-ALP generalmente se deben a una función hepática anormal, aumento de la actividad ósea o metástasis óseas. Los niveles de fosfatasa alcalina normalmente son más altos en niños con huesos en desarrollo que en adultos, y frecuentemente aumentan después de una fractura. Además, la t-ALP y b-ALP pueden estar elevadas en HPT tanto primario como secundario, osteomalacia, y en presencia de metástasis óseas y enfermedad de Paget del hueso. La medición de la t-ALP en el diagnóstico y la evaluación de la ERC-AMO puede utilizarse como prueba adjunta, pero si los valores son altos, entonces debe controlarse la función hepática. La t-ALP puede usarse como prueba de rutina para seguimiento de la respuesta al tratamiento. La prueba b-ALP, que es más costosa, puede dejarse para situaciones clínicas más ambiguas. Sin embargo, las pruebas de t-ALP no son costosas y, por lo tanto, pueden ser útiles para hacer el seguimiento de la respuesta del paciente a la terapia o determinar el estado del recambio óseo, cuando la interpretación de la HPT no es clara. El uso de la b-ALP, un indicador de fuente ósea, puede proporcionar información adicional y más específica, aunque no es fácilmente accesible. *Si está disponible National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 19 17

Controversias en la evaluación de la PTH
Los valores de PTH no son uniformes porque diferentes laboratorios clínicos utilizan diferentes anticuerpos La variabilidad entre los métodos de medición de PTH también puede originarse a causa de los distintos análisis que detectan diferentes cantidades de PTH 7-84 y 1-84 Las recomendaciones K/DOQI para PTH en etapa 5 de la ERC se basaron en anticuerpos que ya no se encuentran disponibles Realizar un diagnóstico sobre la base de la PTH es razonable con valores <100 pg/mL o >500 pg/mL, pero es problemático dentro de ese rango La medición de la fosfatasa alcalina junto con la PTH puede ayudar a la exactitud del diagnóstico Próximamente, se incluirán recomendaciones adicionales para las mediciones de PTH en América Latina, dentro de las Pautas de Práctica Clínica para ERC-AMO de la SLANH Controversias en la evaluación de la PTH Las pautas para KDIGO se ocupan del tema de las diferencias entre los análisis y las potenciales dificultades que pueden surgir de su interpretación. Una gran parte del material y de las recomendaciones de las pautas se basaron en el análisis “Allegro” de Nichols, que ya no se encuentra disponible. Una evaluación de otros análisis comparados con el análisis Allegro, los cuales utilizaron un pool de suero humano, mostró variabilidad en los resultados de diferentes análisis a causa de la especificidad de los anticuerpos y la estandarización, y porque se midieron diferentes cantidades de PTH 7–84 y 1–84 (cuando se añadió al suero urémico). Además, se observan diferencias en los resultados de PTH según ésta se mida en el plasma, el suero o el citrato, y según dichas muestras se encuentren en hielo o a temperatura ambiente. Estos problemas con la recolección de muestras y la variabilidad de los análisis generan dudas respecto de la validez de los niveles absolutos de PTH y su uso estricto como biomarcador clínicamente relevante en valores objetivo específicos. No obstante, las pautas para KDIGO también explican que las consecuencias clínicas de no medir la PTH y de tratar el HPTS son objeto de igual preocupación. Para equilibrar estos temas metodológicos con los riesgos conocidos del exceso de HPT, ésta debe medirse previa estandarización, dentro de las unidades clínicas y de diálisis, de los métodos de recolección y procesamiento de muestras y de los análisis utilizados Asimismo, las pautas para KDIGO sugieren que deberían usarse tendencias en la PTH en suero, y no valores únicos, para el diagnóstico de la ERC-AMO y el tratamiento de niveles altos o bajos de HPT. (PLEASE COMPARE WITH REVISED ENGLISH NOTES AND MAKE APPROPRIATE CHANGES) KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Slatopolsky E. Personal communication. January, 2010. Bellorin-Font E. Personal communication. January, 2010. 20 18

Acidosis metabólica en la ERC
Consideraciones generales El CO2 total en suero debe mantenerse en ≥22 mEq/L (22 mmol/L) La acidosis se encuentra presente en una gran cantidad de pacientes de ERC con IFG <30 mL/min/1,73 m2 El grado de la acidosis está relacionado con la gravedad de la ERC y, generalmente, cuanto más bajo es el IFG más grave es la acidosis Es el resultado de la capacidad reducida del riñón de reabsorber el bicarbonato, y de excretar el amoníaco y los ácidos orgánicos por la orina Algunos efectos de la acidosis metabólica en la ERC incluyen Desgaste muscular Niveles aumentados de beta-2 microglobulina Alteraciones óseas Deterioro de la sensibilidad a la insulina Gluconeogénesis alterada Trastornos cardiovascular Hiperkalemia Alteraciones del metabolismo de triglicéridos Acidosis metabólica en la ERC Durante el curso de la ERC, se produce una caída en el nivel de CO2 total en suero. La acidosis evidente se presenta cuando el IFG estimado se encuentra por debajo de 30 mL/min/1,73 m2 y progresa de tal manera que la mayoría de los pacientes en diálisis mantienen cierto grado de acidosis. En pacientes con ERC, los niveles en suero de CO2 total deben mantenerse por encima de 22 mEq/L (22 mmol/L). La acidosis metabólica crónica también reduce la síntesis de calcitriol en el túbulo renal proximal, lo cual puede limitar el calcio absorbido de la dieta. Además, la acidosis metabólica crónica altera también las relaciones homeostáticas entre el calcio, la HPT y el calcitriol La acidosis metabólica crónica produce un cambio en la composición del hueso, con disminucion de la apatita y las funciones celulares en el hueso, con inhibicion de la actividad osteoblástica e incremento de la actividad osteoclástica. Las fracturas óseas son relativamente comunes en pacientes con acidosis metabólica crónica, y en los niños disminucion en el crecimiento lineal. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. Cibulka R, et al. Physiol Res. 2007;56: Torres PU, et al. J Renal Nutr. 2006;16:87-99. Roderick PJ, et al. Cochr Database Sys Rev 21

Acidosis metabólica en la ERC (continuación)
Etapa 3 de la ERC Medir el CO2 en suero al menos cada 12 meses Etapa 4 de la ERC Medir el CO2 en suero al menos cada 3 meses Etapa 5 de la ERC Postransplante Monitorear el CO2 total en suero Dos veces por semana durante los primeros 3 meses posteriores al transplante Monitorear cada 3 meses y hasta el año después de un transplante Acidosis metabólica en la ERC (continuación) Las pautas para K/DOQI sugieren que se realice el monitoreo de los niveles en suero de CO2 en las etapas 3-5 de la ERC y en pacientes en tratamiento con diálisis. En la etapa 3 de la ERC: al menos cada 12 meses En la etapa 4 de la ERC: al menos cada 3 meses En la etapa 5 de la ERC: al menos cada 3 meses En pacientes en diálisis: al menos una vez al mes Además, deben monitorearse los niveles en suero de CO2 después de un transplante de riñón. La frecuencia de estas mediciones debe basarse en el tiempo transcurrido desde el transplante, como se muestra en la diapositiva. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 22

Post-Test del Módulo 2 Las pautas para K/DOQI recomiendan un nivel de fósforo en suero de ____ en las etapas 3 y 4 de la ERC. 8,4–10,2 mg/dL 8,4–9,5 mg/dL 2,7–4,6 mg/dL 3,5–5,5 mg/dL 45

Post-Test del Módulo 2 Las pautas para KDIGO recomiendan un nivel de PTH intacta en suero de ____ en la etapa 5D de la ERC. ~2–9 veces por sobre el límite normal 70–110 pg/mL 150–300 pg/mL Actualmente no es posible definir los niveles objetivo específicos 45

Post-Test del Módulo 2 Según las pautas para KDIGO, ¿qué intervalo de monitoreo debería usarse en el análisis de la vitamina D (25(OH)D) durante la etapa 5 de la ERC? La frecuencia debería basarse en los niveles de PTH Cada 6–12 meses Cada 3–6 meses La frecuencia debería basarse en los niveles de referencia de 25(OH)D y la terapia 46

Post-Test del Módulo 2 Según las pautas para KDIGO, ¿qué parámetro bioquímico debería evaluarse cada 12 meses o más frecuentemente con PTH elevada, en receptores de transplante de riñón? Calcio Fósforo Vitamina D Fosfatasa alcalina 46

Post-Test del Módulo 2 ¿En cuál de los siguientes niveles debería mantenerse el CO2 total en suero? <32 ng/mL ≥22 mEq/L <30 mL/min/1,73 m2 Ninguna de las opciones anteriores 47

Marcadores y anormalidades bioquímicas adicionales
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Biomarcadores adicionales de resultados clínicos y mortalidad en pacientes con ERC
Marcadores nutricionales* Estos marcadores incluyen: albúmina, prealbúmina, colesterol, transferrina, creatinina, bicarbonato, leptina, visfatina, adiponectina, hormona tiroidea, proteína C reactiva (PCR), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), proteína amiloide A sérica y recuento de linfocitos Los efectos pueden provocar masa grasa y muscular reducidas, inmunodeficiencia, resistencia a la insulina y la función gastrointestinal Asociados con desgaste de energía protéica y distintos aspectos de desnutrición relacionada con la ERC Potasio en suero Aumento en la mortalidad a través de arritmias cardíacas Tanto la hipokalemia como la hiperkalemia están relacionadas con un aumento de la mortalidad Biomarcadores adicionales de resultados clínicos y mortalidad en pacientes con ERC Los cambios metabólicos en pacientes con etapa avanzada de ERC, que afectan a casi todos los sistemas de órganos, se han vinculado con morbilidad y mortalidad elevadas. El aumento en la tasa de mortalidad en ERC se atribuye a varias disfunciones que producen o empeoran la morbilidad cardiovascular. Se ha demostrado que una gran cantidad de biomarcadores están asociados con este aumento en la morbilidad y mortalidad, pero no se han determinado claramente los marcadores que deberían utilizarse para los análisis de detección en la práctica clínica. Se ha asociado a varios marcadores de desgaste de energía proteica (albúmina, prealbúmina y creatinina) con la morbilidad y mortalidad en pacientes en diálisis, y se ha demostrado de manera consistente que dichos marcadores predicen resultados negativos en la ERC. Otros biomarcadores están relacionados, directa o indirectamente, con el desgaste de energía proteica, pero se desconocen los mecanismos que producen resultados negativos de desgaste de energía proteica. La desnutrición en la ERC se ha vinculado a varias complicaciones, que incluyen inmunodeficiencias, disminución en el secuestro de toxinas urémicas y reducción en la función muscular y del tracto gastrointestinal. *Si está disponible Kovesdy C, et al. Nephrol. 2009;14: Stenvinkel P, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: 29

Biomarcadores adicionales de resultados clínicos y mortalidad en pacientes con ERC (continuación)
Marcadores de inflamación* Estos marcadores incluyen la PCR, IL-6, TNF-α y la proteína amiloide A sérica Aumento en la mortalidad a través de progresión de ateroesclerosis, disfunción endotelial y estrés oxidativo Asociación entre los niveles de citocinas inflamatorias y resultados adversos El aumento de la modificación oxidativa de lípidos y proteínas en ERC puede estar relacionado con una mayor mortalidad y enfermedades cardiovasculares Marcadores de control glicémico Estos marcadores incluyen el monitoreo de la glicemia y la hemoglobina glicosilada Aumento en la mortalidad mediante los efectos en la micro y macrovasculatura, y mecanismos inmunológicos y neurológicos La alteración glicémica en la ERC puede hacer que las pautas de tratamiento desarrolladas a partir de pacientes con función renal normal se vuelvan inapropiadas Marcadores adicionales de resultados clínicos y mortalidad en pacientes con ERC (continuación) Los cambios metabólicos en pacientes con etapa avanzada de ERC, que afectan a casi todos los sistemas de órganos, se han vinculado con morbilidad y mortalidad elevadas. El aumento en la tasa de mortalidad en ERC se atribuye a varias disfunciones que producen o empeoran la morbilidad cardiovascular. Se ha demostrado que una gran cantidad de biomarcadores están asociados con este aumento en la morbilidad y mortalidad, pero no se han determinado claramente los marcadores que deberían utilizarse para los análisis de detección en la práctica clínica. La inflamación crónica puede explicar en parte el aumento de la mortalidad en la ERC por su participación en la ateroesclerosis. Existe una fuerte relación entre las citocinas proinflamatorias y los resultados adversos en la ERC. Diversos marcadores de estrés oxidativo están asociados con una mayor mortalidad y enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que la hemoglobina glicosilada elevada está asociada con un aumento en la mortalidad, y también se ha determinado que las intervenciones intensivas relacionadas con diabetes en pacientes en diálisis aumentan la calidad de vida del paciente y disminuyen la necesidad de amputaciones y hospitalizaciones. Además, para los pacientes en diálisis, es importante establecer y cumplir con objetivos específicos de niveles de glucosa en sangre. Kovesdy C, et al. Nephrol. 2009;14: Stenvinkel P, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: *Si está disponible 30

Biomarcadores óseos PTH Asociación incierta con riesgos de fractura; correlación importante, pero débil con la tasa de formación de huesos Posible ventaja en la medición de la PTH 1-84 en comparación con el análisis de iPTH Fosfatasa alcalina específica del hueso (B-ALP)* Mayor correlación con las tasas de formación de huesos en comparación con la PTH Valor predictivo en la detección de un recambio óseo alto o bajo La ventaja marginal respecto de los análisis de PTH puede no justificar el costo adicional En general… Es generalmente poco fiable para el diagnóstico de enfermedades óseas relacionadas con la ERC pero es útil para generar nuevos metodos Biomarcadores óseos Los marcadores óseos para el diagnóstico de ERC-AMO son poco confiables pero pueden ser útiles como parte de un conjunto de pruebas de diagnóstico. Un método clásico para determinar el recambio óseo es la determinación aleatoria de niveles de PTH, pero dicha medición es una simplificación excesiva dada la complejidad de los factores que afectan el metabolismo óseo en la ERC. La interpretación de las relaciones entre la PTH y el recambio óseo se ha tornado difícil a causa de las diferencias en las metodologías. (PLEASE CHECK TRANSLATION AGAINST ENGLISH VERSION) El análisis de la PTH intacta (PTHi) puede sobrestimar o desestimar los niveles de PTH a causa de la reacción cruzada, y algunos análisis recientes para la PTH total 1-84 parecen tener una ventaja clínica sobre los análisis de la PTHi. La fosfatasa alcalina específica del hueso (B-ALP) puede utilizarse como indicador de la actividad osteoblástica y se ha demostrado que tiene cierta correlación con el recambio óseo y, en particular, con un recambio muy alto o muy bajo. Se ha identificado que la B-ALP posee el potencial para mejorar los diagnósticos no invasivos de osteodistrofia renal, pero no puede establecer el diagnóstico por sí misma. Su utilidad mejora cuando se la combina con mediciones de la PTH. Es importante destacar que algunos marcadores óseos son menos útiles a medida que disminuye la función de los riñones, ya que dependen de la excreción renal. *Si está disponible Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 31

Anormalidades óseas y osteodistrofia renal
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Anormalidades óseas en ERC-AMO
Las alteraciones en el metabolismo mineral, la vitamina D y la PTH contribuyen a la ERC-AMO Se ha determinado que la densidad mineral ósea (DMO) tiene una relación inversa con lo niveles de PTH Con frecuencia, la ERC-AMO es asintomática y cuando existen síntomas ocurren en la etapa avanzada de la enfermedad Los síntomas de la enfermedad ósea metabólica generalmente no son específicos e incluyen la predisposición para las fracturas, dolor en los huesos y las articulaciones y en niños con deformidades, disminución del crecimiento Anormalidades en el recambio óseo, la mineralización, el volumen, el crecimiento lineal o la fuerza Aumento en la fragilidad de los huesos a causa del contenido mineral óseo reducido y calidad ósea anormal Anormalidades óseas en ERC-AMO Las alteraciones en el metabolismo mineral y óseo tienen incidencia en la ERC y son una causa importante de morbilidad, calidad de vida disminuida y calcificaciones extraesqueléticas que han sido asociadas con un aumento en la mortalidad cardiovascular. Tradicionalmente, estas alteraciones han sido denominadas osteodistrofia renal y clasificadas por biopsia ósea. Según KDIGO, se recomienda el uso del término osteodistrofia renal exclusivamente para definir alteraciones morfologicas oseas asociadas con la ERC, que pueden evaluarse solamente con una biopsia osea y analisis histomorfometrico. Los resultados pueden informarse sobre la base de un sistema de clasificación que incluye parámetros de recambio, mineralización y volumen. Los extremos del recambio óseo, desde muy alto hasta muy bajo, en pacientes con ERC tienen un efecto significativo sobre la fragilidad de los huesos, y posiblemente sean aditivos a las anormalidades óseas observadas generalmente con la edad. La arquitectura anormal, la densidad de mineralización, la deposición de cristales en la matriz ósea o anormalidades en la misma matriz pueden contribuir a la pérdida de fuerza de los huesos. Los pacientes con ERC, especialmente aquellos con un nivel elevado de PTH en suero, tienen un volumen de hueso esponjoso elevado pero menor espesor cortical; esto puede alterar la relación entre la totalidad de la fuerza de los huesos y los hallazgos de AMO. Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Moe SM, et al. Kidney Int. 2006;69: 33

Fracturas en la ERC-AMO
La incidencia de fracturas varía entre el 10% y el 40% en pacientes que reciben diálisis La incidencia de fracturas de cadera relacionada con la edad en pacientes sometidos a diálisis es cuatro veces mayor que en la población general Los factores de riesgo de fractura de cadera incluyen la edad, el género, el tiempo en diálisis, la vasculopatía periférica y niveles muy bajos o muy altos de PTH Algunas de las complicaciones de la fractura de cadera incluyen dolor, infección, tromboembolismo e incremento en la mortalidad Las complicaciones de fracturas vertebrales tambien pueden provocar reducción en la estatura, deformidades, función pulmonar reducida, reflujo gástrico y discapacidad crónica Sin embargo... Ningún estudio prospectivo ha examinado la relación entre la densidad mineral ósea y el riesgo de fracturas en pacientes en diálisis Fracturas en la ERC-AMO La prueba más importante para la calidad de los huesos es su capacidad de resistir fracturas en situaciones de esfuerzo, y la calidad ósea se ve afectada en pacientes con ERC, de manera tal que aumenta la incidencia de fracturas de cadera en pacientes que reciben diálisis en comparación con la población general. Los pacientes en diálisis de alrededor de 40 años tienen un riesgo 80 veces mayor de fractura de cadera que los sujetos con funcion renal normal de la misma edad. Las fracturas de cadera en pacientes que reciben diálisis están asociadas a un aumento del doble en la mortalidad en comparación con los pacientes con fracturas similares que no reciben diálisis. Además, las fracturas vertebrales son más comunes en pacientes que reciben diálisis. En la población general, las fracturas previas en edad adulta están fuertemente asociadas con incremento en el riesgo de una fractura subsecuente independientemente de su edad, densidad ósea y otros factores de riesgo identificados. Entre mujeres estadounidenses de más de 65 años de edad, aquellas que padecieron fracturas vertebrales diagnosticada por una radiografía de columna tienen 5,4 veces más posibilidades de sufrir una nueva fractura vertebral durante los próximos 3,7 años, en comparación con mujeres sin fractura previa. Incluso ajustado para su edad y densidad ósea, el riesgo fue 4,1 veces mayor. Se han informado hallazgos similares en varios estudios de cohorte y en grupos de placebo de ensayos clínicos. La herramienta de evaluación de fracturas de la Organización Mundial de la Salud incluye las fracturas previas después de los 50 años de edad como uno de los factores de riesgo clínico, con una tasa de riesgo por fractura de cadera de 1,85 sin AMO y de 1,62, incluyendo la AMO en el modelo. El riesgo de una nueva fractura aumenta con una mayor cantidad y gravedad de fracturas observadas en radiografías de columna, pero incluso una fractura leve y asintomática de una vértebra se asocia con un riesgo significativamente elevado. Es importante para los médicos apreciar que estas fracturas vertebrales no causan un mayor dolor de espalda en el 60% de los casos y que la gravedad de la pérdida de altura vertebral puede ser asintomática. Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Moe SM, et al. Kidney Int. 2006;69: Ott SM. Nephrol. 2009;14: 34 25

Osteodistrofia renal Definición Evaluación Clasificación
Alteración de la morfología de los huesos en pacientes con ERC Un componente de la ERC-AMO, evaluable solamente mediante una biopsia ósea Evaluación El diagnóstico definitivo requiere una biopsia ósea Clasificación Clarificar la patología ósea mediante mediciones del recambio óseo, la mineralización y el volumen (sistema TMV) para ayudar en la orientación de la terapia Osteodistrofia renal KDIGO ha definido recientemente a la osteodistrofia renal como la única de las patologías óseas asociada con la ERC, mientras que las correlaciones clínicas y bioquímicas adicionales deberían incluirse en la definición de la ERC-AMO. Es un trastorno complejo que los análisis bioquímicos no pueden predecir adecuadamente, y se necesita una biopsia ósea para determinar completamente la patofisiología y el curso de la enfermedad ósea. Las biopsias óseas también son necesarias para relacionar la histología con los síntomas clínicos como dolores y fracturas, y para establecer la eficacia del tratamiento. Los tipos de osteodistrofia renal pueden clasificarse sobre la base del recambio óseo, la mineralización y el volumen. Los pacientes con ERC pueden tener un recambio óseo que varía entre muy bajo y muy alto, lo cual puede detectarse mediante las superficies óseas erosionadas, la cantidad de osteoclastos, fibrosis y hueso reticular (PLEASE CHECK TRANSLATION AGAINST THE ENGLISH PHRASE “woven bone”). La mineralización refleja la cantidad de osteoide no mineralizados y se mide según el tiempo de mineralización del osteoide o el tiempo de demora de la mineralización. El volumen óseo se consideró hace poco tiempo para su inclusión en el sistema de clasificación para la osteodistrofia renal. El volumen óseo es un factor importante en la fragilidad de los huesos y es el resultado de cambios en la formación y los índices de resorción. Los cambios en el volumen óseo pudieran detectarse mediante una densitometría ósea (DEXA). Recambio óseo Mineralización Volumen Bajo Normal Anormal Alto Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 35

Sistema de clasificación TMV para osteodistrofia renal
Bajo Alto Recambio Mineralización Normal Anormal Volumen Óseo OM AD HPT leve OF MUO OM = Osteomalacia AD = Enfermedad ósea adinámica HPT = Enfermedad ósea relacionada con hiperparatiroidismo OF = Osteitis fibrosa MUO = Osteodistrofia urémica mixta Sistema de clasificación TMV para Osteodistrofia renal Los tipos de osteodistrofia renal pueden clasificarse sobre la base del recambio óseo, la mineralización y el volumen. Los diferentes tipos son determinados por la combinación del recambio óseo, la mineralización y el volumen detectado en cada paciente. Por lo general, en la osteodistrofia renal, se utilizan los índices de formación ósea para describir el recambio óseo ya que la formación puede medirse con mayor precisión que el índice de resorción. La osteomalacia (naranja) se caracteriza por un bajo recambio óseo, volumen óseo normal y mineralización anormal. La enfermedad ósea mixta (púrpura) se caracteriza por un alto recambio óseo, volumen óseo normal y mineralización anormal. La enfermedad ósea adinámica (azul) se caracteriza por un bajo recambio óseo, bajo volumen óseo y mineralización normal. La enfermedad ósea relacionada con hiperparatiroidismo (verde) se caracteriza por un recambio óseo levemente elevado, volumen óseo normal y mineralización normal. La osteitis fibrosa (amarillo) se caracteriza por un alto recambio óseo, alto volumen óseo y mineralización normal. (PLEASE REPLACE BOTH PARAGRAPHS WITH TRANSLATION OF REVISED ENGLISH NOTES) Es importante destacar que aunque los diferentes tipos de enfermedades óseas se manifiesten mediante distintos efectos en el hueso, no hay mucha evidencia de que los síntomas difieran. Si bien la mayoría de los pacientes tienen síntomas, no se han informado diferencias en la incidencia de tipos histológicos entre los pacientes con síntomas y sin ellos. Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. Moe SM, et al. Kidney Int. 2006;69: 36

Osteodistrofia renal en pacientes con ERC
100 25 50 75 Etapas 3–5 de la ERC Diálisis peritoneal Hemodiálisis Incidencia de enfermedades óseas (%) Osteodistrofia urémica mixta HPT leve Osteitis fibrosa Adinámica Osteomalacia Recambio bajo Recambio alto Osteodistrofia renal en pacientes con ERC En las pautas para KDIGO de 2009, se incluyó una revisión sistemática de material sobre la incidencia de los diferentes tipos de enfermedades óseas relacionadas con la ERC, en la cual se analizaron estudios entre 1983 y Dentro de los estudios analizados, se atribuyeron diferentes incidencias de tipos de enfermedades óseas a diferentes métodos de clasificación, áreas geográficas, antecedentes genéticos y tratamientos. En pacientes en etapas 3-5 de la ERC, la osteitis fibrosa resultó ser la enfermedad ósea más común (32%), seguida de la enfermedad mixta (20%), la enfermedad ósea adinámica (18%), la osteomalacia (8%), y la PTH leve (6%). En pacientes que recibieron diálisis peritoneal, la enfermedad ósea más común fue la enfermedad ósea adinámica (50%), seguida del PTH leve (20%), la osteitis fibrosa (18%), y la osteomalacia y la enfermedad mixta (5% cada una). En pacientes que recibieron hemodiálisis, la enfermedad ósea más común fue la osteitis fibrosa (34%), seguida de la enfermedad mixta (32%), la enfermedad ósea adinámica (19%), la osteomalacia (10%), y el PTH leve (3%). Nótese que los porcentajes asignados a cada grupo de pacientes no llegan al 100%. En las etapas 3-5 de la ERC, se observó una histología ósea normal en el 16% de los pacientes; en el caso de la diálisis peritoneal, se observó una histología ósea normal en el 2% de los pacientes; y en el caso de la hemodiálisis, se observó una histología ósea normal en el 2%. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 37

Osteitis fibrosa Causada por elevaciones prolongadas y severas de la PTH Caracterizada por un recambio óseo elevado, que incluye tanto la resorción como la formación, con fibrosis de la médula ósea El patrón de mineralización se ve afectado y se produce colágeno deficientemente organizado Resulta en disminución del contenido mineral óseo y aumento del riesgo de fracturas “Fibrosis” Hueso mineralizado Filas de osteoblastos Osteoclasto Osteitis fibrosa La osteitis fibrosa se caracteriza por un alto recambio óseo, un alto volumen óseo e índices normales de mineralización, si bien el patrón de mineralización es anormal. La cantidad de fibrosis de médula ósea está relacionada con altos niveles de PTH, que aumenta los índices de formación ósea y resorción, así como de hueso reticular. (PLEASE CHECK TRANSLATION AGAINST THE ENGLISH PHRASE “woven bone”) Parámetros diagnósticos utilizados frecuentemente: Parámetro tridimensional Valor normal 1. Volumen óseo/volumen de tejido % 2. Espesor osteoide µm 3. Superficie osteoide/superficie ósea % 4. Superficie osteoblástica/superficie ósea 0,2-10% 5. Superficie osteoclástica/superficie ósea 0,15-1,2% 6. Frecuencia de activación ,49-0,72 por año 7. Volumen fibrosis/volumen de tejido 0 8. Tiempo de demora de la mineralización <50 días Valores más altos de lo normal en los parámetros 2-7 indican osteitis fibrosa. Clasificación histológica de la osteitis fibrosa: Índice de formación ósea >108 µm2/mm2 área de tejido/día Área osteoide <15% Fibrosis >0,5% Ott SM. Semin Nephrol. 2009;29: KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266. 38

Fibrosis de la médula ósea
Enfermedad osea mixta Alto recambio óseo Resorción ósea mediada por osteoclastos elevada La cantidad reducida de osteoblastos impide reemplazar el hueso resorbido Regiones de actividad de remodelación ósea se observan simultáneamente con deposición osteoide elevada con poca mineralización y remodelación Fibrosis de la médula ósea Osteoide reticular Enfermedad Osea Mixta La enfermedad mixta se caracteriza por un alto recambio óseo, volumen óseo normal y mineralización anormal. El espesor elevado del osteoide y la fibrosis de médula ósea también se observan en la osteodistrofia urémica mixta. Parámetros diagnósticos utilizados frecuentemente: Parámetro tridimensional Valor normal 1. Volumen óseo/volumen de tejido % 2. Espesor osteoide µm 3. Superficie osteoide/superficie ósea % 4. Superficie osteoblástica/superficie ósea 0,2-10% 5. Superficie osteoclástica/superficie ósea 0,15-1,2% 6. Frecuencia de activación ,49-0,72 por año 7. Volumen fibrosis/volumen de tejido 0 8. Tiempo de demora de la mineralización <50 días Clasificación histológica de la osteodistrofia urémica mixta: Índice de formación ósea >108 µm2/mm2 área de tejido/día Área osteoide >15% Fibrosis >0,5% Ott SM. Semin Nephrol. 2009;29: KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266. 39

Enfermedad ósea adinámica
Bajo recambio óseo Causada por la inhibición de la PTH que puede deberse a Dializado con alto contenido de calcio Quelantes de fosfatos a base de calcio Paratiroidectomía Exceso de suplemento de vitamina D Remodelación ósea reducida, volumen óseo reducido, mineralización reducida Tasa de fracturas elevada Enfermedad ósea adinámica La enfermedad ósea adinámica se caracteriza por un bajo recambio óseo, bajo volumen óseo y mineralización normal. Además, se observa la escasez de células óseas y espesor reducido del osteoide. La enfermedad ósea adinámica está relacionada con un aumento en el riesgo de hipercalcemia y calcificación del tejido blando, que parece estar correlacionado con esta enfermedad ósea. Además, la enfermedad ósea adinámica puede ser más que una simple entidad histológica, ya que está asociada con homeostasis del calcio anormal. La deposición de calcio en los huesos es muy baja y, cuando se administra calcio adicional, dicho calcio extra no se añade a la matriz ósea. Parámetros diagnósticos utilizados frecuentemente: Parámetro tridimensional Valor normal 1. Volumen óseo/volumen de tejido % 2. Espesor osteoide µm 3. Superficie osteoide/superficie ósea % 4. Superficie osteoblástica/superficie ósea 0,2-10% 5. Superficie osteoclástica/superficie ósea 0,15-1,2% 6. Frecuencia de activación 0,49-0,72 por año 7. Volumen fibrosis/volumen de tejido 0 8. Tiempo de demora de la mineralización <50 días Valores más bajos de lo normal en los parámetros 2-6 y ausencia de fibrosis indican enfermedad ósea adinámica. Clasificación histológica de la enfermedad ósea adinámica: Índice de formación ósea <108 µm2/mm2 área de tejido/día Área osteoide <15% Fibrosis <0,5% Ott SM. Semin Nephrol. 2009;29: KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 40

Concentración de calcio en el dializado y enfermedad ósea adinámica
Pautas para K/DOQI La concentración de calcio dializado debería ser 2,5 mEq/L para hemodiálisis y diálisis peritoneal Concentraciones de calcio dializado mayores o menores sólo se indican para determinados grupos de pacientes Pautas para KDIGO En pacientes en etapa 5D de la ERC, la concentración de calcio dializado debería ser 2,5–3,0 mEq/L Consideraciones Las concentraciones con alto contenido de calcio (3,5 mEq/L) están asociadas con enfermedad ósea adinámica y calcificación extraesquelética, que se discute en mayor detalle en el Módulo 3 Debería utilizarse una concentración con bajo contenido de calcio (1,5–2,0 mEq/L) ante la presencia de enfermedad ósea adinámica y bajos niveles de PTH Concentración de calcio en el dializado y enfermedad ósea adinámica El equilibrio de calcio durante la HD es importante para determinar la función cardiovascular a corto plazo y a largo plazo, el flujo de calcio durante la HD es importante para determinar el equilibrio de calcio total. La concentración de calcio del dializado debería ajustarse para optimizar la carga total de calcio en el cuerpo, que ayudaría a mejorar la salud de los huesos reduciendo el flujo de calcio durante la diálisis en pacientes con enfermedad ósea adinámica y calcificación extraesquelética, y debería inducir un flujo de calcio positivo en pacientes con hipocalcemia. Sin embargo, estas posibilidades no se han comprobado prospectivamente. El porcentaje de calcio total en el cuerpo que es dializable es muy pequeño, y son muy limitados los estudios que evalúan el equilibrio de calcio. La cantidad total de calcio eliminado con cada tratamiento de diálisis dependerá no sólo de la concentración de calcio sino también del nivel de calcio ionizado en suero de cada paciente, el intervalo interdiálisis, y el índice de ultrafiltración. En general, una concentración de calcio en el dializado de 1,25 mmol/l (2,5 mEq/l) obtendria un equilibrio de calcio casi neutral para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, una concentración de calcio en el dializado baja también puede predisponer a arritmias cardíacas e inestabilidad hemodinámica durante las sesiones de diálisis, con hipotensión interdiálisis. En este momento, debería mantenerse la flexibilidad con concentraciones de calcio en el dializado, que, de ser posible, debería individualizarse para satisfacer los requisitos específicos de cada paciente. Se aplican consideraciones similares para la diálisis peritoneal (DP), en la cual la concentración de calcio en el dializado debería ajustarse a las necesidades individuales de cada paciente. En comparación con los pacientes que reciben hemodiálisis (HD), los pacientes que reciben DP están expuestos a una determinada concentración de calcio en el dializado durante períodos mayores de tiempo. Por lo tanto, generalmente se evitan las concentraciones de calcio para DP de 3,5 mEq/l (1,75 mmol/l) para evitar la sobrecarga de calcio y la inducción de la enfermedad ósea adinámica. Se recomiendan concentraciones entre 1,25 y 1,50 mmol/l (2,5 y 3,0 mEq/l). KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S3-S8. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 41 32

Osteomalacia Bajo recambio óseo
Puede ser causada por el aluminio, la hipofosfatemia y la acidosis metabólica Puede ser causada por una deficiencia de vitamina D Mineralización ósea reducida El osteoides se acumula cuando los nuevos huesos no se mineralizan Los huesos se hacen más blandos Dolor en los huesos, pseudofracturas Osteoide Médula Hueso Osteomalacia La osteomalacia se caracteriza por un bajo recambio óseo, volumen óseo normal y mineralización anormal. Además, se observa un aumento de las superficies y el ancho del osteoide. Diversos investigadores la definieron como un aumento del volumen del osteoide, del tiempo de maduración del osteoide o del tiempo de demora de la mineralización. Los quelantes de fósforo a base de aluminio pueden contribuir en el desarrollo de la osteomalacia a causa de la acumulación de aluminio en el hueso. Parámetros diagnósticos utilizados frecuentemente: Parámetro tridimensional Valor normal 1. Volumen óseo/volumen de tejido % 2. Espesor osteoide µm 3. Superficie osteoide/superficie ósea % 4. Superficie osteoblástica/superficie ósea 0,2-10% 5. Superficie osteoclástica/superficie ósea 0,15-1,2% 6. Frecuencia de activación 0,49-0,72 por año 7. Volumen fibrosis/volumen de tejido 0 8. Tiempo de demora de la mineralización <50 días Valores más altos de lo normal en los parámetros 2 y 8, y un valor más bajo del normal en el parámetro 6 indican osteomalacia. Clasificación histológica de la osteomalacia: Índice de formación ósea <108 µm2/mm2 área de tejido/día Área osteoide >15% Fibrosis <0,5% Ott SM. Semin Nephrol. 2009;29: KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. 42

Diagnóstico de la ERC-AMO
1

ERC-AMO Definición Desorden sistémico del metabolismo mineral y óseo debido a la ERC que se manifiesta mediante una o varias de las siguientes afecciones: Anormalidades en el metabolismo del calcio, el fósforo, la PTH o la vitamina D Anormalidades en el recambio óseo, la mineralización, el volumen, el crecimiento lineal o la fuerza ósea Calcificación vascular o de otros tejidos blandos Evaluación Medición de PTH, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, bicarbonato, y calcificaciones vasculares o de partes blandas ERC-AMO La definición reciente de la ERC-AMO como un trastorno sistémico del metabolismo óseo y mineral a causa de la ERC incluye metabolismo mineral anormal, osteodistrofia renal y calcificación extraesquelética. Sin embargo, también es importante destacar que la enfermedad ósea y la calcificación vascular no son exclusivas de los pacientes con ERC; la enfermedad ósea y la calcificación vascular se ven influenciadas por una gran cantidad de factores y el metabolismo mineral anormal a causa de la ERC puede no ser una etiología subyacente. Aún se desconoce la totalidad de la relación entre metabolismo mineral anormal y calcificación vascular en la ERC. (PLEASE INSERT TRANSLATION OF REVISED ENGLISH TEXT) En la evaluación y detección de ERC-AMO, deberían realizarse diversas mediciones en suero y evaluaciones de calcificación vascular, además de las evaluaciones de metabolismo óseo. El análisis de pacientes se basa en las mediciones de una variedad de biomarcadores universalmente utilizados y aceptados así como el diagnóstico por imágenes no invasivo vascular y músculo-esquelético. Las mediciones en suero incluyen la PTH 1-84, la PTH intacta, el calcio, el fósforo, el producto Ca X P, las fosfatasas alcalinas totales y específicas de los huesos, la 25(OH) D y el bicarbonato. (PLEASE INSERT TRANSLATION OF NEW SENTENCE FROM ENGLISH VERSION) Las evaluaciones de la calcificación vascular deberían incluir radiografías de abdomen y tórax, tomografías computadas, rigidez vascular, velocidad de la onda de pulso y presión del pulso. La evaluación de las alteraciones óseas debería basarse en las biopsias óseas, aunque también puedan considerarse diversos biomarcadores y técnicas de estudios por imágenes de los huesos. Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Moe SM, et al. Kidney Int. 2006;69: 44

ERC-AMO (continuación)
Clasificación Los pacientes colocados en 1 de las 4 categorías según la presencia o ausencia de anormalidades en los 3 componentes utilizados para la definición de la ERC-AMO L = Anormalidades de laboratorio; B = Enfermedad ósea; C = Calcificación vascular o de otro tejido blando La ERC puede alterar el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico en condiciones comórbidas como la osteoporosis y la ateroesclerosis, que pueden desarrollarse independientemente de la ERC-AMO Componente Anormalidades de laboratorio Enfermedad ósea Calcificación L + – LB LC LBC ERC-AMO Si bien un sistema de clasificación óptimo para ERC-AMO permitiría la categorización de pacientes sobre la base de las herramientas de diagnóstico clínico disponibles y una orientación para el tratamiento, la complejidad de la ERC-AMO y la falta de información disponible sobre el proceso de la enfermedad dificultan el desarrollo de dicho sistema de clasificación. Se ha sugerido que los pacientes deben ser divididos en 4 tipos según la presencia o ausencia de anormalidades de laboratorio (suero), enfermedad ósea y calcificación extraesquelética. Debe destacarse que en este momento, el marco para la clasificación es un modelo de trabajo destinado a mejorar la comunicación y aumentar la investigación, y fue diseñado para ser descriptivo más que predictivo. Asimismo, se sugiere que el uso del término ERC-AMO debe ser tan específico como sea posible y sólo debería usarse para describir anormalidades causadas por una función renal significativamente reducida. En general, los pacientes adultos con un IFG >60 ml/min/1,73 m2 no deberían clasificarse como pacientes con ERC-AMO. Si bien el término ERC-AMO debería utilizarse para hacer referencia a condiciones causadas por la ERC, la contribución precisa de estos cambios a los estados de la enfermedad detectados en la población general son poco claros. Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. Moe SM, et al. Kidney Int. 2006;69: 45

Criterios de KDIGO para el diagnóstico de la AMO
Adultos en etapas 3–5D de la ERC Debería realizarse una biopsia ósea en situaciones especiales No debería realizarse un análisis de densidad mineral osea (DMO) regularmente ya que la DMO no predice riesgos de fracturas en pacientes con ERC y no identifica el tipo de osteodistrofia renal Pueden usarse mediciones de PTH o B-ALP para evaluar enfermedades óseas ya que valores muy altos o muy bajos podrían sugerir cambios del recambio óseo Los marcadores de recambio óseo (formación y resorción ósea) no deberían medirse regularmente Pacientes pediátricos en etapas 2–5D de la ERC Debería medirse la estatura de los niños al menos cada 3 meses Debería medirse el crecimiento lineal de los niños al menos una vez por año Pautas para KDIGO para el diagnóstico de la AMO Razones para las recomendaciones KDIGO: Los pacientes en etapas 3–5, 5D, y 1–5T de la ERC tienen un riesgo mayor de fractura en comparación con la población general. Estas fracturas están asociadas con un aumento en la morbilidad y mortalidad. Las biopsias óseas brindan mediciones del recambio óseo, la mineralización y el volumen. Estos ayudan a evaluar la calidad de los huesos y la fisiología subyacente. La histología es variable y está influenciada por varios factores, que incluyen la etapa de la ERC, los análisis bioquímicos del suero, la edad y los tratamientos. Los diferentes tipos de osteodistrofia renal tienen poca relación con los resultados clínicos. En pacientes en las etapas 4–5D de la ERC, la densidad mineral ósea de la cadera y el radio es generalmente menor que en la población general; la densidad mineral ósea de la columna es similar a la de la población general. En la población general, una densidad mineral ósea baja predice fractura y mortalidad. La habilidad de la DMO de predecir fracturas u otros resultados clínicos en pacientes en etapas 4-5D de la ERC es débil e inconsistente. La DMO en pacientes en etapas 3-5D de la ERC no distingue entre los tipos de osteodistrofia renal, como si lo permite hacer la histología ósea. No existen estudios longitudinales de los cambios en la DMO en pacientes en las etapas 4-5 de la ERC. La PTH es un factor importante que afecta la fisiología ósea. La fosfatasa alcalina (ALP) puede reflejar actividad osteoblástica. Las mediciones de suero de la PTH y la ALP están relacionadas con los resultados clínicos, incluso con el riesgo relativo de mortalidad. También se correlacionan con algunas mediciones histomorfométricas. Los marcadores bioquímicos de recambio óseo en suero muestran correlación con hallazgos en biopsias óseas, pero su utilidad diagnóstica es limitada y estos análisis del suero no han sido directamente relacionados con resultados clínicos, excepto las ALP y los valores extremos de HPT. Una alteración en el crecimiento en infantes y niños es un indicador sensible de la presencia de la ERC-AMO. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S3-S8. 46 36

Técnicas de medición ósea
Biopsia ósea “Estándar de oro” para la definición de anormalidades óseas Criterios histomorfometricos específicos definen enfermedades renales óseas particulares Permiten medir cambios del recambio óseo, la mineralización y el volumen Afectada por las etapas de la ERC, la bioquímica en suero, la edad y los tratamientos Estudios por imágenes de los huesos Diversas técnicas utilizadas para medir la DMO Actualmente, los métodos preferidos incluyen la radioabsorciometría de doble energía (DEXA) y la tomografía computada cuantitativa (QCT) La medición de DMO es importante en el diagnóstico de la osteoporosis pero proporciona resultados inconclusos para el diagnóstico de enfermedades óseas renales La DMO de la columna lumbar puede dar resultados falsamente elevados a causa de calcificaciones aórticas La clasificación de la OMS de la osteoporosis no puede aplicarse a la ERC Técnicas de medición ósea Mediante las mediciones del recambio óseo, la mineralización y el volumen con la biopsia ósea, pueden determinarse la calidad ósea y la fisiología subyacente. Sin embargo, los diferentes tipos de osteodistrofia renal, según la identificación de la biopsia ósea, presentan sólo relaciones moderadas con los resultados clínicos. Generalmente, se utiliza para clarificar un diagnóstico en pacientes con enfermedades óseas que tienen una presentación clínica inusual o para los cuales los métodos no invasivos han arrojado resultados inconclusos. Además, el método es capaz de diferenciar los diferentes tipos de osteodistrofia renal. La medición de la densidad mineral ósea (DMO) es importante para el diagnóstico de la osteoporosis en la población sana, pero tiene una utilidad limitada para el diagnóstico de la osteodistrofia renal ya que no permite diferenciar entre los diferentes tipos de esta enfermedad. Si bien la DMO de la cadera y el radio son generalmente menores en pacientes en etapas 4-5D de la ERC en comparación con la población general, la capacidad de la DMO de predecir fracturas y otros resultados clínicos en pacientes con ERC es débil e inconsistente. Se han utilizado varias técnicas de diagnóstico por imágenes para determinar la DMO, que incluyen radiogramas, análisis por activación neutrónica, absorciometría de fotón único, absorciometría de doble fotón, así como los métodos preferidos actualmente de radioabsorciometría de doble energía (DEXA) y tomografía computada cuantitativa (pQCT). Ralston SH. Best Prac Res Clin Rheumatol. 2005;19: KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 47

Biopsia ósea Indicaciones para la biopsia ósea
Inconsistencias de los marcadores bioquímicos que permitan establecer un diagnóstico definitivo Fracturas esqueléticas o dolor de los huesos no explicables Hipercalcemia inexplicada Calcificación vascular progresiva grave Sobrecarga o toxicidad potencial de aluminio En algunos pacientes, previo al tratamiento con bisfosfonatos Limitaciones de biopsia ósea Procedimiento invasivo Falta de posibilidades técnicas de efectuar el procedimiento en la mayoria de los paises Pocos patólogos entrenados para interpretar las biopsias oseas no descalcificadas en la ERC Biopsia ósea La biopsia ósea es un método invasivo y no puede realizarse con facilidad en todos los pacientes, pero debería considerarse como opción cuando la etiología de los síntomas clínicos y las anormalidades bioquímicas es incierta. Si bien la enfermedad ósea producida por el aluminio tiene una incidencia menor, en muchos pacientes también se requiere una biopsia ósea para el diagnóstico. KDIGO ha sugerido que las biopsias óseas en pacientes con ERC deberían caracterizarse por determinar el recambio óseo, la mineralización y el volumen (TMV). Para determinar el índice de formación ósea mediante una biopsia ósea, debe utilizarse un marcaje con tetraciclina, administrando tetraciclina o demeclotetraciclina en dos oportunidades, en un intervalo de aproximadamente 2 semanas. Las mediciones que ayudan a definir un recambio óseo alto o bajo tienden a estar asociadas con el índice de formación ósea según la medición con marcaje con tetraciclina en la biopsia ósea. Esta es la medición dinámica más definitiva y ha sido seleccionada para representar el recambio óseo. La mineralización se mide por el tiempo de maduración del osteoide o el tiempo de retardo de la mineralización, los cuales dependen estrechamente del diametro del osteoide y de la distancia entre los marcajes con tetraciclina. Debería considerarse la biopsia ósea en pacientes antes del tratamiento con bisfosfonatos, ya que dicha biopsia es la prueba más precisa para el diagnóstico de la enfermedad ósea adinámica, y los bisfosfonatos están contraindicados en presencia de esta enfermedad. Ralston SH. Best Prac Res Clin Rheumatol. 2005;19: Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 48

Resultados de la biopsia ósea
Marcaje con tetraciclina de hueso adinámico Marcaje con tetraciclina de hueso normal 1er marcaje 2do marcaje Resultados de la biopsia ósea Para determinar el índice de formación ósea mediante una biopsia ósea, debe utilizarse un marcaje con tetraciclina, administrando tetraciclina o demeclotetraciclina dos veces, en un intervalo de aproximadamente 2 semanas. La tetraciclina se une al calcio y, al examinar el marcaje sobre las superficies óseas que están mineralizando activamente, puede medirse la formación ósea. La longitud de los marcajes multiplicada por la distancia entre estos es el área del nuevo hueso formado en el tiempo transcurrido entre ambas dosis de tetraciclina. Los marcajes con tetraciclina generalmente son claros y fácilmente medibles. Sin embargo, en pacientes con formación ósea muy rápida, los marcajes se vuelven borrosos y difíciles de distinguir. En los pacientes con formación ósea muy lenta, como es el caso de los pacientes con enfermedad ósea adinámica, los marcajes no presentan separaciones. Usar tanto tetraciclina como demeclotetraciclina puede ser útil en estos casos, ya que aparecen con distintos colores en el microscopio de fluorescencia. Ott SM. Semin Nephrol. 2009;29: 49

Métodos de estudios por imágenes de los huesos
DEXA Método preferido para la evaluación de la DMO Generalmente realizado en la columna y la cadera, pero también puede efectuarse la evaluación de la DMO en huesos periféricos o del cuerpo entero QCT Método alternativo a la DEXA para medir la DMO en la columna, la cadera y la muñeca Se basa en el análisis del volumen de tejidos y brinda un estimado de la DMO (volumétrica) real A diferencia de la DEXA, la QCT puede usarse para examinar diferentes regiones de un hueso de forma separada (es decir, hueso cortical y trabecular) y proporciona información precisa sobre la geometría ósea Métodos de estudios por imágenes de los huesos Las mediciones de la DMO mediante la DEXA se utilizan principalmente para la evaluación de pacientes que se sospecha que padezcan osteoporosis. Generalmente se considera que el diagnóstico de osteoporosis debería basarse en mediciones de la DMO en la columna lumbar y el cuello del fémur. La medición total de la cadera combina información de todos los sitios dentro del fémur proximal, y se ha sugerido que la región de interés de la DMO total de la cadera debería utilizarse en primer lugar para el diagnóstico de la osteoporosis. Las mediciones de la DMO en la columna lumbar tienen como ventaja una mayor precisión que la de la cadera, en parte porque es más fácil posicionar al paciente de manera reproducible. La columna lumbar también es más sensible a los cambios en la DMO que ocurren con la edad, después de la menopausia o en respuesta a un tratamiento con medicamentos. La aplicación de la pQCT en la práctica clínica se ha limitado a causa del alto costo del equipo, las altas dosis de radiación en comparación con la DEXA y las dificultades técnicas al realizar mediciones en el fémur proximal. La pQCT es muy sensible para la detección de cambios en la DMO que ocurren por la edad o por tratamientos administrados. Una de las ventajas de la pQCT sobre la DEXA es su capacidad de evaluar la DMO volumétrica real, que es importante en niños y adolescentes para los cuales la DEXA sobrestima la DMO por los cambios en el tamaño de los huesos relacionados con el crecimiento. Sin embargo, la importante exposición a radiación de la pQCT evita el uso diagnóstico regular de esta metodología para aplicaciones pediátricas. La capacidad de la pQCT de estudiar la DMO volumétrica y de separar los cambios en la DMO trabecular de la DMO cortical ha incrementado el entendimiento sobre la manera en que determinados medicamentos afectan al esqueleto. Además, la capacidad de la pQCT de determinar aspectos de la estructura ósea como el espesor y el área cortical permiten predicciones de las propiedades mecánicas del hueso y su posible conducta en condiciones de carga. No obstante, no existen pruebas de que la pQCT tenga ventaja alguna sobre la DEXA en la evaluación de riesgo de fractura, y existe muy poca información sobre cómo pueden utilizarse las mediciones de la DMO en la toma de decisiones terapéuticas. Ralston SH. Best Prac Res Clin Rheumatol. 2005;19: Gal-Moscovici A, et al. Adv Chr Kidney Dis. 2007;14:27-36. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 50

Enfermedad ósea en receptores de transplante de riñón
Casi todos los pacientes trasplantados presentan anormalidades óseas, pero su etiología y patología son muy variables Rápida disminución en la DMO en los 6–12 meses posteriores al transplante con una presistencia de dicha pérdida durante muchos años Las fracturas son cuatro veces más probables en receptores de transplantes que en individuos sanos de la misma edad Algunos factores asociados con enfermedades óseas en pacientes trasplantados incluyen: Medicamentos inmunosupresores y glucocorticoides Diabetes Tabaquismo Actividad física Hipogonadismo Duración de la diálisis y transplante Enfermedad ósea en receptores de transplante de riñón Dado el aumento de la expectativa de vida después de un transplante de riñón, la prevención de complicaciones a largo plazo, como las enfermedades óseas, se ha convertido en una parte esencial del cuidado posttransplante renal. La enfermedad ósea es una de las posibles complicaciones a largo plazo que puede influenciar de manera significativa la calidad de vida, ya que, en comparación con la población normal de la misma edad, la tasa de fracturas en pacientes con transplante renal es cuatro veces más alta. Además, existe un riesgo de necrosis avascular después del transplante, que afecta principalmente las estructuras óseas que soportan peso, como la cabeza femoral, implicando usualmente tratamiento quirúrgico. En casi todos los receptores, poco tiempo después del transplante, ya aparecen evidencias histológicas de estructura ósea anormal, osteodistrofia y osteopenia. la enfermedad ósea se debe en gran parte a los daños preexistentes en los huesos causados por la diálisis o por cierto grado de disminucion de la filtracion glomerular renales y a los factores que afectan al hueso en diferentes grados después de un transplante de riñón exitoso, como la hipofosfatemia, hiperparatiroidismo persistente con hipercalcemia, alteraciones al equilibrio ácido-básico e hipomagnesia. La administración de vitamina D y calcio es efectiva para la prevención de la pérdida de densidad ósea después de un transplante. Esto también aplica para los bisfosfonatos, que se indican en pacientes con alto riesgo de fractura. Sin embargo, en muchos casos, el uso de vitamina D y calcio es limitado para episodios de hipercalcemia e hiperparatiroidismo. El hiperparatiroidismo postransplante generalmente mejora con el tiempo, y la hormona paratiroidea usualmente regresa a sus niveles normales, aunque el proceso puede tardar meses o incluso años. Para tratar el hiperparatiroidismo tambien es posible utilizar antes de efectuar una pratiroidectomia el cinacalcet. Datos preliminares en pacientes con transplantes renales demuestran que cinacalcet puede disminuir los niveles de la hormona paratiroidea, reducir la frecuencia de los episodios de hipercalcemia y mejorar la hiperfosfatemia. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Kunzendorf U, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23: 51

Criterios de KDIGO para análisis y tratamiento de enfermedades óseas en receptores de transplantes de riñón Debería medirse la DMO durante los primeros 3 meses posteriores al transplante en pacientes con IFG >30 mL/min/1,73 m2 si recibieron corticosteroides o tienen factores de riesgo de osteoporosis Durante los primeros 12 meses posteriores al transplante, el tratamiento para pacientes con DMO baja e IFG >30 mL/min/1,73 m2 puede incluir vitamina D, activadores de los receptores de vitamina D o bisfosfonatos Las opciones de tratamiento deberían estar influenciadas por la presencia de ERC-AMO, según lo indican los niveles anormales de fosfatasa alcalina, calcio, fósforo, PTH y 25(OH)D Debería considerarse la biopsia ósea para orientar el tratamiento, especialmente antes del uso de bisfosfonatos Sin embargo... Estas recomendaciones pudieran ser no tan estrictas por la falta de evidencias, especialmente en pacientes trasplantados de riñón Pautas de KDIGO para análisis y tratamiento de enfermedades óseas en receptores de transplantes de riñón Razones para las pautas KDIGO: El riesgo de fracturas después de un transplante de riñón es alto. La etiología de la enfermedad ósea posttransplante tiene múltiples factores, y la mayoría de los pacientes padecen ERC-AMO pre-existente. En la poblacion general con funcion renal normal, una DMO baja o la pérdida de DMO predice fracturas, pero no existe información disponible para receptores de transplante. No existe ningun estudio clínico controlado aleatorizado (RCT) en pacientes trasplantados que examine las terapias específicas sobre el hueso y que incluya mortalidad y riesgo de fracturas. Se han sugerido tratamientos con calcio, calcitriol o análogos de la vitamina D o bisfosfonatos para mejorar la DMO en receptores de transplantes renales. Sin embargo, las estudios con biopsias óseas son muy escasos. Un breve estudio de calcitriol mostró un empeoramiento del recambio óseo, pero una mejora en la mineralización; y un estudio a corto plazo con bisfosfonatos mostró un empeoramiento del recambio óseo y de la mineralización. No es posible determinar claramente la manera de identificar en aquellos pacientes que recibieron transplante renal quienes se beneficiarían con tratamiento, lo cual dificulta la evaluación de la relación riesgo/beneficio de dichos medicamentos. La ausencia de ensayos clínicos controlados aleatorizados (RCT) que demuestren la heterogeneidad y la prevención de fracturas dentro de la enfermedad ósea postransplante renal evita que se generalicen estrategias terapéuticas en todos los pacientes y que se extrapole de estudios de pacientes que no recibieron transplantes renales; por lo tanto, las recomendaciones son débiles. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). 52 42

Enfermedades óseas en pacientes pediátricos
El crecimiento anormal o alterado en bebés y niños es un indicador potencial de ERC-AMO Los niños con ERC tienen factores de riesgo múltiples para anormalidades en el desarrollo de los huesos, por ejemplo: Metabolismo mineral anormal Desnutrición (insuficiencia de vitamina D) HPTS Crecimiento lineal deficiente Retrasos en el desarrollo Reducción en la actividad de soporte de peso Inmunodepresión Algunas complicaciones epifisiarias específicas de niños con ERC incluyen: Enfermedades óseas en pacientes pediátricos La ERC durante la infancia presenta un riesgo inmediato de fractura y compromete la masa ósea adulta, lo que resulta en una fragilidad de los huesos significativamente mayor durante toda la vida. El metabolismo mineral y óseo alterado se presenta junto con la ERC y dificulta significativamente la fuerza óptima de los huesos, la altura final adulta y la salud cardiovascular. La actividad reducida de la enzima renal 1-α hidroxilasa se traduce en una menor absorción intestinal de calcio, niveles elevados de la PTH en suero, y osteodistrofia renal de alto recambio, con subsecuentes retrasos en el crecimiento. La desnutrición proteica y calórica, la acidosis metabólica y la resistencia a la hormona del crecimiento, y las enfermedades óseas renales son factores comúnmente relacionados con el retraso en el desarrollo. A pesar de la corrección de la acidosis y la anemia, la normalización de los niveles en suero de calcio y fósforo y la terapia con vitamina D, la mayoría de los niños con ERC continúan creciendo con dificultades. Las deformidades óseas son comunes a causa de la remodelación ósea alterada. El ensanchamiento de la epífisis, especialmente alrededor de las muñecas, los tobillos y las articulaciones costocondrales son comunes en bebés. El deslizamiento de las epífisis y las deformidades de muñecas y fémur son muy comunes en niños preadolescentes que padecen ERC durante muchos años. Además, las fracturas por aplastamiento vertebral contribuyen a una morbilidad significativa en esta población. El manejo inicial de las deformidades óseas demanda la normalización de los niveles en suero de calcio, fósforo y PTH. La corrección quirúrgica también es con frecuencia necesaria, pero debería realizarse únicamente una vez corregidas las anormalidades bioquímicas. El objetivo de la terapia de ERC-AMO en la infancia es normalizar el metabolismo mineral a fin de mejorar el crecimiento y reducir la fragilidad y las deformidades óseas, mientras se reduce la progresión de las calcificaciones extraesqueléticas. Los marcadores bioquímicos de calcio, fósforo y PTH en suero se utilizan principalmente para orientar el tratamiento. Retrasos en el crecimiento lineal Dolor de espalda Deslizamiento de las epífisis Deformidades esqueléticas similares al raquitismo por deficiencia de vitamina D Escoliosis Estrechamiento, degeneración de espacios discales Leonard MB. Pediatr Nephrol. 2007;22: Wesseling K, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: 53

Conclusiones En general, las anormalidades bioquímicas asociadas con la ERC pueden comenzar a detectarse en la etapa 3 de la enfermedad Los criterios establecidos por K/DOQI y KDIGO sugieren que la frecuencia de evaluación depende de las anormalidades identificadas, la gravedad, la duración y la progresión de esas anormalidades, y la tasa de cambios del IFG Las anormalidades en el metabolismo mineral, la vitamina D, y la PTH contribuyen a la enfermedad ósea por ERC, que puede derivar en fracturas, dolor en los huesos y, en el caso de niños en edad de desarrollo, deformidades, índices de crecimiento reducido y estatura anormal La osteodistrofia renal puede clasificarse a través de la medición del recambio óseo, la mineralización y el volumen La biopsia ósea es el "estándar de oro" para definir las anormalidades óseas, y se debe efectuar si surgen inconsistencias en los marcadores bioquímicos, dolor inexplicable en los huesos y fracturas inexplicables Pueden utilizarse diversos métodos por imágenes para medir la densidad mineral ósea, pero estos arrojan resultados inconclusos para el diagnóstico de las enfermedades renales óseas 54

Post-Test del Módulo 2 Los marcadores de inflamación de resultados clínicos y mortalidad en ERC incluyen la proteína C reactiva, la interleucina-6, la proteína amiloide A sérica y Albúmina Recuento de linfocitos Factor de necrosis tumoral alfa Hemoglobina glicosilada 47

Post-Test del Módulo 2 ¿Cuál de las siguientes es una característica de la osteodistrofia urémica mixta? Colágeno deficientemente organizado Resorción ósea mediada por osteoclastos elevada Patrón de mineralización afectado Todas las opciones anteriores 48

Post-Test del Módulo 2 La inhibición de PTH por hipercalcemia, paratiroidectomía o exceso en la suplementación de vitamina D Enfermedad ósea adinámica Osteomalacia Osteitis fibrosa Ninguna de las opciones anteriores 48

Post-Test del Módulo 2 ¿Cuál de las siguientes es una recomendación de las pautas para KDIGO para el diagnóstico de la enfermedad ósea metabólica? No debe realizarse una biopsia ósea El análisis de la DMO debería utilizarse regularmente para predecir el riesgo de fracturas La PTH o B-ALP pueden usarse para predecir el recambio óseo Los marcadores de ruptura y síntesis de colágeno deberían medirse regularmente 49

Post-Test del Módulo 2 ¿Cuál de los siguientes factores se asocian a la enfermedad ósea en receptores de transplante de riñón? Desnutrición Deslizamiento de las epífisis Espacios discales degenerados Tabaquismo 49

Manifestaciones clínicas y diagnóstico I

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