LES : aterosclerosis acelerada por disregulación inmune y modulación en la composición de la placa Dra. Vanesa Pomeranz Hospital Británico 25-09-06.

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1 LES : aterosclerosis acelerada por disregulación inmune y modulación en la composición de la placa Dra. Vanesa Pomeranz Hospital Británico 25-09-06

2 Urowitz et al. reconocieron a la enfermedad cardiovascular y el IAM > causa de muerte en LES haces + de 30 años Urowitz et al. reconocieron a la enfermedad cardiovascular y el IAM > causa de muerte en LES haces + de 30 años Manzi et al. reportaron que mujeres premopausicas con LES presentan > 50% de eventos cardiovasculares fatales Manzi et al. reportaron que mujeres premopausicas con LES presentan > 50% de eventos cardiovasculares fatales Comprobó además > incidencia de arteriosclerosis coronaria en LES Comprobó además > incidencia de arteriosclerosis coronaria en LES

3 El mecanismo por el cual ocurren son desconocidos El mecanismo por el cual ocurren son desconocidos Factores clásicos como HTA, DLP y oxidación lipídica están implicados Factores clásicos como HTA, DLP y oxidación lipídica están implicados Mecanismos autoinmunes mediados por autoanticuerpos e inflamación contribuyen a la progresión de EC Mecanismos autoinmunes mediados por autoanticuerpos e inflamación contribuyen a la progresión de EC La formación de placa de ateroma envuelve la presencia de factores como macrófagos y linfocitos T La formación de placa de ateroma envuelve la presencia de factores como macrófagos y linfocitos T

4 La estabilidad de la placa esta comprometida por la producción de citoquinas que atraen a células del músculo liso y a los linfocitos La estabilidad de la placa esta comprometida por la producción de citoquinas que atraen a células del músculo liso y a los linfocitos Sin embargo continua siendo desconocida la relación entre aterosclerosis y autoanticuerpos en LES Sin embargo continua siendo desconocida la relación entre aterosclerosis y autoanticuerpos en LES En modelos animales existe resistencia genética a la inducción de aterosclerosis por la dieta En modelos animales existe resistencia genética a la inducción de aterosclerosis por la dieta

5 Mores et al. describieron 3 intervalos en los cromosomas de ratones denominados Sle1, Sle2, Sle3 Mores et al. describieron 3 intervalos en los cromosomas de ratones denominados Sle1, Sle2, Sle3 Estos tienen alta susceptibilidad por LES Estos tienen alta susceptibilidad por LES Sle 1 < de tolerancia a los antígenos nucleares Sle 1 < de tolerancia a los antígenos nucleares Sle 2 < la activación de cel B produciendo expansión de cel B1b e IgM policlonal Sle 2 < la activación de cel B produciendo expansión de cel B1b e IgM policlonal Sle3 asociada con producción de IgM Sle3 asociada con producción de IgM

6 Resultados Se transformó ratones en Les susceptibles al inicio de aterosclerosis mediante Tx de LDL r irradiada Se transformó ratones en Les susceptibles al inicio de aterosclerosis mediante Tx de LDL r irradiada 16 semanas pos Tx se inicio una dieta rica en grasas 16 semanas pos Tx se inicio una dieta rica en grasas La mayoria de Sle/LDL tenian proteinuria >2gr con alteracion de azoados La mayoria de Sle/LDL tenian proteinuria >2gr con alteracion de azoados Los niveles de antiDNA mostraron Elevacion Los niveles de antiDNA mostraron Elevacion La transformacion y desarrollo de LES en ratones fue exitosa La transformacion y desarrollo de LES en ratones fue exitosa

7 Posterior a esto se estudio el tamaño y la composición de la placas ateromatosas en el seno aórtico Posterior a esto se estudio el tamaño y la composición de la placas ateromatosas en el seno aórtico Después de 8 semanas de dieta rica en grasa las lesión ateromatosa se incremento en los ratones sle/LDL Después de 8 semanas de dieta rica en grasa las lesión ateromatosa se incremento en los ratones sle/LDL El nivel del colesterol sérico y los triglicéridos estaba incrementado El nivel del colesterol sérico y los triglicéridos estaba incrementado DLP, FR y HTA contribuye al avance de aterosclerosis en LES animal DLP, FR y HTA contribuye al avance de aterosclerosis en LES animal

8 Se realizaron análisis histoquímicas e inmuhistoquimicos de la placa en seno aórtico sin cambios en contenido de macrófagos Se realizaron análisis histoquímicas e inmuhistoquimicos de la placa en seno aórtico sin cambios en contenido de macrófagos Se halló incremento de las Cd3 y Cd4 de las placas de los Sle/LDLr Se halló incremento de las Cd3 y Cd4 de las placas de los Sle/LDLr No hubo variacion en el contenido de colageno No hubo variacion en el contenido de colageno Se evidencio q estos ratones tienen un placa con fenotipo celular y > actividad de celulas T Se evidencio q estos ratones tienen un placa con fenotipo celular y > actividad de celulas T

9 Se encontró activación de la inmunidad periférica incrementada Se encontró activación de la inmunidad periférica incrementada El bazo ratones pesaba > que los control El bazo ratones pesaba > que los control > recuento absoluto y relativo de linfocitos Tcd4 > recuento absoluto y relativo de linfocitos Tcd4 El análisis del timo de lo clones mostró: El análisis del timo de lo clones mostró: < número de Cd4 < número de Cd4 > actividad de los mismos (caracterizada x Cd69) > actividad de los mismos (caracterizada x Cd69) Alto recambio de Cd4 (expresión incrementada de Caspasa 3 - marcador de apoptosis) Alto recambio de Cd4 (expresión incrementada de Caspasa 3 - marcador de apoptosis) Aumento de actividad de cel B Aumento de actividad de cel B

10 Se realizo medicion de anticardiolipina y anti LDL ox Se realizo medicion de anticardiolipina y anti LDL ox Observándose incrementos sustanciales en ambas Observándose incrementos sustanciales en ambas

11 Discusion Los pacientes con LES tienen incrementó en la prevalencia de aterosclerosis y complicaciones Los pacientes con LES tienen incrementó en la prevalencia de aterosclerosis y complicaciones Estas no pueden ser atribuidas a factores de riesgo CV tradicionales Estas no pueden ser atribuidas a factores de riesgo CV tradicionales Los estudios acerca de este tema son escasos y difíciles de realizar debido a la falta de modelo animales apropiados Los estudios acerca de este tema son escasos y difíciles de realizar debido a la falta de modelo animales apropiados Por ende se transformó ratones normales en susceptibles a LES (a partir de Tx MO) Por ende se transformó ratones normales en susceptibles a LES (a partir de Tx MO) Comparándolos con ratones no sensibilizados Comparándolos con ratones no sensibilizados

12 Estos ratones reconstituidos desarrollaron no solo autoinmunidad y compromiso renal sino también lesiones ateroscleroticas caracterizadas por macrófagos llenos de lípidos y aumento de linfocitos Cd3 positivos Estos ratones reconstituidos desarrollaron no solo autoinmunidad y compromiso renal sino también lesiones ateroscleroticas caracterizadas por macrófagos llenos de lípidos y aumento de linfocitos Cd3 positivos Estos ratones presenta LDL y TGC bajos Estos ratones presenta LDL y TGC bajos El grado de compromiso renal no se correlaciona con magnitud de lesiones ateroscleroticas El grado de compromiso renal no se correlaciona con magnitud de lesiones ateroscleroticas

13 Esta asociada a mecanismos inmunomediados Esta asociada a mecanismos inmunomediados Existen diferencias en la composición de la placas consistentes con aumento de actividad inmunológica: Existen diferencias en la composición de la placas consistentes con aumento de actividad inmunológica: Aumento de áreas con intensa celularidad Aumento de áreas con intensa celularidad Aumento de Cd3 y Cd4 Aumento de Cd3 y Cd4 Las lesiones ricas en linfocitos T son + inestables y tienden a romperse Las lesiones ricas en linfocitos T son + inestables y tienden a romperse Conducen a oclusión vascular e IAM Conducen a oclusión vascular e IAM

14 Aumento en la activación de cel B q lleva a la producción de autoanticuerpos Aumento en la activación de cel B q lleva a la producción de autoanticuerpos Sin restricción a los asociados al LES Sin restricción a los asociados al LES Es posible que el aumento de IgG LDL-ox module respuesta inflamatoria Es posible que el aumento de IgG LDL-ox module respuesta inflamatoria Exacerbando la enfermedad aterosclerotica Exacerbando la enfermedad aterosclerotica

15 Conclusión Este modelo demostró la participación de hiperactividad inmune en la progresión de lesiones ateroscleroticas y en la composición de las placas Este modelo demostró la participación de hiperactividad inmune en la progresión de lesiones ateroscleroticas y en la composición de las placas Su posible aplicación debería ser el estudio del efecto de las drogas utilizadas en el LES Su posible aplicación debería ser el estudio del efecto de las drogas utilizadas en el LES Estos estudios facilitarían el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas Estos estudios facilitarían el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas

16 !!! GRACIAS !!!