FRACASO DEL TRATAMIENTO

Presentación del tema: "FRACASO DEL TRATAMIENTO"— Transcripción de la presentación:

1 FRACASO DEL TRATAMIENTO
Universidad Peruana Cayetano Heredia Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”

2 Falla al Tratamiento Dificultad en la adherencia
Se debe descartar ante toda falta de respuesta Toxicidad o Intolerancia Esquemas deben ser cambiados tempranamente de observarse Falla Virológica Implica resistencia

3 Replicación Viral Persistente Aparición de Resistencia
Cepas Resistentes Pre-existentes Seleccionadas Transmitidas Falla inmune del Huésped(?) Función CD4 CTL Quimokinas Niveles Subterapéuticos de antiretrovirales Incumplimiento Pobre absorción Metabolismo acelerado Unión a Proteínas No activación Potencia Limitada Replicación Viral Persistente Aparición de Resistencia FALLA TERAPEÚTICA

4 Caso 1 Paciente 50 años En TARGA: AZT/3TC/NVP
Antecedente de Hepatitis B, C, diabetes En TARGA: AZT/3TC/NVP Hemoglobina glicosilada 9.0 Carga viral ha disminuido 0.7 log a los 3 meses de tratamiento CD4 aumentó 30 células ¿Cambia el Tratamiento?

5 ¿Cuando Cambiar Tratamiento?
Carga viral aumenta y CD4+ aumenta A favor del cambio Se mejora el pronóstico Previene Resistencia SI existen buenas opciones de tratamiento En contra del cambio Paciente estable clínicamente Datos a corto plazo muestran resultados buenos DEJA ABIERTAS OPCIONES A FUTURO

6 Cambiando el Tratamiento: Falla del Esquema de Tratamiento
Falla Virológica: Respuesta virológica incompleta: HIV RNA >400 copias/mL después de 24 semanas, >50 después de 48 sem. Rebote Virológico: Detección repetida del RNA del HIV después de supresión viral Falla Inmunológica: Aumento de CD4 menor de cel./mm3 en el primer año de tratamiento Disminución del CD4 por debajo del basal,en tratamiento Falla Clínica: Ocurrencia de eventos relacionados al VIH (Después de 3 meses de tratamiento, excluye Sd Reconstitución inmune)

7 Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación
Revisar la historia antiretroviral Buscar al examen físico signos de progresión clínica Evaluar adherencia, tolerabilidad, farmacokinetica Pruebas de Resistencia (mientras el paciente toma el tratamiento) Identificar opciones de tratamiento

8 Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación
Posibles causas: Adherencia Sub óptima Toxicidad Farmacokinetica Potencia Sub óptima de las drogas Resistencia Viral El enfoque depende de la causa de la falla del esquema y las opciones antiretrovirales disponibles

9 Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación
Opciones Terapéuticas: Clarificar las metas: La supresión viral completa podría no ser posible Opciones de Antiretrovirales disponibles Basar las elecciones de tratamiento en: Tolerabilidad, adherencia, opciones de tratamiento a futuro, historia previa y pruebas de resistencia

10 ¿Cuando Cambiar Tratamiento?
En pacientes con múltiples tratamientos LA CLINICA MANDA Disminución de carga viral es la META Aun cuando no sea posible hacerlo a niveles no detectables En pacientes sin experiencia previa al tto. LA META es carga viral NO DETECTABLE

11 Si CV detectable: ¿Cambio en Tto?
SIEMPRE CAMBIAR SI: Buenas opciones terapéuticas disponibles Estado inmunológico inadecuado (CD4 bajos) POSIBLE ESPERAR SI: Pocas opciones terapéuticas disponibles Tto. actual bien tolerado (Buena calidad de vida) Estado inmunológico estable (CD4 alto/sin cambio)

12 Caso 2 Paciente mujer 35 años TARGA: EFV/3TC/AZT
Carga viral bajo a no detectable CD4 aumento en 200 copias A los 3 años carga viral aumenta a 1500 copias CD4 Sin variación ¿Cambia el Tratamiento?

13 Cohorte Francesa (FHDH)
2236 pacientes naive en HAART (30% SIDA) CD4 150 cel/mm3, CV 4.5 log Se evaluó respuesta a los 6 meses 123 tuvieron evento que definía SIDA 69 Fallecieron 2045 sin complicaciones (30 se perdieron) Se evaluo respuesta Inmunológica y virológica 1062 (47.5%) tuvieron respuesta completa 363 (16.2%) no tuvieron respuesta 811 (36.6%) tuvieron respuestas discordantes Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:

14 Cohorte Francesa (FHDH)
Respuesta Discordante Solo respuesta virológica (CV >1000 o Delta >1 log) 387 pacientes (17.3%) Sólo respuesta inmunológica (aumento >50 CD4) 424 pacientes (19.0%) Progresión a SIDA a los 24 meses Respuesta completa 4.8% (95%CI: 3.5% a 6,2%) Respuesta inmunológica 7.2% (95%CI:4.6%-9.8%) Respuesta virológica 9.5% (95%CI: 6.2%-12.7%) No respuesta 15.9% (95%CI:11.9% 19.8%) Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:

15 Cohorte Francesa (FHDH)
Analisis Multivariado Tasa de progresión fue similar en aquellos con respuesta inmunológica (independiente de la CV) y los que tuvieron respuesta completa (pacientes naive) El aumento en CD4 a los 6 meses predice mejor la respuesta al tratamiento a los 24 meses

16 Caso 3 Paciente varon de 40 años Inicia TARGA: EFV/3TC/d4T
Tratamiento antiTB A las 4 semanas Fiebre Distres respiratorios Radiografía muestra Infiltrados pulmonares bilaterales ¿Cambia el Tratamiento?

17 Sd RECONSTITUCION INMUNE
“ Se define como un deterioro paradójico en el estado clínico de un paciente, atribuido a la recuperación del sistema inmune durante el HAART ” 4 Shelburne SA et al. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine 2002; 81:

18 Falla al Tratamiento Dificultad en la adherencia
Se debe descartar ante toda falta de respuesta Toxicidad o Intolerancia Esquemas deben ser cambiados tempranamente de observarse Falla Virológica Implica resistencia

19 GUIA NACIONAL TARGA Determinan Fracaso del esquema antiretroviral
Aumento “significativos y confirmados de los niveles de viremia” No atribuibles a una infección intercurrente o vacunación “Independiente de los cambios en los recuentos de linfocitos T CD4”.

20 Criterios para Cambio en TARGA (GUIA)
Fracaso para suprimir los niveles plasmáticos de RNA-VIH (CV) hasta niveles indetectables (menores de 400 copias/ml) Entre el 6 y 9 mes de iniciado la TARGA. Detección repetida de virus en plasma después de una supresión inicial hasta niveles indetectables Considerar un incremento > 5,000 copias/ml en por lo menos 2 controles con un intervalo 2 meses. Cualquier incremento significativo, definido como un aumento igual o superior a 3 veces el nivel basal de inicio Disminución persistente y/o acelerada del recuento de CD4 determinados al menos en 2 ocasiones en un intervalo de 6 meses Asociado o no a deterioro clínico

21 CAMBIO DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL
FRACASO DEL ESQUEMA DE TRATAMIENTO FRACASO PARA SUPRIMIR LOS NIVELES DE LA CARGA VIRAL HASTA NIVELES INDETECTABLES ENTRE EL 6° Y 9° MES DE INICIADA LA TARGA (*) DETECCION REPETIDA DEL VIRUS EN PLASMA DESPUES DE UNA SUPRESION INICIAL HASTA NIVELES INDETECTABLES (*) INCREMENTO SIGNIFICATIVO DE LA CARGA VIRAL A NIVELES IGUAL O SUPERIOR A 3 VECES EL NIVEL BASAL DE INICIO (*) DISMINUCION PERSISTENTE Y/O ACELERADA DEL RECUENTO DE CD4 EN 6 MESES (*) (**) CAMBIO DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL (*) Evaluación de caso, de manera individual. (**) Asociado o no a deterioro clínico.

22 Cambio de Esquema y Terapia de Rescate
Universidad Peruana Cayetano Heredia Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS Cambio de Esquema y Terapia de Rescate Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”

23 Cambiando el Tratamiento: Contenidos
Opciones de Tratamiento Pruebas de Resistencia Interrupción del Tratamiento

24 Cambiando el Tratamiento: Consideraciones
Situación clínica Carga viral del VIH (dos pruebas idealmente) Conteo de linfocitos CD4+ T Opciones de Tratamiento Disponibles Potencial para Resistencia Viral Adherencia a la Medicación Educación del Paciente

25 Tratamiento de Pacientes Experimentados: Metas del Tratamiento
Tratamiento previo limitado: Supresión viral máxima Considerar cambios precoces para prevenir mutaciones que favorezcan resistencia Tratamiento previo extenso: Preservación de la función inmune Prevención de la progresión clínica Balancear los beneficios de la supresión viral parcial con el riesgo de seleccionar mutaciones de resistencia

26 Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con baja carga viral (RNA VIH): Intensificación (e.g., tenofovir) Refuerzo Farmacokinetico (PK) Cambiar a un nuevo régimen

27 Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con resistencia a una sola droga: Cambiar una droga Refuerzo PK Cambiar a un nuevo régimen

28 Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Experiencia de tratamiento previo limitada con resistencia a >1 droga: Cambiar clases de drogas y/o agregar nuevas drogas activas

29 Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Tratamiento previo sin resistencia identificada: Considerar no adherencia o la posibilidad de que el paciente no tomo las medicinas en el momento de la prueba de resistencia Considerar reiniciar el mismo régimen o empezar uno nuevo y repetir las pruebas de resistencia tempranamente (2-4 semanas)

30 Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento
Tratamiento previo extenso: Evitar agregar una sola droga activa Buscar consejo de expertos Si pocas o ninguna opción de tratamiento considerar continuar el mismo esquema. Otras estrategias posibles: Refuerzo PK Dosaje de niveles de antiretrovirales Retratamiento con medicaciones previas Esquemas multidrogas (limitado por complejidad y tolerabilidad) Nuevos antiretrovirales: enfuvirtide, protocolos de investigación No se recomienda interrupción del tratamiento

31 Esquemas de Rescate (GUIAS)

32 Evaluando la Resistencia a Drogas
Ayuda para guiar el tratamiento antiretroviral Debe ser combinada con una buena historia de drogas previas y maximizando la adherencia Estudios apoyan su uso en ciertas circunstancias

33 Genotipificación Detecta las mutaciones de resistencia a drogas que están presentes en genes específicos e.g., transcriptasa reversa y proteasa Por secuenciación o por sondeo Resultados demoran 1 a 2 semanas Es compleja la interpretación de mutaciones y la resistencia cruzada Requiere de Consultores expertos

34 Fenotipificación Mide la habilidad del virus de crecer en diferentes concentraciones de drogas antiretrovirales Resultados en 2-3 semanas Más costoso que la genotipificación The ratio of the IC50s of the test and reference viruses is reported as the fold increase in IC50, or fold resistance La interpretación puede ser compleja

35 Pruebas de Resistencia a Drogas: Limitaciones
Falta de un uniforme control de Calidad Alto costo relativo Insensibilidad para detectar subespecies virales menores (<10-20%)

36 Pruebas de Resistencia a Drogas
Las pruebas de resistencia deben hacerse mientras el paciente esté tomando su régimen antiretroviral Datos sugerentes de resistencia deben ser interpretados a la luz de la historia de tratamiento previo

37 Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/ Recomendación Racional Recomendados: Falla Virológica durante la TARGA Supresión Sub optima de la carga viral después del inicio de TARGA Infección aguda por VIH si se va a iniciar tratamiento Determinar el rol dela resistencia en la falla de las drogas y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen Determinar si se transmitió un virus resistente y ajustar el esquema según resultados

38 Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/ Recomendación Racional Considerar: Infección crónica por VIH antes de iniciar tratamiento Pruebas pueden no detectar especies virales menores. Considerar is hay la posibilidad de transmisión de virus resistente.

39 Pruebas de Resistencia a Drogas
Situación Clínica/ Recomendación Racional NO SE RECOMIENDA POR LO GENERAL: Después de parar el tratamiento Carga Viral <1000 copias de RNA de VIH/mL Las mutaciones de resistencia pueden hacerse especies menores ante la supresión de presión selectiva por las drogas Estudios poco confiables si la carga viral es baja

40 Interrupción del Tratamiento Antiretroviral
Efectos Adversos Intolerables Interacciones por Drogas Primer trimestre del embarazo Pobre Adherencia No disponibilidad de las drogas Muchas otras posibles causas

41 Interrupción del Tratamiento Antiretroviral
Parar todas las dorgas a la vez Monitorizar de cerca

42 Interrupción del Tratamiento Antiretroviral : STI (ingles)
Structured (supervised) treatment interruption (STI) 3 estrategias mayores: En terapia de rescate Para estimular la respuesta del sistema inmune al VIH Para disminuir el tiempo total de TARGA Riesgos: caída del CD4, aumento en la transmisión del VIH, desarrollo de resistencia Datos insuficientes para recomendar STI

43 El Futuro de la Terapia Antiretroviral
Aumentar la Potencia META: Supresión completa de la Replicación Limitar la aparición de Resistencia ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares? Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada Vencer la Resistencia Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad Reducir la Toxicidad Explotar nuevos blancos de acción May need also select drugs that can target reserviors work of Ho, Wolinsky and Pomerantz

44 Drogas Existentes Usadas contra el VIH
NITRs ZDV(AZT) ddI ddC d4T 3TC ABC Emtricitabina (FTC) Nucleotido ITR Tenofovir NNITRs NVP DLV EFV Inhibidores de Proteasa SQV RTV IDV NFV APV LPV/RTV ATV Inhibidores de Entrada Enfuvirtide (T-20)

45 Nuevas Drogas en Estudio usadas contra el VIH
NITRs Alovudina (MIV-310,FLT) Amdoxovir (DAPD) D-d4FC (DPC 817) D-FDOC Racivir SPD 754 (-dOTC) Nucleotido GS 7340 (Pro droga TDF) NNITRs Calanolide A Capravirina GW 8248 TMC 125 Inhibidores de Proteasa Ag 1859 Fosamprenavir (GW433908) GW 0385 P-1946 Ro Tipranavir (TPV) TMC 114 Inhibidores de Entrada BMS-806, PRO542, TNX-355 AK602, PRO140,SCH , SCH , TAK-220, UK-427,857; AMD070 T-1249, etc Inhibidores de Integrasa L

46 Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH Clases Existentes
Nucleosidos/nucleotidos ITR Alovudina (MIV-310,FLT) Amdoxovir (DAPD) D-d4FC (DPC 817) D-FDOC Racivir SPD 754 (-dOTC) ¿Qué se necesita? Menor Toxicidad Emergencia de Resistencia Limitada Actividad contra virus Resistentes Fluorinated d4 nucleoside analogs. Ray Schinzai activity against M184V Development of compounds that reach early clinical trials still have significant hurdles. For example F-ddA. Additional NNRTI by Pharmacia

47 Tenofovir (TDF)

48 Estudio GILEAD 903. Randomización
TDF QD EFV 3TC BID Placebo d4T 144 semanas Pacientes sin Tto previo (N=600) Randomizados 1:1 Estratificados por CV>/< 100,000 CD4 >/< 200 d4T BID EFV QD 3TC Placebo TDF 144 semanas Tenofovir (Viread) tabletas 300 mg qd

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50 Algunas Interacciones de Importancia con TDF
Tenofovir interactúa con ddI Aumenta niveles de ddI Pueden tomarse juntas con o sin comida Tenofovir interactúa con Atazanavir Disminuye niveles de atazanavir Se previene usando ATZ/RTV Lopinavir/ritonavir interactúa con tenofovir Aumenta niveles de TDF en un tercio No se ha descrito un aumento en la nefrotoxicidad al usarse juntas Raramente se ha reportado casos de nefrotoxicidad

51 Emtriva, cápsulas de 200 mg qd
FTC o Emtricitabina Emtriva, cápsulas de 200 mg qd

52 FTC en Pacientes sin Tratamiento Previo
Debe compararse con 3TC Parece ser más potente a corto plazo Mayor vida media plasmática e intracelular Dosis QD: Experiencia a largo plazo con ddI y EFV ¿Es tan bien tolerada como 3TC? Hay algunas dudas basados en estudios comparativos También activa contra HBV Resistencia cruzada con 3TC pero parece desarrollarse más lentamente

53 ¿Cuál será el impacto de FTC en el Tratamiento?
Si más económico sería una alternativa más fácil Buenos datos usado con ddI Combinación de dosis fija con TDF se ve muy atractiva Aun hay pocos datos/experiencia ¿La mayor vida media y diferencia en la potencia afectará la emergencia de resistencia?

54 Amdoxovir (DAPD) Activo contra HIV y HBV
Activo contra virus resistente a ZDV, 3TC Mutación K65R reduce su susceptibilidad Toxicidad renal por cristalizacion a nivel tubular Estudios de Fase 1-2 Dosis: 300 mg BID o 500 mg BID.

55 NITRs : COMO NO USARLOS ddI+3TC+TDF (abstract 51 CROI 2004)
ABC+3TC+TDF (abstract 52 CROI 2004) Todas las fallas en pacientes con CV> 100,000 Se seleccciona mutación K65R

56 Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH Clases Existentes
ITRNN ¿Qué se necesita? Menor Toxicidad Emergencia de Resistencia Limitada Actividad contra virus Resistentes Fluorinated d4 nucleoside analogs. Ray Schinzai activity against M184V Development of compounds that reach early clinical trials still have significant hurdles. For example F-ddA. Additional NNRTI by Pharmacia

57 Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH Clases Existentes
ITRNN TMC 125 Calanolide A Capravirina GW 8248 Fluorinated d4 nucleoside analogs. Ray Schinzai activity against M184V Development of compounds that reach early clinical trials still have significant hurdles. For example F-ddA. Additional NNRTI by Pharmacia

58 TMC125 vs placebo X 7 días Pacientes naïves, caida promedio CV
Screening

59 Características de los Pacientes: Resistencia basal a NNITRs (Antivirogram®)
Mean (SE) Median Range (min-max) Efavirenz 256 (68.1) 116 Nevirapine >112 (7.6) >128 57.7 – >136 Delavirdine >144.6 (27.8) >181 2.8 – >278 TMC125 3.2 (0.7) 2.2 0.5 – 8.5

60 TMC125-C207: Carga Viral Promedio ( SE) en 16 pacientes con alta Resistencia a NNITR
0.86 log10

61 Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH Clases Existentes
Inhibidores de Proteasa Fosamprenavir (GW433908) TMC 114 Tipranavir (TPV) GW 0385 P-1946 Ro Ag 1859 ¿Qué se necesita? Mejor conveniencia y tolerabilidad, menor toxicidad Actividad contra virus resistentes Fluorinated d4 nucleoside analogs. Ray Schinzai activity against M184V Development of compounds that reach early clinical trials still have significant hurdles. For example F-ddA. Additional NNRTI by Pharmacia

62 Dosis 400 mg qd con alimentos
Atazanavir REYATAZ: Cápsulas 100,150,200mg Dosis 400 mg qd con alimentos Con RTV: 100mg (300mg ATZ)

63 Atazanavir en Pacientes Naive
Equivalente a Efavirenz o Potencia limitada medida como proporción < 50 c/mL a las 48 semanas Muy conveniente No impacto negativo en Lípidos Patrón de Resistencia aparentemente único Mutación I50L aumenta la susceptibilidad a otros IPs Puede elevar la bilirubina marcadamente

64 BMS-034: Respuesta Virológica (Semana 48)
70% 64% 37% 32% ATV (n=404) EFV (n=401) Week <400 c/mL <50 c/mL 20 40 60 80 100 B/L 4 8 12 16 24 32 48 ITT analysis: Non-completers and confirmed RNA >LOQ = failures. Squires K, et al. 42nd ICAAC. San Diego, Abstract H-1076.

65 Efecto de usar PPT vs EDTA en los tubos usados para medir CV
Muestras duplicadas fueron evaluadas después de ser colectadas en tubos con PPT o EDTA 584 sujetos (300 en ATV, 284 en EFV) fueron evaluados 88% de los 661 tratados por 48 semanas 73% de todos los 805 pacientes tratados en el estudio ATV EFV EDTA 93% 96% PPT 83% 85% 86% 53% 57% LOQ <400 copias/mL LOQ <50 copias/mL

66 ATZ vs. EFV: Resistencia Viral
BMS-034: ATV vs EFV ATZ vs. EFV: Resistencia Viral Reasons for no results include f/u RNA <LOQ , isolates nontypeable, sample unavailable

67 Atazanavir en Pacientes Experimentados
Perfil de Resistencia In vitro muestra moderada actividad contra cepas resistentes a IPs Niveles de la droga aumentan significativamente con el uso de RTV La hiperbilirubinemia no empeora ATZ/r parece ser similar a LPV/r en pacientes con experiencia moderada a IPs ATZ/SQV menor efectivo Refuerzo con RTV podría permitir su uso con NNITR

68 Atazanavir: ¿Cómo afectará la estrategia?
En pacientes naïve Uso depende de como se interprete la comparación con efavirenz Primera línea en pacientes con alteraciones en los lípidos, además de su conveniencia y patrón de resistencia En pacientes Experimentados NO hay datos en pacientes que no han usado IPs antes Podría combinarse con RTV Sin mayor empeoramiento en la bilirubina Simplicidad de administración va a favorecer su uso Vigilar interacciones

69 LEXIVA: Tableta de 700mg Dosis 1400 mg BID O 1400mg + RTV 200 QD
GW o fos-Amprenavir LEXIVA: Tableta de 700mg Dosis 1400 mg BID O 1400mg + RTV 200 QD

70 908 en Pacientes Naive Superior a NFV cuando se combinó con 3TC/ABC en un estudio abierto 2 píldoras dos veces al día Efecto sobre los lípidos más favorable Similar a NFV cuando se dio QD con RTV 4 píldoras una vez al día Se pierde beneficio sobre los lípidos Ventajas a nivel de resistencia substanciales Terapia relativamente conveniente Pobremente tolerado cuando se usa con ZDV Experiencia limitada con otros ITRN que no son de GSK

71 Resistencia Emergente durante el Tto: 908/r vs. Nelfinavir
908/r N=322 NFV N=327 Fisher’s Exact T. Virus Resistentes 32 54 Mutaciones Primarias o Secundarias (0%) 30/54 (56%) <0.001 Mutaciones en la TR 3/32 (9%) 31/54 (57%)

72 908 en Pacientes Experimentados
Perfil de Conveniencia y Resistencia atravtivos Comparación con LPV/r no inferior Datos a las 48 semanas Proporción < 400 y < 50 bastante similar (dosis BID) Interacciones con otros IP a pesar de coadministración con RTV

73 908: ¿Cómo afectará la estrategia?
En Pacientes naïve Sin RTV – Lípidos y conveniencia ¿Qué ventajas sobre ATZ? Con RTV – resistencia y potencia ¿Qué ventajas sobre LPV/r? En Pacientes Experimentados No datos en pacientes naïve a IP pero si ARV (3TC) experimentados Perfil de Resistencia complementa ATZ Simplicidad va a favorecer experimentación Cuidado con las interacciones PK ¿Pueden vencerse las interacciones si se agrega RTV?

74 Tipranavir Activo contra virus resistente a otros IPs
RTV aumenta concentraciones de Tipranavir Disponible como cápsulas de 250 mg Combinación de 500 mg /200 mg RTV bid Patrón de Resistencia único Inductor del P-450 Efectos adversos: Síntomas GI Sería útil en pacientes con múltiple resistencia a IPs

75 Nuevos Agentes contra el VIH Nuevas Clases
¿Qué se necesita? ¡Más Agentes! Fluorinated d4 nucleoside analogs. Ray Schinzai activity against M184V Development of compounds that reach early clinical trials still have significant hurdles. For example F-ddA. Additional NNRTI by Pharmacia

76 Inhibidores de Entrada
Posibles Ventajas Actuan temprano en el ciclo viral Prevención o post-exposición Ausencia de Resistencia Cruzada con otras clases de drogas Diferentes Blancos celulares potenciales ¿Ausencia de interacciones parmacokineticas? Posibles Desventajas Blancos (como el gp120) son altamente variables Blancos celulares – mecanismos de toxicidad Modo de administración

77

78 T-20 o enfuvirtide

79 Enfuvirtide (T20) Se ha descrito resistencia
Dosis: 90mg SC bid Activo contra todas las cepas resistentes Se ha descrito resistencia Mutación en gp41 El rebote en CV implica Resistencia Opción para terapia de rescate Muy Costoso (20,000 $ al año) Efectos Adversos Nodulos Subcutaneos, eosinifilia

80 Estudios con Enfuvirtide
2 Estudios en terapia de Rescate USA-Brazil y Europa-Australia (TORO 1 y 2) Pacientes con resistencia a agentes en cada clase Uso promedio de 12 agentes durante 7 años Regimen Optimizado (3 a 5 drogas) + T-20 661 pacientes T-20 + regimen optimizado 334 con regimen optimizado Lalezari et al. Lazzarin et al. NEJM 2003; 29 Mayo

81 Estudios con Enfuvirtide
A las 24 semanas Disminucion promedio en CV log con Enfuvirtide versus log Porcentaje de Pacientes con CV<50 copias Mayor en el grupo de Enfuvirtide Mayor incremento en CD4 en Grupo de Enfuvirtide Lalezari et al. 348 (22): 2175, Figure 2 May 29, 2003 Lazzarin et al. 348 (22): 2186, Figure 2 May 29, 2003

82 Inhibidores de Integrasa
Altamente activos in vitro Activos en Macacos infectados con SHIV 89.6 El RNA fue indetectable en 4 de 6 monos infectados Aparición de Resistencia con la mutación N155H Virus no crecieron in vitro Se preservo el conteo de CD4 Buena biodisponibilidad oral en animales Estable en hepatocitos humanos Estudios de Fase 1 y 2 en progreso

83 Indicaciones para el Inicio de la Terapia Antiretroviral en el paciente con VIH
crónicamente infectado Marzo 23, 2004

84 El Futuro de la Terapia Antiretroviral
Aumentar la Potencia META: Supresión completa de la Replicación Limitar la aparición de Resistencia ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares? Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada Vencer la Resistencia Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad Reducir la Toxicidad Explotar nuevos blancos de acción May need also select drugs that can target reserviors work of Ho, Wolinsky and Pomerantz