MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO

Presentación del tema: "MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO"— Transcripción de la presentación:

1 MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO
Arilesterasa. Aspectos funcionales de una enzima clave en la enfermedad cardiovascular. MERITXELL NUS, FRANCISCO J. SÁNCHEZ-MUNIZ, JOSÉ M. SÁNCHEZ-MONTERO

2 ATEROSCLEROSIS Es un tipo de arterioesclerosis.
Proceso que produce una lesión proliferativa en las capas íntimas y media arterial tras la formación de acúmulos fibroadiposos, que invaden la luz arterial. ETIOLOGÍA: Goldstein y col Teoría lipídica Ross Teoría del daño tisular hipótesis unificadora

3 Las LDL se sintetizan en el hígado y transportan 2/3 del colesterol a los tejidos periféricos.
ALTOS NIVELES DE LDL EN PLASMA CONSTITUYEN UN FACTOR IMPORTANTE DE RIESGO DE ECV Factores que inducen la entrada de LDL en la capa íntima: Predisposición genética Aumento de su concentración plasmática Presión arterial El mecanismo por el cual ingresan en la pared arterial todavía no se conoce.

4 Mecanismo de formación del ateroma
Ingreso de LDL en la capa íntima por fagocitosis receptor de LDL Modificación de LDL peroxidación LDL-ox activan genes relacionados con la inflamación (VCAM-1, ICAM-1, MCP-1) Llegada de monocitos a células endoteliales LDL-ox son reconocidas por receptores scavenger promoviendo la adhesión de monocitos y neutrófilos en la pared arterial.

5 Formación de células espumosas estría grasa.
División y migración de células musculares lisas, formación de fibras de colágeno y elastina capa fibrosa. LDL-ox favorecen la migración de células musculares a la íntima y el depósito de sustancias insolubles en el interior de la placa. Necrosis tisular apoptosis de macrófagos, fibroblastos y células endoteliales calcificación de la placa

6 LDL Oxidación de LDL

7 HDL Y ATEROSCLEROSIS Las HDL son las lipoproteínas más pequeñas y más densas. Se sintetizan en el hígado y en el intestino. La relación entre concentración de HDL/ riesgo cardiovascular es inversamente proporcional.

8 Funciones HDL Más importante transporte reverso de colesterol:
Transferencia de colesterol libre y FL desde las células por el transportador ABCA1 a las Apo A1 Formación de preβ-HDL LCAT esterifica el colesterol libre y se convierten en α-HDL Las HDL son transportadas al hígado por dos rutas: Directamente por unión al R scavenger SR-B1 Los ésteres de colesterol y los FL son transferidos a las LDL y VLDL mediante la CETP Las LDL y VLDL ingresan al hígado por los receptores de LDL. El colesterol de las HDL será excretado en forma de ácidos biliares

9 Transporte reverso de colesterol

10 Funciones HDL Inhiben la proliferación de células endoteliales que favorecen la adhesión de monocitos y fibroblastos en la formación de la placa de ateroma.

11 Efecto antioxidante hipótesis:
Capacidad de quelar metales de transición. Capacidad de captar hidroperóxidos de las LDL-oxidadas y de la superficie celular. Debido a enzimas: Factor activador de plaquetas acetil hidrolasa. Paraoxonasa (PON 1) Lecitín- colesterol-acil-transferasa fosfolipasa D y proteasas.

12 PON 1 Y ATEROSCLEROSIS La enzima PON 1 se localiza en una subfracción de las HDL. Arilesterasa Es una glicoproteína Ca 2+ dependiente de 44 kDa que presenta varias actividades: Paraoxonasa: hidroliza compuestos organofosforados. Arilesterasa: hidroliza ésteres aromáticos. Lactonasa: hidroliza lactonas aromáticas y alifáticas. Paraoxonasa Lactonasa

13 seis dominios propulsores de lámina β plegada (numerados del 1 al 6), cada uno formado a su vez por cuatro láminas β (nombradas de la A a la D) dos átomos de calcio encargados de estabilizar la estructura y de la actividad catalítica tres α hélices que participan en el anclaje a las partículas HDL

14 Harel y col Centro activo de PON 1 está formado por un Ca 2+ en la parte superior, un PO43- y una pareja de histidinas unidas por enlace de hidrógeno.

15 Propiedades antiaterogénicas de PON1
Se deben a: Inhibición de la peroxidación de las LDL: Debe tener actividad peroxidasa que inhibe el inicio de la peroxidación de las LDL Debe actuar estequiométricamente como “enzima suicida” con lípidos oxidados unidos a las LDL-ox. A su vez, las LDL-ox inhiben la PON1 por 3 mecanismos: Por la unión de un ión Cu2+ a la PON1 Por la unión directa de los radicales libres a la PON1 Por la unión de peróxidos asociados a las LDL-ox 2. Inhibición de la producción de las moléculas de adhesión: inhibición de la síntesis de MCP1. 3. Inhibición de la formación de células espumosas: disminución en la síntesis del receptor “scavenger” CD36. 4. Inhibición de la biosíntesis de colesterol por los macrófagos: LPC inhibe la biosíntesis hepática del colesterol por inhibición de la formación de lanosterol 5. Activación del transporte reverso: LPC favorecería la adhesión de las HDL al transportador ABC1 facilitando el flujo de colesterol desde los macrófagos.

16 PON1 y FACTORES DE RIESGO DE LA ATEROSCLEROSIS
Hipercolesterolemia familiar. Diabéticos tipo 1 y tipo 2. Cirrosis y hepatitis crónica. Hemodializados. Fumadores. Exposición a radiaciones ionizantes. Enfermedad coronaria

17 POLIMORFISMO DE LA PON1 Y RIESGO CARDIOVASCULAR
El gen que codifica PON1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 7 entre los pares de bases y Está formado por pb. Se han identificado 7 polimorfismos de este gen: En la región reguladora: Posición -909: sustitución G C No afecta la actividad arilesterasa Posición -832: sustitución A G Menor actividad arilesterasa y menor concentración de PON1 Posición -162: sustitución A G Menor actividad arilesterasa Posición -126: sustitución C G No se ha observado ningún efecto de la actividad arilesterasa Posición -108: sustitución C T

18 2. En la región codificadora:
En la posición 55: sustitución de leucina (L) por metionina (M): PON1-55L: - incremento del riesgo cardiovascular. - portadores presentan mayor actividad paraoxonasa que es independiente de PON1-192. En la posición 192: sustitución de glutamina (Q) por arginina (R): PON1-192R: - Portadores presentan mayor actividad frente al paraoxón y una menor actividad frente a soman y sarin que los portadores PON1-192Q. - mayor capacidad para prevenir la oxidación de las LDL en las HDL

19 Determinación del polimorfismo PON192 de PON1:

20 Determinación del polimorfismo PON55 de PON1:

21 ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LOS POLIMORFISMOS PON1-L55M Y PON1-Q192R SOBRE LA ACTIVIDAD ARILESTERASA EN INDIVIDUOS CON RIESGO CARDIOVASCULAR INCREMENTADO Determinación del genotipo de 23 voluntarios con riesgo cardiovascular incrementado para los polimorfismos en estudio. Criterios que debían cumplir: hombres mayores de 45 años, mujeres postmenopáusicas, IMC mayor a 25 kg/m2 . Además debían presentar algunas de las siguientes características: fumador, hipertensión, colesterol mayor o igual a 5,69mmol/L. Por el método de Nus y col. se encontró una interacción entre ambos polimorfismos para la actividad arilesterasa.

22 Se dividió la población en 4 grupos en función del genotipo para los polimorfismos en estudio:
[LL, QQ]; [LL,(QR+RR)]; [(LM+MM), QQ]; [(LM+MM), (QR+RR)] Se desecharon los grupos con genotipo [LL, QQ] y [(MM+ML), (QR+RR)] debido al bajo número de individuos que los presentaban

23 Resultados del estudio
Se utilizó el método de Nus y col. para estimar la actividad arilesterasa llegando a la conclusión que los polimorfismos PON1-55L y PON1-192R están relacionados con una mayor actividad arilesterasa.

24 MUCHAS GRACIAS!!! Luna Jaime Nicolai Ariel Guerra Rodrigo Godoy Renata