Actualización en el tratamiento

Presentación del tema: "Actualización en el tratamiento"— Transcripción de la presentación:

1 Actualización en el tratamiento
de los lípidos Nuevos tratamientos Dra Esperanza M Martorell. Medicina Interna

2 Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control)
Actualización en el tratamiento de los lípidos Introducción Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control) Objetivos de c-LDL, C-no HDL, TG, C-HDL Tratamiento - Rosuvastatina - Niacina - Fármacos en estudio

3 Nota de prensa del INE 3/03 del 2010
Introducción Las enfermedades cardiovasculares: Constituyen la primera causa de muerte de la población en los países desarrollados y en España En 2008 causaron muertes, lo que supone el 31,72% de todas las defunciones (29% en varones y 38% en mujeres) (INE, 2008) Nota de prensa del INE 3/03 del 2010 Las ECV constituyen la primera causa de muerte en los países desarrollados, y que en el 2004 causaron unas muertes, lo que supone el 33% del total de todas las defunciones (29% en varones y 38% en mujeres) con una tasa bruta de mortalidad de 291 por cada habitantes (Instituto Nacional de Estadística, 2006). En el año 2004 se produjeron en España cerca de muertes y más de 5 millones de estancias hospitalarias por enfermedades del sistema circulatorio. Por ello, estas enfermedades son la primera causa de muerte y hospitalización en la población española.

4 Mortalidad por las distintas enfermedades cardiovasculares

5 Estudio INTERHEART: nueve factores de riesgo están fuertemente asociados a infarto de miocardio
Estos 9 factores de riesgo justifican >90% del RAP globalmente • Alteraciones lipídicas Son los factores de riesgo más importantes y justifican > 2/3 partes del RAP para IAM • Consumo de tabaco • Factores Psicosociales • Obesidad Abdominal • Diabetes • Hipertensión • Consumo de Alcohol • No consumo diario de vegetales y frutas • Sedentarismo ESTUDIO INTERHEART: NUEVE FACTORES DE RIESGO ESTÁN FUERTEMENTE ASOCIADOS A INFARTO DE MIOCARDIO Recientemente ha sido publicado el estudio INTERHEART, que evalúa el efecto de factores de riesgo, potencialmente modificables asociados al infarto de miocardio en 52 países alrededor del mundo, incluido España.6 Este estudio muestra que, tanto en varones como en mujeres y en diferentes zonas geográficas el 90% del riesgo de sufrir un infarto de miocardio se debe a 9 factores de riesgo fácilmente medibles y potencialmente modificables: Alteraciones lipídicas, consumo de tabaco, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, factores psicosociales, consumo de frutas, vegetales, alcohol y actividad física regular.6 Así mismo a nivel mundial los dos factores de riesgo más importantes son: las alteraciones lipídicas y el consumo de tabaco, constituyendo cerca de 2/3 del riesgo atribuible poblacional (RAP) para sufrir un infarto agudo de miocardio.6 Siendo las alteraciones lipídicas, el mayor riesgo atribuible poblacional en ambos sexos: varones (49.5%) y mujeres (47.1) 6 *RAP: Riesgo atribuible Poblacional IAM = Infarto Agudo de Miocardio Tomado de Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The INTERHEART Study). Lancet 2004;364:937-52

6 Actualización en el tratamiento de los lípidos
Introducción Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control) Objetivos de c-LDL, C-no HDL, TG, C-HDL Tratamiento: - Niacina - Rosuvastatina -Nuevos fármacos

7 Prevalencia de dislipemia en España
24,3 22,9 26,2 5 10 15 20 25 30 35 40 Global Varones Mujeres Prevalencia (%) (*) p < 0,001) (*) El estudio HISPALIPID analizó a pacientes asistidos en consultas de Atención Primaria y Atención Especializada con el objetivo de investigar la prevalencia de dislipemia en España. La prevalencia global encontrada fue del 24,3%, algo mayor en varones (26,2%) que en mujeres (22.9%). Valor de corte de colesterol total >250 mg/dl Vegazo O, et al. Estudio HISPALIPID. Med Clin (Barc). 2006;127:331-4 7

8 Grado de control por categoría de riesgo cardiovascular
HISPALIPID N=7165 Finalmente, constatar que en nuestro país sucede lo mismo, como lo denuncia el estudio HISPALIPID donde el control es pobre y llamativamente más pobre en los pacientes de mayor riesgo.

9 Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control)
Actualización en el tratamiento de los lípidos Introducción Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control) Objetivos de c-LDL, C-no HDL, TG, C-HDL Tratamiento: -Niacina -Rosuvastatina - Nuevos fármacos

10 Efectos de la reducción de Colesterol LDL sobre la ECV
El beneficio del tratamiento hipolipemiante es innegable, en este metanalisis se aprecia como la reducción de cifras de colesterol LDL produce una reducción de eventos CV en diferentes escenarios. Eficacia y seguridad del tratamiento reductor del colesterol: meta-análisis prospectivo de datos de participantes en 14 ensayos aleatorios con estatinas Choletsrol Trialist Collaboration '(CTT) * Colaboradores Resumen Estudios aleatorizados previos han demostrado que aquellas intervenciones que reducen el colesterol LDL pueden reducir significativamente la incidencia de enfermedad coronaria y otras enfermedades vasculares en una amplia gama de individuos. Pero cada estudio por separado tiene poder limitado para evaluar los resultados en particular, o en determinadas categorías de participantes. Métodos Se realizó un meta-análisis prospectivo de los datos de personas en 14 ensayos aleatorios con estatinas. Realizando estimaciones ponderadas se obtuvieron de los efectos sobre resultados clínicos diferentes por 1,0 mmol / L en la reducción de LDL colesterol. Resultados durante una media de 5 años, hubo muertes, 14 personas habían desarrollado 348 eventos vasculares mayores, y desarrollaron cáncer. Las diferencias de medias de colesterol LDL en 1 año oscilaron entre 0,35 mmol/L a 1,77 mmol / L (media 1,09) en estos ensayos. Hubo una reducción del 12% proporcional en todas las causas de la mortalidad por mmol / L de reducción del colesterol LDL colesterol (razón de tasas [RR] 0,88, IC 95% · 91; p0 · 0001). Esto refleja una reducción del 19% en la mortalidad coronaria (0,81, 0,76 -0 ° 85; p0 · 0001), y una reducción no significativa en la mortalidad vascular no coronaria (0,93, 0,83 -1 · 03; p = 0,2) y la mortalidad no vascular (0,95, 0,90 -1 · 01, p = 0,1). Se observaron reducciones signisficativas de infarto agudo de miocardio o muerte coronaria (0,77, 0,74 - 0,80; p 0,0001), en la necesidad de revascularización coronaria (0,76, ,80; p ), en el accidente cerebrovascular fatal o no fatal (0,83, 0,78 -0,88; p 0,0001), y, en combinación, del 21% en eventos vasculares mayores (0,79, 0,77 – 0,81; p 0,0001). La reducción proporcional en los principales eventos vasculares diferían de forma significativa (p 0,0001) según la reducción absoluta en el colesterol LDL logrado, pero no por lo demás. Estos beneficios aunque fueron significativos durante el primer año, fueron mayores en los años siguientes. En global (todos los años juntos), por cada mmol / L de reducción de colesterol LDL, se produjeron 48 eventos vasculares menos por 1000 (IC 95% 39-57) entre las personas con enfermedad coronaria preexistente al inicio del estudio, y en comparación de 25 (19-31) por 1000 entre los participantes que no tenían ECV preexistente. No se obtuvieron evidencias de que las estatinas aumentaran la incidencia de cáncer en general (1,00, 0,95 -1 · 06, p = 0,9) o en cualquier otro sitio en particular. Interpretación El tratamiento con estatinas puede reducir, de forma segura, la incidencia de eventos coronarios mayores, coronaria revascularización y accidente cerebrovascular a 5 años en alrededor de un 20% por cada mmol / L de reducción del colesterol LDL, en gran medida con independencia del perfil lipídico inicial o de otras características. El beneficio absoluto se refiere principalmente a un riesgo absoluto de tales eventos y para la reducción absoluta en el colesterol LDL alcanzados. Estos resultados refuerzan la necesidad de considerar un tratamiento con estatinas prolongado, con sustanciales reducciones del colesterol LDL en todos los pacientes con alto riesgo de cualquier tipo de evento vascular mayor. Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Lancet 2005; 366: 1267–78

11 A 1 mmol/L (39 mg/dL) reduction in LDL-C was associated with a …..
Relationship Between Proportional Reduction in Events and Mean LDL-C Reduction at 1 Year NEW A 1 mmol/L (39 mg/dL) reduction in LDL-C was associated with a ….. A prospective meta-analysis of data from 90,056 individuals from 14 statin trials1 Proportional reduction in event rate (%SE) 50 40 30 20 10 0.5 (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) -10 Reduction in LDL-C mmol/L (mg/dL) …. 23% reduction in major coronary events … 21,1% reduction in stroke Un meta-análisis prospectivo de los datos de individuos de 14 ensayos con estatinas que mostró que el tratamiento con estatinas reduce la incidencia de 5-años de eventos coronarios mayores, revascularización coronaria y accidente cerebrovascular en aproximadamente un quinto por 1 mmol / L (39 mg / dL) reducción de LDL-C. Esto se traduce en menos de 48 pacientes con cardiopatía coronaria preexistente por 1000 con los eventos vasculares graves en comparación con 25 por cada 1000 personas que no la tienen. Los autores concluyeron que estos resultados refuerzan la necesidad de considerar el tratamiento con estatinas prolongado con la reducción de LDL-C sustancial en todos los pacientes con alto riesgo de cualquier tipo de grandes event.1 vascular A prospective meta-analysis of data from 90,056 individuals from 14 trials involving statins showed that that statin therapy reduces the 5-year incidence of major coronary events, coronary revascularisation and stroke by approximately one fifth per 1 mmol/L (39 mg/dL) reduction in LDL-C. This translates into 48 fewer patients with pre-existing CHD per 1000 having major vascular events compared with 25 per 1000 individuals with no such history. The authors concluded that these findings reinforce the need to consider prolonged statin treatment with substantial LDL-C reductions in all patients at high risk of any type of major vascular event.1 Reference Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366: 1. CTT Collaborators. Lancet 2005;366:1267–1278.

12 CUANTO MÁS BAJO MEJOR Cambio en volumen de placa de ateroma
1.8 1.2 0.6 -0.6 -1.2 Reversal Pravavastatina Camelot Placebo CUANTO MÁS BAJO MEJOR A Plus Placebo Reversal Atorvastatina Porcentaje cambio en volumen de placa de ateroma % P<001 Orion Asteroid Rosuvastatina 40 mg. LDL-C medio de 60.8 mg/dL aumento HDL-C 14.7% LDL – C mg/dl Relationship Between Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Median Change in Percent Atheroma Volume for Several Intravascular Ultrasound Trials JAMA. 2006;295). Hatsukami. ORION Study Rosuvastatin - progresión aterosclerosis carótida proyección de imagen RM. 75.o Congreso Europeo De la Sociedad Del Atherosclerosis, Praga, 2005.

13 Objetivos de c-LDL para los pacientes de alto riesgo
Objetivos terapéuticos de c-LDL recomendados ATP III Update 2004 <100 mg/dL: Pacientes con enfer-medad coronaria o equivalentes de riesgo* <70 mg/dL: Una opción terapéutica para los pacientes de muy alto riesgo Recomendaciones de la AHA/ACC para pa- cientes coronarios*,1 <100 mg/dL: Objetivo para los pa- cientes coronarios <70 mg/dL: Objetivo razonable para todos los pacientes coronarios2 Update 2006 <100 mg/dL <70 mg/dL Cuando nos referimos a prevención secundaria no sólo hablamos de la enfermedad aterosclerótica establecida en sus múltiples manifestaciones, como se expresan en la diapositiva, sino a una serie de equivalentes como el ictus, el accidente cerebral isquémico transitorio, la enfermedad de las arterias carótidas, el aneurisma de la aorta abdominal, la diabetes como equivalente de riesgo y aquellos pacientes con más de 2 factores de riesgo cardiovascular con un riego a 10 años superior al 20% según la escala de Framingham. ATP III=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. AHA=American Heart Association. ACC= American College of Cardiology. Bibliografía Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110: Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA; AHA/ACC; National Heart, Lung, and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006;113: *Y otras formas de enfermedad ateromatosa1 1. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239. 2. Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363–2372. Incluyen: Otras formas clínicas de aterosclerosis (enfermedad arterial periférica, aneurisma de aorta abdominal y enfermedad carotídea sintomática) Diabetes Factores de riesgo múltiples, que confieren un riesgo de EC grave a 10 años >20% Si no se puede alcanzar un c-LDL < 70 mg/dL, buscar un descenso +- 50%

14 Actualización de las Guías NCEP ATP III
Pacientes de MUY ALTO RIESGO: c-LDL recomendado: < 70 mg/dl Enfermedad Cardiovascular establecida Diabeticos y además Fumadores Pobre control TA Ó Sind Metabólico TG>200mg/dl, c-HDL< 40 mg/dl Ó Ó Reciente Sind. Coronario Agudo Tomado de Grundy S, Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Tratment Panel III Guidelines Circulation 2004; 110:

15 ­ TG TRIADA ATEROGÉNICA ¯ C-HDL ± LDL pequeñas, densas
El perfil lipídico más frecuente en los pacientes coronarios (60%) FENOTIPO LIPOPROTEICO ATEROGÉNICO La mayoría (60%) de pacientes con enfermedad coronaria presentan un fenotipo lipoproteico aterogénico que consiste en una alteración cualitativa y cuantitativa de las lipoproteínas: déficit de c-HDL (< 40 mg/dl en hombres y 50 mg/dL en mujeres), exceso de triglicéridos (> 150 mg/dL) y un exceso de LDL más pequeñas y densas de lo normal. Estas alteraciones son habituales en los pacientes diabéticos y en los afectos de síndrome metabólico, o en los que presentan una obesidad visceral. Estas alteraciones tienen un efecto proaterogénico y se asocian a otras alteraciones de la fisiología vascular que predisponen a los accidentes isquémicos. Austin MA. Triglyceride, small, dense low-density lipoprotein, and the atherogenic lipoprotein phenotype. Curr Atheroscler Rep May;2(3): ¯ C-HDL

16 La “tríada lipídica” aumenta el riesgo coronario vs solo el c-LDL elevado
Brazo placebo del Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) — Análisis de subgrupo n=284 20,9 8,5 35,9 12,2 5 10 15 20 25 30 35 40 Eventos coronarios graves Mortalidad coronaria Tasa de eventos, % n=237 Sólo c-LDL elevado c-LDL elevado + c-HDL en el cuartil más bajo/triglicéridos en el cuartil más alto (tríada lipídica) Aprendizaje: La combinación de c-HDL bajo, triglicéridos altos y c-LDL alto confiere un mayor riesgo de CC que sólo el c-LDL elevado. El impacto clínico de la “tríada lipídica” de c-HDL bajo, triglicéridos altos y c-LDL alto fue evidente en los datos de eventos de CC de cinco años del brazo de placebo del Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Los pacientes reclutados en este estudio tenían antecedentes de CC y niveles de colesterol total de 5,5 a 8,0 mmol/L (210 a 310 mg/dL).1 Los pacientes se dividieron en dos subgrupos: los que tenían elevaciones aisladas del c-LDL que estaban en el cuartil más alto de c-HDL y en el cuartil más bajo de triglicéridos, y aquellos con la “tríada lipídica” que tenían elevado el c-LDL y que estaban en el cuartil más bajo de c-HDL y en el cuartil más alto de triglicéridos.1 Al inicio, los pacientes con la tríada lipídica tuvieron un c-LDL promedio de 4,91 mmol/L (190 mg/dL), c-HDL promedio de 0,85 mmol/L (33 mg/dL) y un nivel promedio de triglicéridos de 2,23 mmol/L (198 mg/dL). Los pacientes con elevaciones aisladas de c-LDL tuvieron un nivel promedio de c-LDL de 4,67 mmol/L (181 mg/dL) al inicio, con valores promedio de 1,62 mmol/L (63 mg/dL) y 0,89 mmol/L (79 mg/dL) para c-HDL y triglicéridos, respectivamente.1 La tasa a cinco años de eventos coronarios mayores fue más alta entre los pacientes con la tríada lipídica (35,9%) frente a los pacientes con la elevación sólo de c-LDL (20,9%).1 La tasa a cinco años de muerte por CC también fue marcadamente más alta entre los pacientes con la tríada lipídica al inicio (12,2%) frente a los pacientes con elevación aislada de c-LDL (8,5%).1 Estos hallazgos respaldan la conclusión de que la tríada lipídica de los niveles más bajos de c-HDL y los niveles más altos de triglicéridos en presencia de c-LDL elevado colocan a los pacientes en un riesgo muy alto de eventos de CC en comparación con elevaciones aisladas de c-LDL.1 c-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; c-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Adaptado de Ballantyne CM y cols. Circulation. 2001;104:3046–3051.

17 Criterios de tratamiento de la hipertrigliceridemia y
del déficit de c-HDL c-no HDL < 130 mg/dL (< 100 mg/dL razonable) TRIGLICÉRIDOS < 150 mg/dL (1,7 mmol/L) C-HDL > 40 mg/dL ♂ y > 50 mg/dL ♀ En el ATP-III del NCEP se considera que los valores de normalidad para los triglicéridos son < 150 mg/dL (1,7 mmol/L) y que los valores entre 150 mg/dL (1,7 mmol/L) y 200 mg/dL (2,23 mmol/L) están en el límite de la hipertrigliceridemia (“borderline high”). En los pacientes con una concentración de triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L) e inferior a 500 mg/dL (6,4 mmol/L), el objetivo prioritario es normalizar el c-LDL. Ya que a partir de este valor de triglicéridos la ecuación de Friedewald que se usa habitualmente para calcular el c-LDL pierde precisión, se recomienda que en su lugar se valore el c-No HDL. El c-No HDL se calcula restando al colesterol total el valor del c-HDL. Por ejemplo, un paciente con un colesterol total de 200 mg/dL (5,2 mmol/L) y un c-HDL de 40 mg/dL (1,1 mmol/L) tendrá un c-No HDL igual a 200 (5,2 mmol/L) menos 40 mg/dL (1,1 mmol/L), es decir de 160 mg/dL (4,1 mmol/L). Los valores de normalidad del c-No HDL son los que resultan de sumar 30 mg/dL (0,8 mmol/L) a los valores definidos para el c-LDL. Así, en los pacientes de alto riesgo el objetivo del c-LDL es < 100 mg/dL (2,6 mmol/L) y el del c-No HDL es < 130 mg/dL (3,4 mmol/L). Para disminuir el c-NO HDL se recomienda en primer lugar el uso de estatinas y en segundo lugar el de fármacos que aumenten el c-HDL y disminuyan los triglicéridos, como los fibratos o el ácido nicotínico. En los pacientes con triglicéridos > 500 mg/dL (6,4 mmol/L), el objetivo prioritario es disminuir los triglicéridos para disminuir el riesgo de pancreatitis, mediante cambio de los hábitos de vida y fármacos hipotrigliceridemiantes, como los fibratos, el ácido nicotínico, los ácidos grasos omega-3 y las estatinas. El tratamiento del déficit de c-HDL aislado (con c-LDL normal) con fármacos, se reserva para los pacientes de alto riesgo, es decir, los que presentan enfermedad coronaria o un equivalente de riesgo. Declaración Científica de la AHA/NHLBI: En pacientes con c-HDL bajo (<1,03 mmol/L [<40 mg/dL] en varones, <1,3 mmol/L [<50 mg/dL] en mujeres) y triglicéridos altos (≥1,7 mmol/L [≥150 mg/dL]) Agregar fibratos o ácido nicotínico después del tratamiento farmacológico para reducir el c-LDL Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:

18 Los tratamientos basados en la reducción del c-LDL disminuyen los riesgos de enfermedad coronaria
h aScandinavian Simvastatin Survival Study, eventos coronarios graves como objetivo principal (muerte coronaria, IM no fatal definitivo o probable, IM silencioso o muerte cardiaca reasociada); bCholesterol and Recurrent Events, CC fatal o IM confirmado; cWest of Scotland Coronary Prevention Study, CC y muerte por CC; dLong-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, muerte por CC o IM no fatal; eAir Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study, IM fatal o no fatal; fHeart-Protection Study, IM no fatal o muerte coronaria; gProspective Study of Pravastatin in Elderly at Risk, muerte por CC o IM no fatal; hAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, CC fatal e IM no fatal CC= cardiopatía coronaria; IM= infarto de miocardioShepherd J y cols. Lancet. 2002;360:1623–1630; Downs JR y cols. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sacks FM y cols. N Engl J Med. 1996;335: 1001–1009; Shepherd J y cols. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Sever PS y cols. Lancet. 2003;361:1149–1158; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet. 1994;344:1383–1389;LIPIDStudyGroup. N Engl J Med. 1998;339:1349–1357.

19 Efecto del nivel de Triglicéridos en pacientes con cardiopatía isquémica y buen control de cLDL
Incidencia de muertes , nuevos infartos o nuevos SCA a los 30 dias Cuales son las causas de este riesgo residual? El estudio Prove It TIMI 22 realizado en pacientes con SCA, nos muestra que tanto en pacientes con Col LDL mayor o menor de 70 mg/dL, mayores niveles de TG se relacionaban con mayor numero de eventos Impact of Triglyceride Levels Beyond Low-Density Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial Objectives The purpose of this study was to assess the impact of on-treatment triglycerides (TG) on coronary heart disease (CHD) risk after an acute coronary syndrome (ACS). Background The PROVE IT-TIMI (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) 22 trial demonstrated that low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) 70 mg/dl was associated with greater CHD event reduction than LDL-C 100 mg/dl after ACS. However, the impact of low on-treatment TG on CHD risk beyond LDL-C 70 mg/dl has not been explored. Methods The PROVE IT-TIMI 22 trial evaluated 4,162 patients hospitalized for ACS and randomized to atorvastatin 80 mg or pravastatin 40 mg daily. The relationship between on-treatment levels of TG and LDL-C and the composite end point of death, myocardial infarction (MI), and recurrent ACS were assessed 30 days after initial presentation. Results Low on-treatment TG (150 mg/dl) was associated with reduced CHD risk compared with higher TG in univariate analysis (hazard ratio [HR] 0.73, 95% confidence interval [CI] 0.62 to 0.87; p ) and in adjusted analysis (HR 0.80, 95% CI 0.66 to 0.97; p ). For each 10-mg/dl decrement in on-treatment TG, the incidence of death, MI, and recurrent ACS was lower by 1.6% or 1.4% after adjustment for LDL-C or non–high-density lipoprotein cholesterol and other covariates (p and p 0.01, respectively). Lower CHD risk was also observed with TG 150 mg/dl and LDL-C 70 mg/dl (HR 0.72, 95% CI 0.54 to 0.94; p ) or low ontreatment TG, LDL-C, and C-reactive protein (2 mg/l) (HR 0.59, 95% CI 0.41 to 0.83; p ) compared with higher levels of each variable in adjusted analysis. Conclusions On-treatment TG 150 mg/dl was independently associated with a lower risk of recurrent CHD events, lending support to the concept that achieving low TG may be an additional consideration beyond low LDL-C in patients after ACS. P = 0.017 Estudio Prove It TIMI 22 N= SCA ator 80vs prava 40 Miller M. J Am Coll Cardiol 2008;51:724–30

20 Contribución del cLDL y cHDL al riesgo coronario
En el estudio Procam, se observa una correlación entre mayor enfermedad cardiovascular y niveles bajos de Colestrol HDL, que se mantienen incluso a niveles normales de Colesterol LDL. Relative contributions of LDL cholesterol and HDL cholesterol to coronary risk in the PROCAM study. Data are from 406 coronary events observed in 7152 men followed-up for 10 years. To convert cholesterol values to mmol/L multiply by Estudio Procam N=7152 Assman G. Eur Heart J Suppl 2006: Suppl F, F40–F46

21 Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control)
Actualización en el tratamiento de los lípidos Introducción Panorama actual de la hipercolesterolemia (prevalencia y control) Objetivos de c-LDL, C-no HDL, TG, C-HDL Tratamiento: - Rosuvastatina - Niacina - Nuevos fármacos

22 Cambios en el estilo de vida

23

24 X FARMACOS HIPOLIPEMIANTES DIETA ENTEROCITO Bilis Colesterol libre
CIRCULACION SANGUINEA Quilomicrones Remanentes DIETA Micelas Colesterol libre Colesterol Bilis Sintesis Biosintesis colesterol libre ACAT Ester de Colesterol (EC) ENTEROCITO Borde en cepillo Formación de placa EC Resinas X Esteroles/Estanoles Inhibidores de la absorción de colesterol (e.g., ezetimiba) LUZ INTESTINAL TRACTO BILIAR LINFA Tomado de Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur Heart J Suppl 2001;3:(suppl E):E2-E5.4 Fibratos Estatinas Niacina

25 Acción de los fármacos hipolipemiantes sobre los lípidos

26 Indicación de los fármacos hipolipemiantes

27 Estatinas

28 Estatinas. Extructura química y farmacocinética
Naturales Sintéticas Lovastatina Atorvastatina Simvastatina Fluvastatina Lipofílicas Metabolización enzimas citocromo P(450) 3A4/ 2C9 Hidrofílicas Pravastatina Rosuvastatina No metabolización citocromo P (450) Schachter M- Fundam Clin Pharmacol 2005; 19:

29 Comparación de las estatinas en la reducción del cLDL

30 Principales características de las estatinas
Lovastatina Pravastatina Pitavastatina Simvastatina Atorvastatina Fluvastatina Rosuvastatina Reducción cLDL% Dosis mg/dL 25-40 20-80 19-30 10-40 31-41 1-4 29-47 10-80 39-55 20-27 41-60 5-40 Biodisponibilidad % < 5 17 51 <5 12 6 20 Vida media en Plasma (horas) 2 1-2 14 4,7 19 % de excreción renal 10 15 13 <6 Unión a proteínas % >95 50 99 95 ≥90 98 89 Metabolización hepática Cit p450 3A4 Sulfatación Cit p450 2C9 y 2C8* Cit p450 2C9 Cit p450 2C9 y 2C19* Lipofilicidad Si No Dosis máxima mg/día 80 40 4 *En un escaso porcentaje

31 Rosuvastatina. Estudio STELLAR
Change in LDL-C from baseline (%) –5 –10 –15 –20 –25 –30 –35 –40 –45 –50 –55 –60 10 mg * 20 mg † 40 mg ‡ 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatin Atorvastatin 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatin Pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg Rosuvastatin 10 mg (– 46%) *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg †p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg ‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones P et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

32 Rosuvastatina. Cambio en HDL-C. Estudio STELLAR
10 20 40 3.2 4.4 5.6 80 2 4 6 8 12 5.7 4.8 2.1 * 7.7 † 9.5 ‡ 9.6 5.3 6.0 5.2 6.8 Dose (mg) Rosuvastatin Atorvastatin Pravastatin Simvastatin Change in HDL-C from baseline (%) In fact, data from STELLAR shows that the HDL-C raising efficacy of rosuvastatin compares very favourably with that of atorvastatin, simvastatin and pravastatin:- rosuvastatin 10 mg raised HDL-C statistically significantly more than pravastatin 10 mg (p<0.002). rosuvastatin 20 mg raised HDL-C statistically significantly more than atorvastatin 20, 40 and 80 mg, simvastatin 40 mg, and pravastatin 20, 40 mg (p<0.002). rosuvastatin 40 mg raised HDL-C statistically significantly more than atorvastatin 40 and 80 mg, simvastatin 40 mg, and pravastatin 40 mg (p<0.002). Mean baseline HDL-C for rosuvastatin group: 51 mg/dL. Reference 1. Jones PH et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160 Adapted from Am J Cardiol 2003;92: with permission from Excerpta Medica Inc. *p<0.002 vs pravastatin 10 mg †p<0.002 vs atorvastatin 20, 40, 80 mg; simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg ‡p<0.002 vs atorvastatin 40, 80 mg; simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Observed data in ITT population Adapted from Jones P et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

33 Rosuvastatina. Cambio en Triglicéridos a las 6 semanas
Rosuvastatin Clinical Overview May 2007 Rosuvastatina. Cambio en Triglicéridos a las 6 semanas Dose (mg) 10 20 40 10 20 40 80 10 20 40 80 10 20 40 Change in TG from baseline (%) –5 –10 –8 –8 –12 –15 –13 –15 –18 –20 –18 –20 * –20 Again, data from STELLAR; dose for dose, there were no significant differences in reductions in TG levels from baseline between rosuvastatin and atorvastatin; however, with regard to comparisons between rosuvastatin and simvastatin, and rosuvastatin and pravastatin:- rosuvastatin 10 mg decreased triglycerides statistically significantly more than pravastatin 10 and 20 mg (p<0.002). rosuvastatin 20 mg decreased triglycerides statistically significantly more than simvastatin 40 mg, pravastatin 20 and 40 mg (p<0.002). rosuvastatin 40 mg decreased triglycerides statistically significantly more than simvastatin 40 mg and pravastatin 40 mg (p<0.002). Mean baseline TG for rosuvastatin group: 179 mg/dL. Reference 1. Jones PH et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) Am J Cardiol 2003;92:152–160 Adapted from Am J Cardiol 2003;92: with permission from Excerpta Medica Inc. Rosuvastatin –23 –25 –24 † Atorvastatin –26 ‡ –27 Simvastatin –30 –28 Pravastatin *p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg †p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg ‡p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones P et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 33

34 Seguridad de las estatinas
Bien toleradas a dosis recomendadas (toxicidad dosis-dependiente) Los efectos adversos más frecuentes son moderados y transitorios: molestias gastrointestinales, cefalea, insomnio y erupción cutánea. La aparición de insomnio crónico o diarrea intensa justifican la suspensión del tratamiento Alteraciones hepáticas: aumento de transaminasas hepáticas, sobre todo con dosis de 80 mg de atorvastatina. Es dosis dependiente y aparece al inicio del tratamiento, no se repite al reiniciar después de suspender o al cambiar a otra estatina. Suspender tratamiento en caso de elevaciones 3 veces superiores al valor normal Toxicidad muscular: efecto de clase dosis-dependiente. Elevaciones de la CPK entre 3 y 10 veces, en el último caso hay que suspender el tratamiento. En casos excepcionales puede aparecer rabdomiolisis que puede complicarse con fallo renal

35 Estudio JUPITER Datos del estudio JUPITER
Rosuvastatina para prevenir el ictus en hombres y mujeres con concentraciones elevadas de proteína C reactiva. Datos del estudio JUPITER 17802 sujetos de ambos sexos en prevención primaria, con PCR elevada y un colesterol-LDL < 130 mg/dL. Los pacientes fueron randomizados a 20mg diarios de rosuvastatina o placebo. Tras un seguimiento medio de 1,9 años, hubo un descenso del 51% en la tasa de ictus isquémico sin diferencias en la tasa de ictus hemorrágico. BM Everett et al. Circulation 2010;121: Efecto del descenso del colesterol con rosuvastatina sobre la progresión de la estenosis aórtica. Estudio ASTRONOMER. Estudio randomizado y doble ciego en pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve o moderada y sin indicación para recibir tratamiento hipolipemiante. Los pacientes recibieron 40 mg diarios de rosuvastatina (134 sujetos) o placebo (135 sujetos). Tras un seguimiento de 3,5 años no se observaron diferencias en el gradiente aórtico entre ambos grupos. KL Chan et al.Circulation 2010;121:

36 Interacciones rosuvastatina-fármacos
Rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. La principal isoenzima implicada es la CYP2C9 Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. itraconazol (un inhibidor de la CYP3A4) y rosuvastatina originó un incremento del 28% del AUC de la rosuvastatina. Este pequeño aumento no se considera clínicamente significativo.

37 Interacciones con relevancia clínica
Anticonceptivos orales (ACO): del Δ AUC de etinilestradiol y progestrel del 26% y 34%, respect. Inhibidores de la proteasa: 2x  rosuvastatina Ciclosporina: 7x  rosuvastatina Antagonistas de la vitamina K:  INR . Hipolipemiantes: El gemfibrozilo 2x  rosuvastatina Niacina dosis ≥ 1g/día el riesgo de miopatía Ezetimiba: no se puede descartar reacciones adversas, entre Crestor y ezetimiba No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de Crestor y THS no se recomienda el uso concomitante de rosuvastatina con IP (incremento en la motilidad intestinal de la eritromicina). Monitorización adecuada del INR. Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de Crestor y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 20 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (400 mg de lopinavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente dos y cinco veces respectivamente en el AUC(0-24) y la Cmax en el estado de equilibrio.

38 Otros fármacos hipolipemiantes

39 ACCORD Lípids Efectos de los Fibratos en la dislipidemia diabética
Como tratamos el “riesgo residual”? Las dos altrenativas mas utiles son fibratos y niacina. ¿Que datos tenemos de ambas? En el estudio Accord se valoró la eficacia de fenofibrato mas estatina, versus estatina sola en la prevención de enfermedad cardiovascular en diabéticos Se valoraron los cambios en los niveles plasmáticos de colesterol total (Grupo A), lipoproteínas de baja densidad (LDL) (Grupo B), y la lipoproteína de alta densidad (HDL) (Grupo C) y niveles medios de triglicéridos (Grupo D) al inicio del estudio, 4 meses, 8 meses, 1 año, y anualmente. Los valores de p entre los grupos de estudio a los 4 meses y al final del estudio fueron, respectivamente: colesterol total, P <0,001 y P = 0,02, el colesterol LDL, P = 0,11 y P = 0,16, el colesterol HDL, P <0,001 y P = 0,01; y los triglicéridos, P <0,001 Background We investigated whether combination therapy with a statin plus a fibrate, as compared with statin monotherapy, would reduce the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for cardiovascular disease. Methods We randomly assigned 5518 patients with type 2 diabetes who were being treated with open-label simvastatin to receive either masked fenofibrate or placebo. The primary outcome was the first occurrence of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes. The mean follow-up was 4.7 years. Results The annual rate of the primary outcome was 2.2% in the fenofibrate group and 2.4% in the placebo group (hazard ratio in the fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 1.08; P = 0.32). There were also no significant differences between the two study groups with respect to any secondary outcome. Annual rates of death were 1.5% in the fenofibrate group and 1.6% in the placebo group (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.75 to 1.10; P = 0.33). Prespecified subgroup analyses suggested heterogeneity in treatment effect according to sex, with a benefit for men and possible harm for women (P = 0.01 for interaction), and a possible interaction according to lipid subgroup, with a possible benefit for patients with both a high baseline triglyceride level and a low baseline level of high-density lipoprotein cholesterol (P = for interaction). Conclusions The combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with simvastatin alone. These results do not support the routine use of combination therapy with fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with type 2 diabetes. The Accord Study Group. N Engl J Med 2010 39

40 Efectos de los Fibratos en la dislipidemia diabética
ACCORD Lípids Efectos de los Fibratos en la dislipidemia diabética En cuanto a los resultados de ACCORD lipids la incidencia acumulada de la variable principal (infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por enfermedades cardiovasculares) y la muerte por cualquier causa no se apreciaron diferencias significativos entre los 2 ramas del estudio. Background We investigated whether combination therapy with a statin plus a fibrate, as compared, with statin monotherapy, would reduce the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus who were at high risk for cardiovascular disease. Methods We randomly assigned 5518 patients with type 2 diabetes who were being treated with open-label simvastatin to receive either masked fenofibrate or placebo. The primary outcome was the first occurrence of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or death from cardiovascular causes. The mean follow-up was 4.7 years. Results The annual rate of the primary outcome was 2.2% in the fenofibrate group and 2.4% in the placebo group (hazard ratio in the fenofibrate group, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.79 to 1.08; P = 0.32). There were also no significant differences between the two study groups with respect to any secondary outcome. Annual rates of death were 1.5% in the fenofibrate group and 1.6% in the placebo group (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.75 to 1.10; P = 0.33). Prespecified subgroup analyses suggested heterogeneity in treatment effect according to sex, with a benefit for men and possible harm for women (P = 0.01 for interaction), and a possible interaction according to lipid subgroup, with a possible benefit for patients with both a high baseline triglyceride level and a low baseline level of high-density lipoprotein cholesterol (P = for interaction). Conclusions The combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with simvastatin alone. These results do not support the routine use of combination therapy with fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with type 2 diabetes. Rate (%/yr) HR (95% CI) P Value Primary Outcome: Major Fatal or Nonfatal Cardiovascular Event 291 2.24 310 2.41 0.92 ( ) 0.32 Fenofibrate Placebo (N=2765) (N=2753) N of Events The Accord Study Group. N Engl J Med 2010 40

41 FARMACOS QUE AUMENTAN EL CHDL
Niacina Inhibidores de la proteina transportadora de los ésteres del colesterol (ECTP) Antagonistas del receptor cannabinoide (rimonabant) Los agonistas de los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) (glitazonas y telmisartan) Los ensayos clínicos han demostrado que el beneficio clínico del tratamiento con estatinas es proporcionalmente menos acusado cuanto menor es el c- HDL. Los pacientes con c-HDL bajo en tratamiento con estatinas tienen la misma incidencia de episodios coronarios que los pacientes con c-HDL tratados con placebo.

42 Acido Nicotínico: Mecanismo de acción
Movilización de AGL Apo B VLDL séricas con menor conversión a LDL por lipolisis VLDL VLDL El ácido nicotínico (AN) es un fármaco menos conocido que los restantes que hemos comentado, en gran parte debido a que está comercializado en nuestro país desde hace poco. Su comercialización junto a un agente inhibidor de la prostaglandina D2 está prevista a corto plazo, lo cual motiva que le dediquemos algo más de espacio en este apartado. Uno de los aspectos más destacables es su efecto favorable sobre las distintas áreas del metabolismo lipídico, ya que disminuye el c-LDL y los triglicéridos y aumenta el c-HDL. También disminuye la lipoproteína(a). El AN inhibe la síntesis de lipoproteínas y disminuye la producción de partículas VLDL en el hígado. Ello obedece a que disminuye la movilización periférica de ácidos grasos (AG) libres, lo que conduce a una disminución de la oferta de AG al hígado, a una disminución de la síntesis hepática de triglicéridos y de la secreción de VLDL. Ya que las VLDL son el sustrato a partir del cual se forman las LDL, la disminución de las primeras redunda en un descenso del c-LDL. EL AN aumenta la producción de apoA1 y la concentración de c-HDL. Hace pocos años se descubrió el receptor del AN, a través el cual pueden explicarse los efectos del AN sobre la lipolisis periférica. Síntesis TG secreción VLDL LDL sérica LDL HDL Hígado Circulación Hepatocito Circulación sistémica Disminuye la producción hepática de TG y apoB

43 . Niacina (ácido nicotínico): Tratamiento de la
dislipidemia y la aterosclerosis Usado por primera vez como agente modificador de los lípidos en 1955 Amplio espectro de efectos sobre los lípidos ↓ c-LDL (5%–25%) ↑ c-HDL (15%–35%) ↓ TG (20%–50%) Beneficios cardiovasculares (CV) ↓ Eventos CV (Coronary Drug Project [CDP study]) (8341pacientes con IAM) niacina en monoterapia disminuyó un 27% la incidencia de nuevos infartos AIM HIGH Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events. Estatina +niacina es más eficaz que estatina sola en la prevención de eventos cardiovasculares mayores, en pacientes con eventos previos o dislipemia aterogénica. Objectivo: Muerte cardiovascular, IAM no fatal, Ictus isquémico, u hospitalitzación por SCASEST de alto riesgo. Finalización: Abril de 2011 HPS2-THRIVE (pacientes de elevado riesgo CV) valorar si, consiguiendo el objetivo de c-LDL, niacina + simvastatina reduce el riesgo de complicaciones CV frente a simvastatina en monoterapia (en marcha) pacientes (1/3 de DM) . ¿Tenemos datoas de estudios con Niacina con endpoints duros? Hay 2 estudios en marcha de los que tendremos datos en el futuro Detailed Description: BACKGROUND: Coronary heart disease (CHD) remains the leading cause of death and disability in the Western world, with approximately 12.6 million individuals in the United States having a history of myocardial infarction (MI), angina, or both. There is mounting evidence that "conventional" therapies aimed at traditional risk factors have not optimized clinical outcomes. For example, in the Heart Protection Study with 20,536 subjects, the 5-year risk of a first major vascular event (nonfatal MI or CHD death, stroke, or coronary or noncoronary revascularization) among placebo-treated patients was 25%. Treatment with simvastatin reduced this risk to 20% over 5 years, which would project out to a 10-year risk of 40%. (The National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III considers "high risk" or CHD equivalent a 10-year risk of an event greater than 20%.) Even among patients entering the study with baseline low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) already near or at goal (i.e., LDL-C less than 116 mg/dL) and who achieved a mean on-trial LDL-C of 70 mg/dL with simvastatin, the 5-year risk of an event was still 18% (projecting to a 10-year risk of 36%). This residual and unacceptably high risk is likely due to the increasing prevalence of obesity, type II diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. These disorders are typically accompanied by a constellation of abnormalities that include impaired glycemic control, hypertension, procoagulant and inflammatory states, and atherogenic dyslipidemia. The latter includes a wide spectrum of lipid abnormalities (low HDL-C, high triglycerides and triglyceride-rich remnant lipoproteins, and a preponderance of small dense, highly-oxidizable LDL particles). Conventional LDL-C-focused therapies are not effective in targeting this type of dyslipidemia. Evidence that therapy directed at atherogenic dyslipidemia among patients with CHD can lower outcomes was shown with gemfibrozil in the VA-HIT trial, which showed a 22 to 24% cardiovascular (CV) event reduction by raising HDL-C (by an average of 6%) and lowering triglycerides (by an average of 31%). Niacin is an even more effective agent for simultaneously raising HDL-C and lowering triglycerides and levels of small dense LDL, and holds the most promise among existing therapies for substantial risk reduction in this population when added to a statin. This was demonstrated in the HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS) trial in which atherosclerosis progression was virtually halted and CV events were reduced by 60 to 90% using combined niacin plus statin therapy. DESIGN NARRATIVE: AIM-HIGH is a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, controlled clinical trial designed to test whether the drug combination of extended release niacin plus simvastatin is superior to simvastatin alone, at comparable levels of on-treatment LDL-C, for delaying the time to a first major CV disease outcome over a 4-year median follow-up in patients with atherogenic dyslipidemia. Prior clinical trials have found only 25 to 35% CV risk reduction using statin monotherapy (i.e., event rate 2/3 to 3/4 of placebo rate). The study is needed to confirm whether statin-niacin combination therapy, designed to target a wider spectrum of dyslipidemic factors in addition to LDL-C, will provide a more substantial (greater than 50%) reduction of CV events. Epidemiologic studies confirm the high prevalence of atherogenic dyslipidemia and its impact on CV event rates. Preliminary clinical trials suggest that targeting these factors with dyslipidemic therapy will reduce CV events. The study will enroll an estimated 3,300 men and women more than 45 years old at high risk of recurrent CV events by virtue of having established CV disease together with the two dyslipidemic elements of metabolic syndrome: low HDL-cholesterol (HDL-C) (less than or equal to 40 mg/dl) and high triglycerides (TG) (greater than or equal to 150 mg/dl). The study specifically aims to test this hypothesis for the primary composite clinical end point of CHD death, nonfatal MI, ischemic stroke, or hospitalization for high-risk acute coronary syndrome with objective evidence of ischemia (troponin-positive or ST-segment deviation). A secondary end point is the composite of CHD death, nonfatal MI, or ischemic stroke.   Eligibility Ages Eligible for Study:   45 Years and older Genders Eligible for Study:   Both Accepts Healthy Volunteers:   No Criteria Inclusion Criteria: Men and women aged 45 and older with established vascular disease and atherogenic dyslipidemia Established vascular disease defined as one or more of the following: (1) documented coronary artery disease (CAD); (2) documented cerebrovascular or carotid disease; (3) documented symptomatic peripheral arterial disease (PAD) Atherogenic dyslipidemia defined as: (1) LDL-C of less than or equal to 160 mg/dL (4.1 mmol/L); (2) HDL-C of less than or equal to 40 mg/dL (1.0 mmol/L) for men or less than or equal to 50 mg/dL (1.3 mmol/L) for women; (3) TG greater than or equal to 150 mg/dL (1.7 mmol/L) and less than or equal to 400 mg/dL (4.5 mmol/L) For patients entering the trial on a statin: (1) the upper limit for LDL-C is adjusted according to the specific statin and statin dose; (2) HDL-C of less than or equal to 42 mg/dL (1.1 mmol/L) for men or less than or equal to 53 mg/dL (1.4 mmol/L) for women; (3) TG greater than or equal to 125 mg/dL (1.4 mmol/L) and less than or equal to 400 mg/DL (4.5 mmol/L) Exclusion Criteria: Coronary artery bypass graft (CABG) surgery within 5 years of planned enrollment (run-in phase) Percutaneous coronary intervention (PCI) within 4 weeks of planned enrollment (run-in phase) Hospitalization for acute coronary syndrome and discharge within 4 weeks of planned enrollment (run-in phase) Fasting glucose greater than 180 mg/dL (10 mmol/L) or hemoglobin A1C greater than 9% For patients with diabetes, inability or refusal to use a glucometer for home monitoring of blood glucose Concomitant use of drugs with a high probability of increasing the risk for hepatotoxicity or myopathy, such as those predominantly metabolized by cytochrome P450 system 3A4, including but not limited to cyclosporine, gemfibrozil, fenofibrate, itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, nefazodone, verapamil, amiodarone; lipid-lowering drugs (other than the investigational drugs) such as statins, bile-acid sequestrants, cholesterol absorption inhibitors (e.g., ezetimibe), fibrates or high-dose, antioxidant vitamins (vitamins C, E, or beta carotene) that can interfere with the HDL-raising effect of niacin

44 Niacina. Estudios de imagen Pacientes tratados n/Total (%)
Fármacos Pacientes tratados n/Total (%) Años seg. Resultados CLAS I Niacina + colestipol 94/188 (50,0) 2 Disminución aterosclerosis coronaria CLAS II 75/138 (54,3) 4 FATS 48/146 (32,9) 2.5 HATS Niacina + simvastatina 33/160 (20,6) 3 Regresión o no progresión de la aterosclerosis coronaria CLAS IMT 39/78 (50,0) Disminución grosor íntima media carótida ARBITER 3 Niacin + estatina (vs. estatina) 87/167 (52,1) Asimismo, existe una amplia base de datos generada a partir de ensayos clínicos, doble ciego, que demuestra un efecto favorable del AN para frenar la progresión e inducir la regresión de la arteriosclerosis coronaria y carotidea. ARBITER=Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; CLAS=Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study; CLAS IMT=carotid ultrasound group of CLAS; FATS=Familial Atherosclerosis Treatment Study; HATS=HDL Atherosclerosis Treatment Study Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798

45 ARBITER 6 Extended-Release Niacin or Ezetimibe and Carotid Intima–Media Thickness
ECV o alto riesgo , todos con estatinas y LDL<100 seguimiento 14 meses En el estudio Arbiter 6 se comparíó la eficacia de ezetimiba versus niacina en la progresión de arterioesclerosis, Este estudio tuvo que ser interrumpido precozmente por la diferencia significativa en la reducción de artrioesclerosis carotidea entre Niacina y Ezetimiba El estudio ARBITER es un estudio aleatorizado en el que se estudian dos estrategias añadidas a la monoterapia con estatinas para modificar el perfil lipídico del paciente, bien incrementando los niveles de HDL con niacina o bien reduciendo aún más el colesterol LDL añadiendo ezetimibe. El objetivo primario del estudio fue la diferencia en el cambio del grosor medio íntima-medio carotídeo tras 14 meses de tratamiento. Como objetivos secundarios se valoró el cambio en el perfil lipídico, los eventos cardiovasculares, los efectos secundarios de la medicación y la calidad de vida. Los resultados del estudio ARBITER 6-HALTS, presentados durante las Sesiones Científicas 2009 de la American Heart Association (AHA) y publicados al mismo tiempo en el NEJM [1], concluyen que los efectos de la niacina de liberación prolongada sumados a una terapia de estatina promueven un retroceso importante de ateroesclerosis, de acuerdo a mediciones del grosor íntimo-medio de las carótidas (CIMT). Pero el ezetimibe en combinación con la misma terapia no llevó a dicha mejora. Las 363 personas que participaron en ARBITER 6-HALTS (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6: HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis), padecían o estaban en alto riesgo de padecer enfermedades vasculares. Los pacientes recibieron de manera aleatoria medicamentos adicionales para bajar sus niveles de colesterol LDL. Una mitad agregó ezetimibe (10 mg/día) a su terapia de estatina, mientras que la otra mitad tomó niacina de liberación prolongada (2000 mg/día). N Engl J Med 2009;361 Background Treatment added to statin monotherapy to further modify the lipid profile may include combination therapy to either raise the high-density lipoprotein (HDL) cholesterol level or further lower the low-density lipoprotein (LDL) cholesterol level. Methods We enrolled patients who had coronary heart disease or a coronary heart disease risk equivalent, who were receiving long-term statin therapy, and in whom an LDL cholesterol level under 100 mg per deciliter (2.6 mmol per liter) and an HDL cholesterol level under 50 mg per deciliter for men or 55 mg per deciliter for women (1.3 or 1.4 mmol per liter, respectively) had been achieved. The patients were randomly assigned to receive extended-release niacin (target dose, 2000 mg per day) or ezetimibe (10 mg per day). The primary end point was the between-group difference in the change from baseline in the mean common carotid intima–media thickness after 14 months. The trial was terminated early, on the basis of efficacy, according to a prespecified analysis conducted after 208 patients had completed the trial. Results The mean HDL cholesterol level in the niacin group increased by 18.4% over the 14-month study period, to 50 mg per deciliter (P<0.001), and the mean LDL cholesterol level in the ezetimibe group decreased by 19.2%, to 66 mg per deciliter (1.7 mmol per liter) (P<0.001). Niacin therapy significantly reduced LDL cholesterol and triglyceride levels; ezetimibe reduced the HDL cholesterol and triglyceride levels. As compared with ezetimibe, niacin had greater efficacy regarding the change in mean carotid intima–media thickness over 14 months (P = 0.003), leading to significant reduction of both mean (P = 0.001) and maximal carotid intima–media thickness (P≤0.001 for all comparisons). Paradoxically, greater reductions in the LDL cholesterol level in association with ezetimibe were significantly associated with an increase in the carotid intima–media thickness (R = –0.31, P<0.001). The incidence of major cardiovascular events was lower in the niacin group than in the ezetimibe group (1% vs. 5%, P = 0.04 by the chi-square test). Conclusions This comparative-effectiveness trial shows that the use of extended-release niacin causes a significant regression of carotid intima–media thickness when combined with a statin and that niacin is superior to ezetimibe. Taylor AJ. N Engl J Med 2009;361:

46 Seguridad y eficacia a largo plazo de la triple combinación
Ezetimibe/Simvastatina y Niacina de liberación extendida en pacientes con hiperlipemia. 1.220 pacientes con Dislipemias tipo IIa o IIb tres ramas El objetivo primario de seguridad de E/S+N incluyó enrojecimiento facial, alteraciones renales, hepáticas, musculares, problemas de vesícula biliar, cambios en la glucemia basal o inicio de nueva diabetes. Los objetivos secundarios los cambios en colesterol total, HDLc, LDLc, TG y proteína C reactiva de alta sensibilidad. Datos destacables, mayor tasa de abandonos en el gupo E/S+N comparado con E/S por rubor facial (0,7% pero con p<0,001). La prevalencia de alteraciones hepáticas fue similar, y menor del 1%, en ambos grupos. Los niveles basales de glucosa se elevaron, principalmente en el grupo E/S+N, retornaron a la concentración inicial tras las 64 semanas de seguimiento. La asociación E/S+Z mejoró significativamente el HDLc, los TG, el colesterol no-HDL, el LDLc, y las apolipoproteínas B y A1 (p <0.004). Los cambios en la proteína C reactiva fueron comparables para ambos grupos. concluyen la combinación de E/S+Z fue generalmente bien tolerada y más eficaz para mejorar una amplia variedad de parámetros lipídicos, siendo de utilidad para pacientes con dislipemia mixta e incluso para diabéticos si se realiza monitorización de los niveles de glucosa. Fazio S, et al. Am J Cardiol 2010; 105: Primera fase 24s 64s (n=272) E(10 mg)/S(20 mg)+N a los del grupo N se les cambia a una de las otras dos ramas hasta completar 40 s más (n=676) N (2gr/día) (n=272)

47 Problemas asociados al uso de niacina. Rubefacción
Frecuencia muy elevada Estudio CDP (niacina de liberación inmediata): el 92% de los pacientes refirieron al menos un episodio de rubefacción, y el 49% sensación de picor cutáneo Formulación de liberación extendida: mejor tolerada, aunque persiste alta incidencia de rubefacción (aproximadamente 60%) Principal causa de abandono de la medicación en los pacientes tratados con niacina de liberación extendida Escasa adherencia al tratamiento Dificultad para alcanzar la dosis adecuada de 2g/día CDP research group. JAMA. 1975;231: Kamal-Bahl SJ et al. Am J Cardiol 2007;99:530-4 Kamal-Bahl SJ et al. Curr Med Res Op 2008;24:

48 Porcentaje de pacientes (%)
Laropiprant Bloqueante selectivo del receptor DP1 de la prostaglandina D2 Reduce la incidencia de rubefacción asociada a la niacina No interfiere en el efecto de la niacina sobre los lípidos Porcentaje de pacientes (%) 20 40 60 80 100 Placebo (n = 262) NIAC/LAR (n = 781) NIAC (n = 529) 4 68 22 41 26 23 8 6 28 17 10 0.4 Extremo (Puntuación: 10) Severo (Puntuación: 7–9) Moderado (Puntuación: 4–6) Leve (Puntuación: 1–3) Ninguno Reducción de la incidencia de rubefacción moderada, severa o extrema: Niacina de liberación extendida: 66% Niacina de liberación extendida / laropiprant: 31% Paolini J, et al. Am J Cardiol 2008;101:625– 630

49 Efecto de niacina/laropiprant sobre los lípidos
Porcentajes de cambio en el los distintos lípidos en un ensayo de 24 semanas con niacina/laropiprant 2000 mg/40mg, niacina-ER 2g o placebo C-LDL C-HDL CT TG NIACINA/LAROPIPRANT -18,9% +18,8% -9,2% -21,7% NIACINA-ER -18,1% +19,8% -9,0% -21,2% PLACEBO -0,5% -1,2% -0,6% +3,6% Porcentajes de cambio en el los distintos lípidos en un ensayo de 12 semanas con niacina/laropiprant 2000 mg/40mg y simvastatina mg El efecto sobre los lípidos del tredaptive es similar al de la Niacina ER, por lo que puede concluirse que el laropiprant no modifica los efectos lipídicos del AN. Al añadir tredaptive a un tratamiento con simvastatina se potencia el efecto reductor del c-LDL y en un grado mayor el efecto sobre los triglicéridos y el c-HDL. C- LDL Apo B C- HDL CT TG NIACINA/LAR + SIMVASTATINA -47,9% -41,0% +27,5% -29,6% -33,3% Niacina/laropiprant -17,0% -17,1% +23,4% -9,1% -21,6% -37,0% -28,8% +6,0% -24,9% -14,7% Ficha Técnica TREDAPTIVE

50 FARMACOS QUE AUMENTAN EL CHDL
Niacina Inhibidores de la proteina transportadora de los ésteres del colesterol (ECTP) Antagonistas del receptor cannabinoide Los agonistas de los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR)-(glitazonas y telmisartan)

51 Inhibidores de CETP. Fármacos en estudio
Torcetrapib: ILLUMINATE: pacientes con atorvastatina+torcetrapib ▲ HDL 72% y ▼de LDL 25% fue interrumpido a los 550 días, se asoció con aumento de eventos cardiovasculares y muertes por cq causa. Hubo un aumento significativo de la TAS y disminución del K+ y aumento de bicarbonato y aldosterona Anacetrapib (MK-0859) : Estudios fase I -Anacetrapib vs placebo 72 pacientes: ▲ 139% c-HDL y ▼ 38% c-LDL sin efecto sobre la TA R. Krishna et al. The Lancet 2007, Volume 370, Issue 9603, Pages -Anacetrapib (10, 40, 150 y 300 mg), vs ator 20 + anacetrapib; el anacetrapid ▲de HDL hasta 139% sin aumento TA Bloomfield D, Am Heart J Feb;157(2): e2. Epub 2008 Dec Dalcetrapib JTT-705/R1658 : dosis dependiente en la inhibición del CETP y ▲del 40% en cHDL. Estudios fase II -Dalcet VS E+ Dalc que ▲HDL hasta 36% sin Ef sec.. E. Stein et al. The American Journal of Cardiology, Volume 104, Issue 1, Pages 82-91 Resumen: La relación entre el metabolismo de las HDL, la inhibición de CETP farmacológico, y la aterosclerosis requiere mayor aclaración. Parece que hay pruebas suficientes de que la evaluación de inhibidores de la CETP como dalcetrapib y anacetrapib debe proceder, si con cautela, ya que sigue siendo incierto si el riesgo de ECV aumenta con torcetrapib se relaciona con los efectos fuera del objetivo específico agente-o más generalmente a la inhibición de CETP como un mecanismo para aumentar el HDL.

52 Otros fármacos en estudio
Apo AI Milano ev (ensayos en conejos): ▼ GIM y los macrófagos en arterias femorales e iliacas Apo AI Milano recombinante ev: 56 pacientes con SCA en las dos semanas previas (IVUS inicio y final). Infusiones semanales de ETC-216 (15 mg/Kg o 45 mg/Kg) VS Placebo▼Vmen placa de ateroma y GIM y no con placebo

53 Fármacos hipocolesterolemiantes en estudio
-Mipomersen (ARN antisentido) inhibidor de la apolipoproteína B. Terapia eficaz para reducir las concentraciones de colesterol LDL en pacientes con HF homocigota que ya están recibiendo fármacos reductores de lípidos, incluyendo las estatinas a dosis altas. Fase III (Genzyme) Raal FJ, et al. Lancet Mar 20;375(9719): ) -Apo B SNAP (RNA encapsulado). Es un Inhibidor de síntesis de apoB que degrada el RNA mensajero de apoB. Fase I (Tekmira) -Eprotiroma (análogo de hormona tiroidea) estimula los receptores hepáticos de la h tiroidea. Disminuye un 30% cLDL en pacientes que ya toman hipolipemiantes. Tb reduce TG (Karo Bio) Fase II Ladenson PW et al. N Engl J Med 2010; 362: -Levadura roja del arroz en una población con intolerancia a las estatinas. Disminución CT un 15% y cLDL un 21%. El 92% de los pacientes lo toleró sin problemas y el 56% alcanzó sus objetivos terapéuticos. Venero CV et al. Am J Cardiol 2010; 105:

54 Conclusiones La aterosclerosis se reconoce como la causa principal de muerte y discapacidad en los países desarrollados de todo el mundo Disminuir el c-LDL con estatinas reduce el riesgo relativo de eventos relacionados con la enfermedad coronaria alrededor del 30% produce reducciones en morbilidad y mortalidad de eventos vasculares coronarios y cerebrales, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria. la terapia con estatinas es segura, bien tolerada Un riesgo significativo de ECV persistente en pacientes tratados con c-LDL por debajo de 100mg/dL (2,6 mmol/L) La reducción adicional del riesgo puede requerir centrarse en otros factores de riesgo de ECV: c-HDL bajo, triglicéridos altos y una variedad de marcadores de inflamación, trombosis y los relacionados con plaquetas Actualmente tenemos fármacos potentes con los que podemos llegar a los objetivos recomendados de cLDL, cHDL y TG

55 GRACIAS