Farmacología clínica del Sistema Nervioso Central. (3h)

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1 Farmacología clínica del Sistema Nervioso Central. (3h)
Ansiolíticos e hipnóticos. Antiepilépticos. Antiparkinsonianos. Antipsicóticos. Antidepresivos. Antimaníacos. Modificado

2 Farmacología clínica del Sistema Nervioso Central. (3h)
Ansiolíticos e hipnóticos (1 h). Antidepresivos (40 min). Antimaníacos (10 min). Antipsicóticos (20 min) Antiepilépticos (20 min). Antiparkinsonianos (20 min). Otros (Alzheimer, farmacodependencias...) (10 min)

3 La ansiedad y los trastornos del sueño generan un número de bajas laborales y un gasto en salud equivalente al de entidades como la diabetes, la artrítis o la hipertensión

4 Ansiolíticos Benzodiazepinas
Antidepresivos: tricíclicos, ISRS y trazodona Agonistas 5-HT1A : Buspirona Antagonistas β Otros: antihistamínicos H1, neurolépticos a dosis bajas, antiepilépticos, hidrato de cloral, meprobamato,.... Barbitúricos Comprobar si las dosis son superiores o inferiores

5 Ansiolíticos Benzodiazepinas
Antidepresivos (generalmente a dosis superiores a las que se emplean en el control de la depresión): tricíclicos, ISRS y trazodona Agonistas 5-HT1A : buspirona Antagonistas β Otros: antihistamínicos H1, neurolépticos a dosis bajas, antiepilépticos, hidrato de cloral, meprobamato,.... Barbitúricos En el flores (4 ed, pagina 491) pone “aunque algunos pacientes responden a dosis muy pequeñas (10 mg /día) de imipramina, lo habitual es que se requieran dosis en el rango de 150 mg/día. La eficiacia terapéutica tarda semanas en ponerse de manifiesto, e incluso al principio del tratamiento la imipramina puede incrementar la ansiedad y desencadenar por sí mísma ataques de pánico. Cuanto mayor es la dosis inicial más grave es este problema. La asociación inicial de imipramina con alprazolan o clonazepan también minimiza el problema. No se ha descrito tolerancia a la acción ansiolítica de los tricíclicos tras tratamientos prolongados

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7 Benzodiazepinas Efectos Ansiolísis Sedación e inducción del sueño Amnesia anterógrada (no anestesia) Reducción del tono muscular Anticonvulsivantes Perfil farmacológico similar Grandes variaciones en potencia (hasta 20 veces) Cierta especificidad en sus acciones (alprazolam – antidepresivo, clonacepam - anticonvulsivante). La inmediatez de respuesta principal ventaja frente a buspirona o antidepresivos. Clínicamente importantes las diferencias farmacocinéticas (acción corta, media y larga) Las BZD usadas en la epilepsia tienen una rapida liposolubilidad, para entrar en el SNC, y T1/2 prolongado, las empleadas como hipnoticos se eliminan con mas rapidez. The metabolites of lorazepam, oxacepam and temazepam are inactive, therefore, these agents may be useful in the ederly and those with liver disease. Although the metabolite of triazolam is also inactive, this drug can produce significant rebound insomnia and has a great likehood of seizures with withdrawal; triazolam should be used with exterme coution in the ederly. BZD toxicity is increased by malnutrition, advance age, hepatic disease and concomitant use of alcohol, other CNS depresants, isoniazid. BZD with long half lives may accumulate substantially, even with single dayly dosing. Of particular relevance in the ederly, in whom the haalf life may be increased 2-4 fold. Whasington 30 ed. El alparzolam se utiliza mucho en pacientes con sintomas mixtos de ansiedad y depresion. En la depresion endogena tambien supera su eficacia a la que cabria espear del espectro ansiolitico-hipnoticode las benzodiazepinas. Otras BZD utilizadas en depresion son el adinazolam y el clonazepam. (Flores) Rapidly eliminated benzodiazepines, such as triazolam, can impair memory the next day,[26,28] give rise to daytime anxiety,[25] and probably carry a greater dependence risk benzo.org.uk

8 Farmacocinética Buena absorción VO alcanzando Cmax en 1-2 h
Pueden ser administradas i.v. (diazepam en epilepsia, midazolam en anestesia y sedo-analgesia) La vía i.m. induce absorción errática y lenta Fuerte unión a proteínas plasmáticas sin repercusión clínica salvo insuficiencia renal o quemados La enfermedad renal es irrelevante en lo que a la biodisponibilidad de las BZD se refiere. El lorazepan es el ORFIDAL y es una de las mas potentes con gran capacidad de producir amnesia anterograda. El oxqacepan no tiene metabolización hepatica y es de los pocos que se puede dar con seguridad en el cirrotico

9 Farmacocinética (II) Diferencias dependiendo de la liposolubilidad:
Muchas se acumulan en la grasa corporal Todas son metabolizadas y se excretan por orina como glucoronoconjugados. Los ancianos metabolizan más lento y se puede empezar con dosis mas bajas (50%). 60 h V1/2 Es preferible utilizar las que se metabolizan directamente mediante conjugacion que las utilizan oxidacion, por ser una via susceptible a multiples interaciones (edad, enfermedad hepatica, inhibidores metabolicos,…) como la oxidacion.

10 Dosis ansiolítica equivalente Dosis hipnótica equivalente
mg V.O. Dosis ansiolítica equivalente Dosis hipnótica equivalente Dormicum 0.5 Halción Trankizamin 0.5 Antidepresivo Lexatin Rohipnol* Orfidal 1 1 10 Adumbram 10 Deprivación alcoholica Tranxilium Huberplex 25 Valium 10 Dormidor* Metabolitos inactivos y de elección en ancianos y situaciones de daño hepático * Comercializados como hipnótico

11 Coexiste con depresión
Enfermedades orgánicas (cardíacas, intestinales, endocrinas,…), ingesta de estimulantes (cafeína, anfetaminas, simpaticomiméticos,…), BZD poco útiles Coexiste con depresión N Engl J Med 2004;351: Lancet 2006, 368: Guía Fisterra Cognitive therapy Cognitive therapy is a brief, practical form of psychotherapy focused on patients’ current problems, not their past. Treatment typically consists of 16 weekly sessions. It is the best psychological treatment for generalised anxiety disorder, at least in the short term. It works for over half of patients, reducing symptoms and improving daily functioning. There are no trials reporting outcomes more than one year after the start of treatment. It is uncertain how it compares with drug treatment. Treatments that are likely to work Buspirone Buspirone is an anxiolytic drug in a class of its own that can improve symptoms in the short term. It is unclear how it compares with cognitive therapy, or with other medications. The starting dose is 7.5 mg twice daily or 5 mg three times a day, increasing by 5 mg per day at two to three day intervals as needed. In trials, patients were treated with mg daily in divided doses. Antidepressants Imipramine, paroxetine, venlafaxine, opipromol, and trazodone are the five antidepressants that have been studied in randomised controlled trials. They can reduce symptoms in the short term. There is no significant difference between them. Unlike cognitive therapy, they have side effects, including sedation, confusion, and an increased risk of falls. In trials, antidepressants were effective in about half to two thirds of people who completed the course. Compliance was generally poor—almost a third of participants dropped out in some trials, often because of side effects. Benzodiazepines Benzodiazepines can reduce symptoms in the short term. There is little difference in effectiveness among different agents. About 70% of patients experience drowsiness and up to a third get rebound anxiety when they stop taking them. JVE 17/12/2006 Mirar pagina 1027 del lancet citado, alli dice que disorder, work rapidly (within days to 1 week), are better tolerated than the very tolerable SSRIs, and have many generic versions that are available.119 But they are restricted by their narrow range of effi cacy across disorders (panic disorder, social anxiety disorders, and generalised anxiety disorder; but not obsessivecompulsive disorder, post-traumatic stress disorder, or major depression), the risk of physiological dependence and withdrawal, and the risk of abuse. Because many patients do not respond fully to SSRIs, the coprescription of benzodiazepines to anxious patients treated with antidepressants is very common.119 Although guidelines from the UK National Institute of Clinical Excellence (NICE)120 suggest that long-term use of benzodiazepines is contraindicated, many North American psychiatrists still think that exaggerated fear about their abuse potential restricts use to the detriment of patients who could benefi t from long-term treatment.121 Adjuvant treatment with a benzodiazepine can also be given to achieve a rapid reduction in panic attacks during the several weeks needed for an SSRI to take eff ect.122 No controlled data strongly support anecdotal reports of the effi cacy of various anticonvulsant drugs for panic disorder, and controlled studies have failed to support the effi cacy of buspirone123 and β blockers.12 Psicoterapia Buspirona, Antidepresivos BZD solos o combinados 11

12 BZD: Actividad ansiolítica
Todas tienen la misma eficacia, y su elección debe basarse en la duración del efecto y la posibilidad de separar el efecto sedante. La inmediatez de respuesta es su principal ventaja frente a buspirona o antidepresivos.

13 ? BZD poco útiles Otras fobias Antidepresivos (s/t ISRS), psicoterapia
Seminar Panic disorder Otras fobias ? BZD poco útiles Antidepresivos (s/t ISRS), psicoterapia

14 No esta demostrado que el tratamiento a largo con BZD sea de utilidad en la esquizofrenia, trastorno esquizoide, depresión y trastorno bipolar

15 Ansiolísis: ¿cual BZD? Uso exagerado en medicina general (no justificadas en patologías como hipertensión, cardiopatía isquémica, úlcera ...) BZD de acción corta o media: Se tiende a utilizarlas más por menos peligro de sedación y acumulación, pero administración 2-3 veces al día para mantener ansiolísis. BZD de acción prolongada: una sola dosis al día, pero se tarda de 6 a 10 días en lograr un nivel estable. Mayor posibilidad de acumulación y riesgo de somnolencia (¡ojo en ancianos!) Menores problemas por retirada por que la lentitud en la eliminación compensa la supresión brusca del tratamiento

16 Ansiolísis: ¿cual BZD? En el tratamiento de los síntomas agudos de abstinencia al alcohol (excitación excesiva o convulsiones) el diazepam es el más utilizado (10 mg i.v. seguido de 5 mg cada 5 min hasta que se calme, después v.o.)

17 Insomnio Dificultad para conciliar el sueño (> 30 min), disminución en su duración (<5-6 h), numerosos despertares nocturnos (> 3) y/o un despertar precoz en la madrugada con dificultad para volver a dormir. Tipos (primario y secundario) Transitorio: no más de tres días y vinculado a situaciones como cambio horario o dormir en un ambiente extraño. Corta duración: sobre 3 semanas y vinculado a una situación grave (enfermedad, fallecimiento familiar,...) Crónico: meses o años y vinculado a enfermedades psiquiátricas, trastornos emocionales, dependencia de los psicofármacos o el alcohol, afecciones médicas (diabetes, hipertiroidismo, fibromialgia,...)

18 Higiene del sueño Horarios regulares Disminución siestas
Ejercicio diurno (no nocturno) y exposición a la luz solar Evitar estimulantes (cafeína), alcohol y tabaco al acercarse la noche Establecer una buena practica de sueño: evitar preocupaciones, temperatura de la habitación, tipo de cama... Tratar cualquier patología responsable del insomnio (dolor,...)

19 Hipnóticos Los que actúan sobre el receptor BZD
Bezodiazepinas* Zopiclona Zolpidem Zaleplón Antidepresivos: Trazodona Otros: Hidrato de Cloral, meprobamato, antihistamínicos H1,.... Neurolépticos Barbitúricos Valeriana (mantenimiento de sueño) 2-6 h SVPE** (inducción del sueño) 1-3 h Dar s/BZA y buscar trazolona. Situar al loracepan (orfidal). Los BZD provocan un sueño que difiere del fisiológico por la ausencia de las etapas 3 y 4. En cambio la zopiclona, zolpiden y zaleplón tienden a respetar en mayor grado la arquitectura normal del sueño. Hay escuelas que no diferencianm pero los Z tiene menor duracion de accion y, aunque son mucho mas caros, estan libres de efectos de dia siguiente. Deseable con inicio de acción rápido y duración media de efectos. SVPE Semivida plasmática eficaz

20 Elección dependiendo de si el paciente tarda en dormirse o tiene un despertar precoz
En la mayoría de los casos su vida media es superior a la del periodo de sueño: posibilidad de sedación innecesaria al despertar Guia Fisterra

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22 Z Zopiclona (Datolan®, Limovan®, Siaten®, Zopicalma®), Zolpidem (Stilnox® + 26 genéricos) Zaleplón (Sonata®) No relacionados estructuralmente con las BZD pero actúan con el receptor BZD, y sus efectos revertidos con flumazenil (Anexate®) Eficacia hipnótica similar a BZD Sin efectos relajantes musculares o anticonvulsivantes Menos tolerancia y dependencia Potencian efectos depresores centrales de otros agentes (alcohol)

23 Uso clínico de los hipnóticos
En general no se recomienda pautas que superen las 4-6 semanas* I. Transitorio: hipnótico con acción media un máximo de 3 días. Zaleplón para conciliar el sueño, BZD para despertar prematuro, I. Corta duración: Buena higiene del sueño + hipnótico con acción media durante un máximo de 3 semanas. I. de larga duración o crónico: evaluación médico-psiquiátrica. Con patología subyacente: fármacos específicos (antidepresivos, antipsicóticos, antiparkinsonianos, tratamiento enfermedad cardiovascular, neoplásica..) + hipnótico con acción corta. Sin patología: mejorar la higiene del sueño, terapias psicológica + hipnótico con acción media por un período de 3-4 meses. Remitir a clínica del sueño si no mejora. *la práctica no sigue las recomendaciones (¿administración intermitente?) There is, however, little evidence that they retain their effectiveness after 4 months of regular treatment.[52,53] While some studies indicate that anxiolytic effects are maintained for at least 22 weeks in chronic anxiety states,[54] clinical observations of long term recipients of these agents suggest that the prolonged benzodiazepine use over years does little to control and may even aggravate anxiety states.[55] benzo.org.uk

24 Efectos adversos BZD (I)
El alcohol aumenta su velocidad de absorción Efectos adversos BZD (I) Sobredosis. Menos peligrosos que los otros ansiolíticos-hipnóticos: Solo sueño prolongado sin depresión respiratoria o cardiocirculatoria Suicidio difícil salvo mezclado con otros depresores del SNC (alcohol*, opiáceos,...) y revertir con flumazenil Efectos colaterales Somnolencia, confusión, amnesia, incoordinación motora (conducción automóviles, uso máquinas peligrosas…). Potencian efectos depresores de otras sustancias (s/t alcohol* y antihistamínicos sedantes). Episodios de conducta agresiva u hostil antes de que se establezca el efecto ansiolítico o sedante. No esta claro si el diazepam presenta capacidad teratógena en forma de labio leporino: evitar su administración en el primer trimestre del embarazo Contraindicado su uso como hipnóticos en patologías como la apnea del sueño, EPOC,…

25 Efectos adversos (II) Tolerancia*: Más dosis para producir el mismo efecto. Presente con todas ellas. Desarrollo más lento para capacidad ansiolítica que para hipnótica. Al final pierden su efectividad También para su acción anticonvulsivante Dependencia*: cuadro de ansiedad unido a temblor y confusión (síndrome de retirada) cuando se detiene su administración tras un periodo prolongado (35% en pacientes tratados más de 4 semanas). Más evidente en las BZD de mayor potencia y menor duración (triazolam) *La prescripción intermitente y con dosis bajas minimiza ambos fenómenos. El zolpiden, zopiclona y zaleplón menor capacidad. Tolerancia cruzada con la del alcohol y otros sedantes

26 Retirada de las BZD Gradual aun con tratamientos de solo 3 semanas.
Si se han tomado mucho tiempo la retirada debe ser muy lenta: 1/8 de la dosis cada 2 semanas buscando retirarlas en 6-12 semanas. Pausar aun más si aparecen síntomas, y puede ser conveniente sustituir las BZD de corta duración por otras de mayor T1/2 (diazepam) para reducir las variaciones de niveles plasmáticos. La retirada final puede ser complicada y, en casos difíciles, necesidad de antidepresivos como medicación concomitante.

27 La aparición de toleracia limita su uso
La combinación de BZD y valproato puede originar cuadros psicóticos Tratamiento agudo: Diazepam Profilaxis: Clonazepam Clobazan medicación de segunda linea en la profilaxis La aparición de toleracia limita su uso

28 * 4-6% para cáncer de colon
La depresión tiene una prevalencia entre el 3-5%, y puede afectar a un 15-20%* de la población adulta a lo largo de la vida, con un riesgo 2-3 veces mayor en mujeres que en varones Las visitas se hacen como depresion constituida o larvada (dolores,…) * 4-6% para cáncer de colon

29 Representa el 25% de las visitas en atención primaria y es, tras la hipertensión, la enfermedad crónica más frecuente El 75% de las depresiones pueden ser controladas por el médico general Las visitas se hacen como depresion constituida o larvada (dolores,…)

30 Aumenta el número de pacientes con depresión, pero no sabemos si es que hay mas incidencia o más diagnósticos

31 Alrededor del 40% de las depresiones remiten espontáneamente
Alrededor del 40% de las depresiones remiten espontáneamente. Con los antidepresivos se alcanza el 75-85% de remisiones.

32 Los fármacos tardan 4-6 semanas en actuar
La mitad de lo pacientes abandonan el tratamiento durante el primer mes al no observar mejoría sintomática Los fármacos tardan 4-6 semanas en actuar El tratamiento puede complementarse con una psicoterapia adecuada. La psicoterapia aislada es poco efectiva, sobre todo en los casos más severos Pag 8206 Harrsison. Revisar porque esta muy bien

33 Depresión Los antidepresivos no distinguen
Reactiva o endógena según se identifiquen o no su causas Secundaria o primaria según existan causas somáticas desencadenantes Neurótica o psicótica considera tanto la aparición de alucinaciones y delirios como el grado de gravedad e incapacitación que produce un cuadro depresivo concreto. Unipolar o bipolar tienen una aproximación terapéutica diferente Los antidepresivos no distinguen

34 ? ?

35 Antidepresivos Inhibidores recaptación monoaminas
Antidepresivos tricíclicos Inhibidores recaptación 5-HT (ISRS) Inhibidores de la MAO MAO A y B: tranilcipromina MAO A : moclobemida (reversible) Otros (AD atípicos) Ni anfetaminas ni cocaína tienen efectos antidepresivos a pesar de aumentar la transmisión de monoaminas S/t fluoxetina Los atipicos tambien se denomina de segunda y tercera generación , los de tercera serian los inhibidores selectivos de la recaptación serotonina. Utilizando esta terminologia quiza deberia hablarse tambien de los de cuarta generacion, que serian los denominados inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y noradrenalina, que en realidad difieren de los triciclicos en su escasa o nula afinidad hacia receptores muscarinicos o alfa, determinantes para los efectos adversos

36 Antidepresivos AD tricíclicos: imipramina, amitriptilina, clorimipramina ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, (trazodona).* AD atípicos: venlafaxina (5-HT + NA), maprotelina (NA), reboxetina (NA), (trazodona) antagonista 5-HT y H1 mirtazapina (bloqueo α2) La trezodona inhibidora recaptacion 5-HT, antgoniza receptor %HT2a y alfA1 * SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors

37 The Lancet 2005, 365:

38 Tipos de Antidepresivos
AD tricíclicos: imipramina, amitriptilina, clorimipramina ISRS: fluoxetina (1), paroxetina (3), sertralina (4), fluvoxamina, citalopram (1), (trazodona).* Otros (AD atípicos): venlafaxina (2) (5-HT + NA), maprotelina (NA), reboxetina (NA), (trazodona) antagonista 5-HT y H1, mirtazapina (5) (bloqueo α2) La trezodona inhibidora recaptacion 5-HT, antgoniza receptor %HT2a y alfA1

39 Los ISRS no son tan eficaces en los casos más severos
Sin grandes diferencias en espectro antidepresivo o rapidez de acción, pero sí en efectos secundarios Los ISRS de elección por mayor seguridad (incluso en sobredosis) y mejor cumplimiento Los ISRS no son tan eficaces en los casos más severos

40 NEJM 343; , 200

41 Efectos adversos Disminuyen en pocas semanas pero a veces no antes de que aparezca su efecto antidepresivo: causa de abandono tratamiento Sedación, confusión e incoordinación motora (s/t en ancianos) Prolongan el intervalo al bloquear un canal de potasio (HERG 41

42 Efectos adversos (II) Cardiovasculares
Hipotensión postural, palpitaciones, sudoración y taquicardia Arritmia ventricular asociada con prolongación del intervalo Q-T. Infrecuente con dosis normales Prudente la realización de un ECG antes del tratamiento A dosis normales aumenta algo la posibilidad de muerte súbita cardíaca. Evitar tricíclicos en enfermedad coronaria o arrítmias. Ademas de sus acciones directas…tienden a acumularse en el corazón Prolongan el intervalo al bloquear un canal de potasio (HERG

43 Efectos adversos (III)
Frecuente precipitación de la fase maníaca en trastorno bipolar. Temblor persistente de manos y cabeza que responde al propranolol Crisis convulsivas al rebajar el umbral de la descarga (bupropión, maprotilina) Aumento de peso, exceso de sudoración, disfunción sexual (impotencia y anorgasmia) Ni tricíclicos ni ISRS parecen teratógenos Se pueden dar a madres lactantes (¡ojo fluoxetina y los más nuevos!) Ni efectos euforizantes ni capacidad de producir adicción (sí síndrome de retirada, s/t en niños y adolescentes y con paroxetina y venlafaxina)

44 NEJM 343; , 200

45 Efectos adversos Intentos de suicidio (s/t tricíclicos) Efectos
En el SNC primero excitación y delirio, con posibilidad de convulsiones y movimiento anormales. Después coma y depresión respiratoria que dura varios días antes de mejorar Efectos atropínicos Arrítmia cardíaca con posibilidad de muerte súbita por fibrilación ventricular. Tratamiento: fenitoína, bloqueantes , lidocaína para trastornos cardiovasculares. Fisostigmina para efectos atropínicos y diazepam para convulsiones.

46 Interacciones medicamentosas
Frecuentes * Fuerte unión a proteínas plasmáticas y hay fármacos que desplazan (aspirina, fenilbutazona, digoxina, anticoagulantes orales). Eliminación hepática Inhiben enzimas de P450: posibilidad de interacciones de los ISRS. Cuidado en pacientes hepáticos Potencian los efectos del alcohol, IMAO y antimuscarínicos (antiparkinsonianos) Interaccion con varios antihipertensivos y requiere una monitorización cuidadosa. La fluoxetina puede interaccionar con antidiabéticos orales e insulina: reajustar dosis * Los inhibidores recaptación serotonina, s/t paroxetina y fluoxetina, son los mas problematicos por inhibir enzimas del P-450 hepatico 46

47 Interacciones medicamentosas
Sindróme serotoninérgico Al combinar con fármacos o sustancias que aumentan la síntesis, liberación o los efectos de serotonina (cocaína, anfetaminas, IMAO, ergotamina, sumatriptan, litio,..) Movimiento tipo acatisia, heperreflexia, contracturas musculares, sudoración, temblores, erección, …que termina en convusiones, coma y muerte Diaganosticar y eliminar uno de los fármacos

48 Utilización clínica No modifican estado ánimo en individuos normales
Depresión: Tratar la depresión de forma enérgica cuando coexista con otras patologías (ej. cardiovascular,..), porque aumenta la sensibilidad al dolor y empeora el pronóstico. Comenzar con ISRS salvo situaciones especiales (o cuadros severos donde indicados tricíclicos o venlafaxina)

49 Utilización clínica (II)
En ancianos, insuficiencia renal y hepática empezar con dosis bajas Parecen seguros durante el embarazo, no existe la misma seguridad durante lactancia Cuando coexiste con ansiedad: trata antes la depresión porque mejora los síntomas de ambos cuadros.

50 Utilización clínica (III)
Los tricíclicos segunda opción cuando la eficacia del ISRS no es suficiente (solos o combinados) Evitarlos en: ancianos (por anticolinérgicos), cardíacos (o en depresión post-infarto) niños (eficacia cuestionada)

51 Utilización clínica (IV)
Eneuresis nocturna e incontinencia urinaria (imipramina a dosis bajas) Trastornos de atención/heperactividad infantil Cuadros de ansiedad generalizada, pánico, agarofóbia,fobia social, trastronos obsesivos-compulsivos, stress postraumático,… Agitación en demencia: Trazodona, (mirtazapina) Insomnio en el anciano: Trazodona, (mirtazapina)

52 Utilización clínica (V)
Acción analgésica: Los tricíclicos (amitriptilina, clorimipramina,...) efectivos en el control del dolor crónico, sea neurogénico o no. Acción independiente del efectos AD o sedante y se utilizan solos o en combinación con otros analgésicos (incluidos los opioides). Gran utilidad cuando el dolor forma parte de la somatización de la depresión Mecanismo de acción no claro

53 Trazadona Muy sedante (por efecto antagonista H1) Vida ½ corta (3-6 h)
Administrado por la noche en un sujeto tratado con otro antidepresivo potencia su efecto sobre depresión y le permite dormir

54 Alternativas NO farmacólogicas
Terapia electroconvulsiva: Mayor eficacia que los AD para la depresión mayor (hasta un 85-90% respuesta) y con menos efectos adversos que la mayor parte de la farmacoterapia. Indicada en depresión mayor refractaria a fármacos, o muy grave con riesgo de suicidio. Psicoterapias. Buenos resultados combinada a fármacos. Mas lenta en mostrar resultados.

55 La pauta posológica debe individualizarse.
Grandes variaciones en las respuestas particulares Los ancianos necesitan dosis mas bajas tanto para comenzar como incrementar. Sin embargo terminar con dosis similares a sujetos jóvenes Necesitan 2-6 semanas para ejercer su efecto Primera semana: aumentar dosis gradualmente hasta alcanzar la mínima eficaz o aparición de efectos adversos intolerables. Segunda semana: seguir aumentando la dosis hasta llegar a la que se considere en cada caso como dosis media, que se mantiene o se disminuye paulatinamente durante 2-3 meses. Si transcurridas 3-4 semanas no se observa mejoría debe llegarse a la dosis máxima. Citalopran revisar...

56 Solo el 50% responden a la primera medicación.
El fallo previo no condiciona el éxito del siguiente fármaco. Cuando no respondan o muestren efectos adversos importantes, podemos cambiar a uno de la misma familia o de una diferente sin período de lavado. Si se consigue una buena respuesta conviene mantener el tratamiento durante 6-9 meses para evitar recaídas. Continuar tratamiento durante al menos 2 años cuando exista riesgo alto de recurrencia o episodios de depresión importante previos (duración más de 2 años). La supresión del tratamiento ha de ser paulatina en un plazo como mínimo de 1 mes (2-3 meses más adecuado) Citalopran revisar...

57 Bipolar Disorder Is Multidimensional
Bipolar disorder was estimated to affect approximately (1%) of the world’s population Disease onset at 15 to 24 years of age, but accurate diagnosis may take 5 to 10 years Equal incidence in men and women 1/3 attempt suicide and 10% to 15% succeed 90% recurrence rate Bipolar Disorder Is Multidimensional Subsyndromal Mania (Hypomania) Mania Depression Maintenance Subsyndromal Depression (Dysthymia) Bipolar disorder is multidimensional{163;} As previously mentioned, bipolar disorder is characterized by dramatic mood swings. This schematic illustrates the multidimensionality of the disease. Between full-blown manic and depressive episodes, patients may also experience subsyndromal depression or mania. Resolution of an episode, on its own or with treatment, results in a normal mood state being maintained until the next episode. Some patients may meet the criteria for both a manic and a depressive episode in the same period, resulting in a mixed state. Bipolar Patients Are Symptomatic Almost Half Their Lives

58 NEJM 251, 2004

59 Depresión vs trastorno bipolar
Estabilizadores tono Litio Anticonvulsivantes Antipsicóticos atípicos Antidepresivos Antipsicóticos (típicos y atípicos) Estabilizadores tono Litio Anticonvulsivantes Antipsicóticos atípicos Antidepresivos Antipsicóticos

60 Tratamiento de la manía
Sales de Litio (tratamiento y profilaxis) Antiepilépticos Carbamacepina, valproato, lamotripgina Antipsicóticos (crísis aguda y mantenimiento) Haloperidol, risperidona, olanzapina Se comienza generalmente con un neuroléptico, añadiendo litio, valproato o carbamacepina en cuanto se tiene seguridad de que el paciente respetará la medicación por vía oral valproate, and carbamazepine have established efficacy in the treatment of acute mania and are effective in clinical practice as monotherapy for occasional episodes of mild mania in unusually compliant patients. Surveys of clinicans, however, have suggested that these drugs work too slowly in the great majority of patients with acute mania. 32 Treatment should generally be initiated, then, with either a typical or an atypical neuroleptic drug, with the addition of a mood stabilizer such as lithium, valproate, or carbamazepine as soon as compliance with oral therapy is assured. NEJM july 2004 Bipolar disorders

61 Sales de litio Mecanismo de acción no definido Utilización:
Tratamiento de la manía Profilaxis de la enfermedad bipolar. Con antidepresivos para tratar la unipolar. Buena absorción gastrointestinal y niveles máximos a las 2-4 h, semivida de eliminación h

62 Sales de litio Indice terapéutico muy bajo con diferencias individuales en la absorción: imprescindible medir niveles plasmáticos mayores 1 mEq/l: trastornos intestinales y anorexia, 1,5 mEq/l sacudidas musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteraciones ECG y convulsiones. Afecta el tiroides y produce bocio; reduce vasopresina y pueden aparecer síntomas de diabetes insípida. Teratogenia discutida. Efectos adversos frecuentes en insuficiencia renal o dieta sin sodio (o simplemente al introducir diuréticos para tratar hipertensión). Tratar con diuréticos osmóticos o, incluso, hemodiálisis. Sed, nausea, temblor fino, diarrea y poliuria. Posible insuficiencia renal tras uso continuado (décadas) Si se abandona el tratamiento antes de 2 años evolucionan peor que control: importancia de tratamiento prolongado

63 El tratamiento de la esquizofrenia, incluso con los nuevos antipsicóticos, es solo parcialmente efectivo y esta asociado con importantes efectos adversos

64 Antipsicóticos neurolépticos (antiesquizofrénicos, tranquilizantes mayores)
Ventajas: Reducen mucho la hospitalización Mejoran algunos síntomas y acelera recuperación Facilitan programas ambulatorios de rehabilitación individual y comunitaria Permiten pensar con más claridad y relacionarse mejor con su entorno Reducen el número de recaídas Inconvenientes: Síntomas y aspectos de la conducta que no mejoran Recaídas durante el tratamiento, Importantes reacciones adversas

65 Antipsicóticos: La Historia
1950: Comercialización de Clorpromacina Nuevos fármacos más potentes pero igual de eficaces 1974: Se lanza el primer “atípico”: Clozapina Retirada por razones de seguridad (agranulocitosis) Posteriormente se reintroduce dado que no existía otra alternativa terapéutica, con la obligación de hacer monitorizaciones periódicas 1994: Risperidona (Risperdal) → Comienza el “boom” de los antipsicóticos 1997: Olanzapina (Zyprexa) 2000: Quetiapina (Seroquel) 2002: Amisulpiride (Solian) 2003: Ziprasidona (Geodon) 2005: Aripiprazol (Abilify)

66 Mercado Farmacéutico: Principales productos
(Risperidona) (Olanzapina) (Salmeterol) Asma (Ac. Alendrónico) Osteoporosis menopausia) (Atorvastatina) (Atorvastatina) (Clopidogrel) Total Mercado español: €

67 Hoy coexisten en el mercado 35 antipsicóticos
8 Atípicos 27 Convencionales Grandes diferencias de precio entre ambos grupos

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69 Típicos (clorpromazina, haloperidol, perfenazina)
Bloquean los receptores D2 Eficacia similar en tratamiento síntomas positivos de la esquizofrenia y en la prevención de recaídas Atípicos Menor afinidad D2, más sobre los otros subtipos (D1, D3, D4) y también muscarínicos, 2, H1 y 5HT2A Los más nuevos varían mucho en su perfil de bloqueo de receptores centrales Eficacia clínica similar (¿algo superior?) que los típicos, pero sobre todo menor toxicidad (reacciones extrapiramidales y secreción de prolactina)

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71 Efectos adversos Muy habituales y debe prevenirse al paciente
1 Muy habituales y debe prevenirse al paciente Síntomas extrapiramidales agudos (75% con los clásicos) Distonías (movimientos de lengua, faciales, oculares,..), Parkinson, bradiquinesia, acatisia (Fuerte relación con suicidio posterior).... 2

72 Efectos adversos Ceden al reducir la dosis y se reducen un 30% si se continua el tratamiento durante 1 año. Muy mal toleradas: se abandona el tratamiento o se busca alivio en otras medicaciones (vitamina E, -bloqueantes, BZD, antimuscarínicos, antiparkinsonianos,...) → cambiar a un nuevo antipsicótico.

73 Efectos adversos (II) Discinesia tardía (25% de los pacientes)
Movimientos anormales (lengua, movimientos coreicos de cuello, tronco y extremidades... Relación directa con dosis y duración del tratamiento (meses – años) Empeora al reducir o interrumpir el tratamiento. Aunque al final suele desaparece, puede ser irreversible Reducir la dosis cambiándolo por clozapina

74 Efectos adversos (III)
Efectos cardiovasculares Hipotensión postural y prolongación intervalo QT con posibilidad de arritmias ventriculares y muerte súbita Prolactina elevada (ginecomastia, galactorrea, alteraciones menstruales, disminución líbido, impotencia) Sedación (deseable de forma agudas pero no en crónicos) Potencian la acción depresores centrales (BZD) Disminuyen el umbral para convulsiones Otros (aumento de peso, diabetes, hipercolesterolemia, convulsiones, alteraciones temperatura corporal, problemas cutáneos, disfunción sexual, pigmentación retiniana, opacidades oculares, discrasias sanguíneas, osteoporosis,...)

75 Efectos adversos (IV) Síndrome neuroléptico maligno (1% pacientes, 10-15% mortalidad) Más prevalente con: dosis altas, administración concomitante de anticolinérgicos, vejez, daño orgánico cerebral, hipertiroidismo y deshidratación Catatonía, estupor, confusión y fluctuación de conciencia, fiebre, rigidez muscular, inestabilidad del pulso y la presión arterial, taquicardia, incontinencia urinaria o retención.  creatinina plasmática y células blancas Detener tratamiento y traslado hospitalario

76 Utilización clínica Más demora en el tratamiento: peor pronóstico.
Su efecto tarda días o semanas en aparecer y consolidarse Tras la primera crisis mantener tratamiento durante al menos 1 año y luego reevaluar Se comienza con dosis bajas, incrementando cada 2 semanas (salvo en crisis, agitación,... haloperidol i.m.). Los tratamientos con preparaciones depot tiene mejor respuesta que la administración oral por menor abandono

77 Típicos Todos con similar eficacia clínica
Efecto inmediato que se incrementa durante 6-8 semanas. Un 20% remisión completa, el resto mejoran pero mantienen sintomatología El tratamiento continuado disminuye la recidiva (30-40% vs. 80% en no tratados) 75% abandonos a 18 meses Mejoran los síntomas positivos en más de un 60% (en muchos la mejoría es parcial), pero no los negativos. Si se aumenta la dosis  los efectos adversos Sintomas positivos: (alucinaciones, pensamientos delirantes, desorganización del pensamiento y la conducta ) Sintomas Negativos: (apatía, abatimiento, pobreza expresión lingüística

78 Atípicos Mejoran tanto síntomas positivos como negativos
Podemos dar dosis mas altas sin efectos adversos: Mejor cumplimiento terapéutico (64% abandonos) Obligados en niños Clozapina No debería considerarse de primera elección por la posibilidad de agranulocitosis (0.4-1%, s/t en los 3 primeros meses): en la práctica sí Utilizar en casos rebeldes, mejora el 60% de los que no responden a los típicos Risperidona, olanzapina, quetiapina, sulpirida y ziprasidona No existen grandes diferencias entre ellos Menor índice de recidiva que con los típicos (20-25% vs 30-40% con haloperidol) Mejoran respuesta cognitiva s/t atención y memoria de corto plazo (70 vs 30% en haloperidol)

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80 Atípicos vs. típicos Mejor tolerados (menos efectos extrapiramidales agudos y crónicos, prolactina,...): menor abandono del tratamiento (64% vs 75% a 18 meses) Exacerbación de otros efectos adversos: Aumento de peso (7-10% peso en 10-30% pacientes) Hipercolesterolemia Diabetes tipo 2 Pautas singulares en niños y adolescentes Mas eficaces en síndromes negativos Clozapina más eficaz en la esquizofrenia resistente Mucho más caros Visado (accidentes cerebrovasculares en ancianos) Ver esta editorial The choice of antipsychotic drugs (NEJM 2005 Editorial)

81 Tranquilización rápida En pacientes alterados o violentos
Si no están tomando antipsicóticos, lorazepan (1-2 mg i.v. y si no se puede i.m.) Si están tomando antipsicóticos, se puede dar otro (haloperidol 2-10 mg i.m.) si se considera que la dosis del primero puede ser inadecuada. Se debe evaluar constantes y medir saturación de oxigeno si se pierde la conciencia Lorazepan i.v.en españa no se usa

82 Clasificación y Mecanismo de acción
Clásicos de primera generación: Fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona Clásicos de segunda generación: Carbamacepina, valproato y benzodiazepinas Nuevos: Fosfenitoína, gabapentina, levetiracetam, lamotrigina, oxcabazepina, tiagabina y topiramato. Nuevos de uso restringido: felbamato y vigabatrina Reducen la permeabilidad de la membrana celular a iones (bloqueo canales dependientes de sodio) Potencian la acción del GABA Inhiben la acción de neurotransmisores excitatorios (Glutamato,…)

83 Fenitoína, carbamacepina, valproato sódico y clonazepam siguen siendo los antiepilépticos (AEP) de referencia Los nuevos no han demostrado una eficacia superior a los clásicos Mejor tolerancia y menos interacciones Eficaces en aquellas parciales resistentes a otros tratamientos o en algunas difíciles de tratar American Academy of Neurology: sirve para todo esto, parkinson y alzheimer

84 Tegretol Luminal Luminaleta Depakine

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87 Principios del tratamiento (I)
Comenzar con un fármaco tradicional La monoterapia efectiva en el 60-70% casos. Si fracasa sustituir por un fármaco de segunda línea (solo efectivos en un 10% más). Solo en un 10-15% dos fármacos mejor que uno y poca evidencia de que tres mejor que dos. Más fármacos = más efectos adversos Poner mas valproato, carbamecipina

88 Principios del tratamiento (II)
Adecuar el fármaco al tipo de convulsión Considerar edad, sexo y otros (teratogenia, hirsutismo,..) Nunca interrumpir bruscamente una terapia efectiva. si es preciso por toxicidad (5-10%), administrar de inmediato otro AEP a dosis altas. Si las convulsiones se correlacionan con un momento concreto (menstruación), adecuar las dosis e incluso solo tratar en ese momento Los niveles plasmáticos ya no se miden en todos (pero esencial para fenitoína) Valorar retirar el tratamiento tras 2-3 años sin crisis Poner mas valproato, carbamecipina

89 Embarazo 1/3 mejora, 1/3 empeora, 1/3 sin cambios. Reevaluar la dosis de acuerdo con esto y s/t al final para evitar subdosificación por hemodilución. Si no ha tenido convulsiones por 2-3 años retirar medicación lentamente Monoterapia con la menor dosis posible. Si funciona no es lógico cambiar de una medicación a otra. Tras el parto las alteraciones farmacocinéticas revierten en pocos días Tomar ácido fólico durante todo la gestación y Vit K las dos semanas antes del parto por ser modificado su metabolismo por algunos AEP. Los AEP pasan a la leche (fenobarbital bastante; fenitoína y valproato menos) pero las ventajas de la lactancia materna superan los inconvenientes Efectos teratógenos Se multiplica x2 o x3 inducido por los fármacos no por la enfermedad. Embriopatía anticonvulsiva: malformaciones cardiacas, microcefalia, retraso en el crecimiento, hipoplasia de la cara y dedos. Importante con fenitoína y fenobarbital; los más seguros parecen ser carbamacepina y lemotrigina Discutir con la paciente la posibilidad de malformaciones (95% de normalidad vs 98% en población general) Si ya han transcurrido 8-9 semanas no hay que cambiar tratamiento porque las malformaciones ya han ocurrido Pag. 41 Lecture notes in Clinical Pharmacology 2001

90 Situaciones especiales
El efecto de los Anticonceptivos puede modificarse (carbamacepina, fenitoína, barbitúricos, topiramato,..) Hay que subir la dosis de estrógenos o pasar a lamotrigina o valproato

91 Situaciones especiales
Niños Dosis lo mas bajas posibles El valproato y la fenobarbital pueden inducir cambios de humor La mayoría de las convulsiones febriles no implican el desarrollo de una epilepsia y hay que evaluar bien al niño antes de indicar tratamiento. La medicación interfieren con el desarrollo cognitivo y el efecto persiste meses después de retirar el tratamiento Son inductores del metabolismo de los esteroides

92 Parkinson Degeneración vía dopaminérgica nigroestriada
Temblor, rigidez, acinesia y alteraciones posturales Afecta al 1% de la población (4% de la población mayor de 65 años, y al 10-12% mayor de 80) 20% farmacológico (s/t neurolépticos, antieméticos y algunos antagonistas del Ca)

93 Objetivos terapéuticos
El tratamiento es sintomático y ningún fármaco tiene capacidad neuroprotectora Aumentar la actividad dopaminérgica Recuperar los depósitos de dopamina neuronal (levodopa + inhibidores de la dopa decarboxilasa periférica, carbidopa o benserazida) Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, pergolida, cabegolina, apomorfina) Prolongar la acción de la dopamina por inhibición selectiva de su metabolismo (selegilina, MAO-B; entacapona, COMT) Liberar dopamina de depósitos e inhibir su recaptación (amantadina) Reducción de la actividad colinérgica (temblor y rigidez) con antimuscarínicos

94 Manejo clínico 80% mejoran con levodopa (s/t rigidez y bradiquinesia, menos el temblor). Mayor mejoría sintomática pero su efectividad decrece con el tiempo y aparecen discinesias Existen formulas de liberación sostenida que no mejoran la efectividad pero si la comodidad de dosificación Los efectos efectos adversos de la l_dopa aparecen enter 5-15 años por eso se prefiere en pacientes menores de 70 años empezar con otras terapias. MAO-B and amantadine have fewer adverse effects and requiere little titration to reach their therapeutic doese, but because the effects tend to be moderate, these agents provide inadequate symptomatic therapy when used alone. NEJM ; , 2005.

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96 Manejo clínico (II) Agonistas dopaminérgicos: efecto menos potente (solo 30% mejoran los síntomas motores) pero menor inducción de discinesias sí nausea y vómitos, alucinaciones (evitarlos en demencia),... Aun así rápidamente se suplementa levodopa Antimuscarínicos solo adecuados para jóvenes con temblor y rigidez. No en ancianos o en demencia Los efectos efectos adversos de la l_dopa aparecen enter 5-15 años por eso se prefiere en pacientes menores de 70 años empezar con otras terapias. MAO-B and amantadine have fewer adverse effects and requiere little titration to reach their therapeutic doese, but because the effects tend to be moderate, these agents provide inadequate symptomatic therapy when used alone. NEJM ; , 2005. 96

97 Efectos adversos: Agudos
Nauseas y vómitos (domperidona) Anorexia Hipotensión postural Psicológicos: síndrome esquizoide (20%), agitación y confusión, depresión (tratar con tricíclico). Aumenta con anticolinérgicos Reducir mucho parkinson

98 Efectos adversos: Tardíos
Discinesia (40-90% de los pacientes) desaparece si se disminuye la dosis pero esto restaura la rigidez y el resto de la sintomatología. Conforme avanza la enfermedad aparece con dosis más bajas y con mayor intensidad (evidente tras 2 años en más del 75%, a los 5 solo un 34% mejor que al principio y 32% mueren, a los 10 años 100% con discinesia). Fluctuaciones en la respuesta (Efectos on-off), empeoramiento temporal y muy rápido de la rigidez e hipoquinesia en algunos pacientes relacionado con cambios en los niveles plasmáticos de levodopa. Aparece a partir del 2 año de tratamiento y a partir del 5º afecta a más del 50% Reducir mucho parkinson

99 Interacciones farmacológicas
Los antipsicóticos y algunos antieméticos pueden inducir un cuadro de parkinsonismo que desaparece al retirar el tratamiento Otros (antagonistas del calcio, amiodarona y litio) Levodopa Crisis hipertensivas con IMAO-A No interacciona con antidepresivos tricíclicos Antagoniza las acciones de los antipsicóticos Sus efectos hipotensivos son potenciados por algunos antihipertensivos Absorción comprometida por fármacos que modifiquen el vaciado gástrico o por la administración concomitante de preparados de hierro v.o. Los antipsicóticos son antagonistas dopaminérgicos

100 Menos efectos adversos

101 Enfermedad de Alzheimer
Un 80% muestran trastornos psiquiátricos Degeneran muchos tipos de neuronas pero, s/t inicialmente las colinérgicas, responsables de parte del déficit cognitivo (memoria) y funcional. Los inhibidores acetil colinesterasa (tacrina, donepezilo, galantamina, rivastigmina y metrifonato) consiguen una moderada y variable mejoría sintomática, pero no revierten la evolución de la enfermedad. Mejor en casos leves y algunos pacientes que no mejoran nada Los efectos guardan relación con la dosis de cada inhibidor y parecen mantenerse durante 1-2 años Aparecen efectos adversos antimuscarínicos nauseas, vómitos y diarreas sin que existan diferencias apreciables entre los compuestos Memantidina (bloqueo no competitivo y reversible de NMDA) efectividad ligera-moderada en demencias y Alzheimer. Antioxidantes (Vit E y C)

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