SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

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1 SÍNTESIS DE HETEROCICLOS
Departamento de Química Orgánica

2 Síntesis de Heterociclos
Hexagonales

3 Síntesis de Piridinas

4 1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA) [O] Piridina Dihidropiridina H+ -OH-
Síntesis de Piridinas 1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA) H+ -OH- -H+ [O] -H2 Dihidropiridina Piridina

5 < > < > < > 1,5-Dicarbonilo Amoníaco
Retrosíntesis de Piridinas IGF IGF < > IGF < > 1,5-Dicarbonilo < > Amoníaco

6 agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
Síntesis de Piridinas Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo: 80% NH2OH HNO3 60%

7 Síntesis de Piridinas SÍNTESIS DE HANTZSCH IGF Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas correspondientes El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas: - condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído - adición de Michael - ciclación Dos posibles variantes mecanísticas

8 Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar
Síntesis de Piridinas Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar al 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH3 conduce a la dihidropiridina

9 < > < > < > Amoníaco 1,3-Dicarbonilo Aldehído
Retrosíntesis de Piridinas Amoníaco IGF IGF < > < > < > 1,3-Dicarbonilo Aldehído 1,3-Dicarbonilo

10 Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+:
Síntesis de Piridinas Ejemplos: 83% Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+: Felodipino Nifedipino

11 Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción
Síntesis de Piridinas Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacción entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina

12 < > < > Aldehído 1,3-Dicarbonilo Amoníaco 1,3-Dicarbonilo
Retrosíntesis de Piridinas IGF IGF < > < > IGF Aldehído 1,3-Dicarbonilo Amoníaco 1,3-Dicarbonilo

13 y el sustrato de Michael. Ejemplo:
Síntesis de Piridinas Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo: 53%

14 1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO
Síntesis de Piridinas 1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO Combinaciones de reactivos: 1,3-dicarbonilo aminoenona 3-aminoacrilato -cetonitrilo aminoenona 3-aminoacrilato 1,3-dicarbonilo + cianoacetamida

15 < > < > 1,3-Dicarbonilo 3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato
Retrosíntesis de Piridinas IGF < > IGF < > 1,3-Dicarbonilo 3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato

16 1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
Síntesis de Piridinas 1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato) El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es: H+ -OH- -H+ imina enamina

17 Síntesis de Piridinas Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a partir de precursores relativamente sencillos El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:  30%

18 1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
Síntesis de Piridinas 1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi: -OH- -H+ -H2O H+

19 AMRINONA cardiotónico
Síntesis de Piridinas AMRINONA cardiotónico 60% 86% 70%

20 -CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
Síntesis de Piridinas -CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato) Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS: imina enamina

21 enona o el 3-aminoacrilato)
Síntesis de Piridinas Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino- enona o el 3-aminoacrilato) 60% Aldehído más reactivo que cetona

22 Síntesis de Piridinas Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino- enona o el 3-aminoacrilato) 84%  El C=O más reactivo es el que se encuentra junto al CO2Et

23 PIRIDOXINA Vitamina B6 81% 40% 32% Síntesis de Piridinas
Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona por síntesis de Guareschi: EtOH,  81% 32% 40% PIRIDOXINA Vitamina B6

24 Síntesis de Piridinas CICLOADICIONES Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula pequeña conducen a piridinas. Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol: -HCN -H2O

25 Síntesis de Quinolinas

26 1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO
Síntesis de Quinolinas 1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO Combes Conrad-Limpach-Knorr Skraup 1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO Friedländer

27 < > < > < > Combes Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)
Retrosíntesis de Quinolinas Combes Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas) IGF < > IGF < > < > Anilina 1,3-Dicarbonilo

28 Síntesis de Quinolinas
SÍNTESIS DE COMBES La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA Arilamina 1,3-Dicarbonilo  -Aminoenona El paso de ciclación es una SE aromática seguido de una pérdida de agua

29 SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo una ARILAMINA y origina QUINOLONAS 70% -Aminoacrilato A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético, el -aminoacrilato, por reacción entre el -NH2 y el carbonilo cetónico (el más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona: A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinámico, la amida (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona: 50% Amida

30 Skraup < > < > < > a,b-no saturado Anilina Carbonilo
Retrosíntesis de Quinolinas Skraup IGF < > IGF IGF < > < > Anilina Carbonilo a,b-no saturado

31 oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE SKRAUP Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA  La glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo):

32 ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
Síntesis de Quinolinas  Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:

33 no por adición al carbonilo:
Síntesis de Quinolinas  Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno: 85%  El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C de la acroleina) y no por adición al carbonilo: 65%  La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes.

34 Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes
Síntesis de Quinolinas As2O3* *Oxidante suave 76% Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidas en el anillo heteroaromático  Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y en 7-: Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclación mayoritariamente a la posición para- dando lugar al isómero sustituido en la posición 7- y los que son electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.

35 Friedländer < > < > < > orto-Acilanilina
Retrosíntesis de Quinolinas Friedländer IGF < > IGF < > < > orto-Acilanilina Carbonilo enolizable

36 SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER
Síntesis de Quinolinas SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas  En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente: 71% H más ácidos ENOLATO MENOS IMPEDIDO

37 Síntesis de Quinolinas

38 lugar a través del enol más estable:
Síntesis de Quinolinas  En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable: 88% ENOL MÁS SUSTITUIDO (más estable)

39 Síntesis de Quinolinas

40 Síntesis de Isoquinolinas

41 Bischler-Napieralski Pictet-Gams
Síntesis de Isoquinolinas d Pomeranz-Fritsch d Bischler-Napieralski Pictet-Gams d Pictet-Spengler

42 Pomeranz-Fritsch < > < > < > a-Aminoaldehído
Retrosíntesis de Isoquinolinas Pomeranz-Fritsch IGF < > R=H IGF < > < > Aldehído aromático a-Aminoaldehído

43 SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento tiene lugar en dos pasos  En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo, comercial) para formar una ALDIMINA aislable: Aldimina Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

44 de etanol conduce a ISOQUINOLINA
Síntesis de Isoquinolinas 45% Imina  A continuación, la aldimina cicla con ácido fuerte a una IMINA que por eliminación de etanol conduce a ISOQUINOLINA Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la imina  Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reacción vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en el anillo carboaromático:

45 Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas
Síntesis de Isoquinolinas 89% 30%  Los grupos electrodonadores en posición m- respecto al grupo formilo son los que más aceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO) dirigiendo la ciclación a la posición p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas 7-sustituidas: R = electrodonador Posición reactiva Posición impedida Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinas sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso no está favorecido (el C=O cetónico es menos E+ y está más impedido)

46 Pomeranz-Fritsch (variante para R  H en C-1)
Retrosíntesis de Isoquinolinas Pomeranz-Fritsch (variante para R  H en C-1) < > RH IGF IGF < > Bencilamina Glioxal

47 utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilo
Síntesis de Isoquinolinas  Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilo y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilo: 75% Imina 50% Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático

48 Bischler-Napieralski
Retrosíntesis de Isoquinolinas Bischler-Napieralski IGF < > IGF IGF < > < > Fenetilamina Cloruro de ácido

49 SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA (1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO (electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo 95% 83% 93% Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son: P2O5 (pentóxido de fósforo) POCl3 (oxicloruro de fósforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo)

50 SÍNTESIS DE PICTET-GAMS
Síntesis de Isoquinolinas El paso de ciclación es una SEAr y por tanto se verá favorecido por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en p- del grupo activante: Posición más impedida 88% SÍNTESIS DE PICTET-GAMS Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLO totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación: 77%

51 Pictet-Spengler < > < > Fenetilamina Aldehído
Retrosíntesis de Isoquinolinas Pictet-Spengler IGF < > < > Fenetilamina Aldehído

52 SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Síntesis de Isoquinolinas SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS fácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS 80%  De nuevo la ciclación es una SEAr y se verá favorecida por sustituyentes electrodonadores

53 decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo
Síntesis de Isoquinolinas  La ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo  El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante  Cuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”): 84%

54 Síntesis de Diazinas

55 El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la
Síntesis de Diazinas: Piridazinas El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la reacción de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el tratamiento con un oxidante para completar la aromatización La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la hidrazina

56 < > < > 1,4-Dicarbonilo Hidrazina
Retrosíntesis de Piridazinas IGF IGF < > IGF < > 1,4-Dicarbonilo Hidrazina

57 Síntesis de Diazinas: Piridazinas
 Este procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partir de 4-cetoésteres: 90%  Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina: 85% 87% 67% D

58 Las piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN de
Síntesis de Diazinas: Piridazinas Las piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN de una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente) El producto de cicloadición pierde N2 y conduce a la correspondiente piridazina  Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquino puede tener sustituyentes muy diversos: -N2  La adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar: 81%

59 Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE PIRIMIDINA suponen la combinación de un 1,3-DICARBONILO con un FRAGMENTO N-C-N

60 Retrosíntesis de Pirimidinas
IGF IGF < > 1,3-Dicarbonilo N-C-N

61 según la sustitución que se quiera en el C-2
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas El fragmento N-C-N puede ser AMIDINA UREA TIOUREA GUANIDINA según la sustitución que se quiera en el C-2 Amidina Pirimidina Urea 2-Pirimidona Guanidina 2-Aminopirimidina Tiourea 2-Pirimidotiona

62 Síntesis de Diazinas: Pirimidinas
 El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede ser generado “in situ” como por ejemplo el ácido formilacético calentando el ácido málico: Ácido málico 55% Ácido formilacético  Otro ejemplo: 66% D Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia de un catalizador ácido:

63 Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre
Síntesis de Diazinas: Pirimidinas  Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo: D 87%  Otro ejemplo: 80% -HCN Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO

64 Las PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación de
Síntesis de Diazinas: Pirazinas 2 Las PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación de dos equivalentes de -AMINOCARBONILO y posterior oxidación Las dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente por la acción del calor al ser destiladas Dihidropirazina

65 < > < > a-Aminocarbonilo Retrosíntesis de Pirazinas IGF

66 Síntesis de Diazinas: Pirazinas
 Los compuestos -aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces se preparan “in situ” por reducción de otros compuestos, por ejemplo de diazo- cetonas:  Los -aminoésteres son más estables que las -aminocetonas y condensan dando lugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permiten obtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro- pirazinas: D 45% 66%

67 Los compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINAS
Síntesis de Diazinas: Pirazinas Los compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINAS para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidaciónconduce a PIRAZINAS 90% 60%  Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas: 65% Es un método adecuado para obtener pirazinas simétricas Cuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinas

68 < > < > < > 1,2-Dicarbonilo 1,2-Diamina
Retrosíntesis de Pirazinas IGF IGF < > IGF < > < > 1,2-Dicarbonilo 1,2-Diamina

69 Síntesis de Heterociclos
Pentagonales PIRROLES

70 < > < > 1,4-Dicarbonilo Amina 1aria ó NH3
Retrosíntesis de Pirroles IGF < > 1,4-Dicarbonilo IGF < > Amina 1aria ó NH3

71 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Síntesis de Pirroles SÍNTESIS DE PAAL-KNORR Por reacción entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1aria o NH3 Benceno 90% D -H2O  H+

72 Así se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo
Síntesis de Pirroles  El dialdehído succinico es inestable, como precursores se utilizan: 2,5-dimetoxitetrahidrofurano 1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano Piridina / H2O AcOH, D 100% Así se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo

73 < > < > a-Aminocarbonilo Cetona activada
Retrosíntesis de Pirroles IGF < > G* electroatractor IGF < > Cetona activada con G electroatractor a-Aminocarbonilo

74 Síntesis de Pirroles SÍNTESIS DE KNORR Por reacción entre: a-AMINOCARBONILO, mejor a-aminocetonas (R  H) para evitar autocondensación CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor) Ejemplo y mecanismo más probable 1º.- Formación del enlace N-C2 por ataque nucleófilo del N al C=O más electrofílico del otro componente KOH

75 sobre el C=O más electrofílico
Síntesis de Pirroles 2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo sobre el C=O más electrofílico -H2O  H+ imina enamina Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4

76 utilizar como precursores de los mismos:
Síntesis de Pirroles  Para evitar las dificultades en el manejo de los a-aminocarbonilos se suelen utilizar como precursores de los mismos:  Oximas Na2S2O4 ac.* *Ditionito sódico (reductor) t.a. 75%  Fenilhidrazonas Zn/AcOH-AcO-Na+ 115ºC 35% 2

77 < > < > a-Halocarbonilo < > < >
Retrosíntesis de Pirroles IGF < > G* electroatractor IGF < > NH3 ó Amina 1aria Cetona activada con G electroatractor a-Halocarbonilo < > < >

78 SÍNTESIS DE HANTZSCH Por reacción entre: a-HALOCARBONILO
Síntesis de Pirroles SÍNTESIS DE HANTZSCH Por reacción entre: a-HALOCARBONILO CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor, generalmente un b-cetoéster) AMONIACO (o amina primaria) Ejemplo y mecanismo más probable 1º.- Interacción del NH3 (o de la amina 1aria) con el b-cetoéster para dar un b-aminocrotonato -H2O

79 Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4
Síntesis de Pirroles 2º.- Ataque nucleófilo del b-aminocrotonato al centro más electrofílico de la a-halocetona (o del a-haloaldehído) 41% -H2O  H+ -HCl Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4

80 < > < > Éster de Glicina 1,3-Dicarbonilo
Retrosíntesis de Pirroles IGF < > IGF < > Éster de Glicina 1,3-Dicarbonilo

81 SÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERES
Síntesis de Pirroles SÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERES Por reacción entre: ÉSTER DE GLICINA y 1,3-DICARBONILO Ejemplo y mecanismo más probable Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y que en un segundo paso se produce la ciclación Et3N: EtOH, t.a. Menos reactivo Más reactivo

82 Síntesis de Pirroles ENAMINOCETONA 85% EtO-Na+/EtOH D -H2O  H+ CONDENSACIÓN ALDÓLICA Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2

83 Síntesis de Heterociclos
Pentagonales TIOFENOS

84 < > < > 1,4-Dicarbonilo Fuente de Azufre
Retrosíntesis de Tiofenos IGF < > IGF < > 1,4-Dicarbonilo Fuente de Azufre

85 Por reacción entre: 1,4-DICARBONILO FUENTE DE AZUFRE
Síntesis de Tiofenos Por reacción entre: 1,4-DICARBONILO FUENTE DE AZUFRE Sulfuros de fósforo P2S10 Reactivo Lawesson’s (LR) Ejemplo y mecanismo más probable Parece transcurrir a través de una bis-TIOCETONA LR Tolueno D 80% -H2S

86 < > < > 1,2-Dicarbonilo Tiodiacetatos (R=OR’) ó
Retrosíntesis de Pirroles IGF < > IGF < > 1,2-Dicarbonilo Tiodiacetatos (R=OR’) ó Tiobis(metiléncetonas)

87 SÍNTESIS DE HINSBERG Por reacción entre: 1,2-DICARBONILO
Síntesis de Tiofenos SÍNTESIS DE HINSBERG Por reacción entre: 1,2-DICARBONILO TIODIACETATOS (R’ = OR’’) o TIOBIS(METILÉNCETONAS) Ejemplo y mecanismo más probable El proceso implica dos condensaciones aldólicas consecutivas y se lleva a cabo con tBuO-K+ como base: K+ tBuO- tBuOH

88 Síntesis de Tiofenos K+ tBuO- -H2O tBuOH -H2O Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5

89 < > < > 1,3-Dicarbonilo Tioglicolato
Retrosíntesis de Pirroles IGF < > IGF < > 1,3-Dicarbonilo Tioglicolato

90 Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO TIOGLICOLATO
Síntesis de Tiofenos Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO TIOGLICOLATO Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico: Na+ EtO- EtOH 80% -H2O

91 tratamiento final en medio básico:
Síntesis de Tiofenos  Estos procesos también transcurren en medio ácido y se puede utilizar como compuestos dicarbonílicos cetoaldehídos; la reacción se completa con un tratamiento final en medio básico: 30%

92 Síntesis de Heterociclos
Pentagonales FURANOS

93 Retrosíntesis de Furanos
IGF < > 1,4-Dicarbonilo

94 SÍNTESIS DE PAAL-KNORR
Síntesis de Furanos SÍNTESIS DE PAAL-KNORR A partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOS Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua. El proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O al otro grupo carbonilo y una posterior eliminación de agua 80% TsOH(cat.) Benceno D  H+ -H2O

95 < > < > a-Halocarbonilo 1,3-Dicarbonilo
Retrosíntesis de Furanos IGF < > < > a-Halocarbonilo 1,3-Dicarbonilo

96 Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO a-HALOCARBONILO
Síntesis de Furanos Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO a-HALOCARBONILO Cuando el proceso se lleva a cabo con un a-haloaldehído se produce una condensación aldólica entre el dicarbonilo y el C=O aldehídico y una posterior ciclación con desplazamiento de haluro (Síntesis de Feist-Benary) 1º Na+ EtO- EtOH -OEt -H2O aislable 2º

97 Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una a-halocetona se obtiene un
Síntesis de Furanos Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una a-halocetona se obtiene un 1,4-dicarbonilo por alquilación con desplazamiento de haluro, que por calefacción en medio ácido puede conducir a un furano: 1º HOOC-COOH KI (Cat.) Acetona D 2º La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividad de los aldehídos en relación con las cetonas

98 Síntesis de Heterociclos
Pentagonales INDOLES

99 Generalmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestos
Síntesis de Indoles Generalmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestos bencénicos adecuadamente sustituidos También se pueden preparar: a partir de pirroles construyendo el anillo homocíclico aromático y por deshidrogenación de indolinas Debido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y en Química Farmacéutica, se han desarrollado un gran número de métodos de preparación para estos compuestos

100 Síntesis de Indoles SÍNTESIS DE FISCHER Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada Consiste en: Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una FENILHIDRAZONA con eliminación de agua T Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina y compuestos carbonílicos

101 carbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia
Síntesis de Indoles En muchos casos la síntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto carbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PCl3, ZnCl2, ácido p-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico 76% ZnCl2 170 ºC En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan

102 que se propone a continuación:
Síntesis de Indoles El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el que se propone a continuación: -H+ -NH3 El paso en que se forma el enlace C-C es electrocíclico y análogo a la transposición de Claisen de alilfeniléteres

103 Síntesis de Indoles Con cetonas asimétricas, la ciclación de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos parece predominar el indol menos sustituido: * AcOH : PPA : MeSO3H, P4O : Cuando existen sustituyentes en meta- al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones que conducen a dos indoles isómeros: G electroatractor: los 2 isómeros (4- y 6-) en  proporción G electrodonador: mayoritario el isómero sustituido en 6-

104 < > < > < > Anilina a-Halocarbonilo
Retrosíntesis de Indoles IGF < > < > < > Anilina a-Halocarbonilo

105 SÍNTESIS DE BISCHLER Consiste en:
Síntesis de Indoles SÍNTESIS DE BISCHLER Consiste en: Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una a-ARILAMINOCETONA que se prepara a partir de una ANILINA y un a-HALOCARBONILO Mecanismo más probable: -XH

106 obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico
Síntesis de Indoles -H+ -H2O Utilizando a-arilaminocetonas N-aciladas la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico 64% KOH PPA 120 ºC

107 < > < > < > Retrosíntesis de Indoles IGF
orto-(2-oxoalquil)anilinas IGF < > orto-alquiltoluididas IGF < > orto-alquinilanilinas

108 Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Síntesis de 1,3-Azoles  Los métodos sintéticos utilizados son similares para los tres sistemas heterociclos: imidazol, tiazol y oxazol

109 < > < > a-Halocarbonilo Y = S, NH
Retrosíntesis de 1,3-Azoles IGF < > < > a-Halocarbonilo Y = S, NH

110 SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES Por reacción entre:1,2-DIELECTRÓFILO a-halocarbonilo (ó equivalente) 1,3-DINUCLEÓFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina) SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S) Fundamentalmente para tiazoles 1,2-Dielectrófilo ,3-Dinucleófilo Ejemplo y posible mecanismo: Tioacetamida 43%

111 Otros ejemplos: Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES Tiourea
a-Haloamidas 2,4-Diaminotiazoles 80% 1,2-Dicloroetil etil éter (equivalente sintético del cloroetanal) 39% N-Acetilguanidina 60% Formamida 2-Hidroxi-3-oxo succinato de dietilo

112 Retrosíntesis de 1,3-Azoles
IGF < > a-Acilaminocarbonilo

113 SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES Para oxazoles, similar a la síntesis de furanos a partir de compuestos 1,4-dicarbonílicos. Por ciclación de: a-ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁCIDO SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL 1,5-Nucleófilo-Electrófilo Ejemplo y posible mecanismo: -H2O Base 72%

114 Con a-aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles:
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES Con aminomalononitrilo y un ácido carboxílico se obtienen 5-aminooxazoles: 68% Con a-aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles: 72%

115 Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Síntesis de 1,2-Azoles

116 < > < > 1,3-Dicarbonilo Y = O, NH Retrosíntesis de Azoles
IGF < > IGF < > 1,3-Dicarbonilo Y = O, NH

117 Para pirazoles e isoxazoles
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES Por reacción entre: 1,3-DIELECTRÓFILO ,3-dicarbonilo 1,2-DINUCLEÓFILO Hidrazina, Y=NH ó Hidroxilamina, Y=O Para pirazoles e isoxazoles 1,3-Dielectrófilo ,2-Dinucleófilo Ejemplo y posible mecanismo: 75% NaOH ac t.a. -H2O ~ H

118 Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
84% Con b-cetoésteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas: 2º 1º Con b-cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles: Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimétricos se obtienen mezclas: 78% D 1.6 : 1

119 Para isotiazoles Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Por ciclación de una b-aminotioenona generada a partir de un isoxazol D 53%

120 Para pirazoles e isoxazoles
Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES CICLOADICIONES DIPOLARES 1,3-Dipolo Dipolarófilo Para pirazoles e isoxazoles Oxido de nitrilo Nitrilimina Y=O, NH

121 + Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas: 76% 7 : 3 +

122 Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES
Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles. Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fácilmente eliminables se obtienen isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al sistema aromático. 70%