EVIDENCIAS ELABORACIÓN DE MATERIAL DIDÁCTICO DR. GUIDO NINO GUIDA DOCENTE.

Presentación del tema: "EVIDENCIAS ELABORACIÓN DE MATERIAL DIDÁCTICO DR. GUIDO NINO GUIDA DOCENTE."— Transcripción de la presentación:

1 EVIDENCIAS ELABORACIÓN DE MATERIAL DIDÁCTICO DR. GUIDO NINO GUIDA DOCENTE

2 ANOMALÍAS CROMOSOMICAS DR. GUIDO NINO GUIDA DOCENTE DE LA ASIGNATURA DE GENÉTICA MÉDICA

3 INTRODUCCIÓN El cromosoma está constituido por una molécula de ADN que mantiene su estructura e integridad con la ayuda de otras moléculas. Se encuentra en el núcleo celular y tiene la función de permitir la transmisión de la información genética a la descendencia en forma aleatoria.

4

5 INTRODUCCIÓN Las cromosomopatías son padecimientos que resultan de una cantidad mayor o menor de material hereditario y son causa de anomalías congénitas entre 0.7 y 1.5% de los recién nacidos vivos. Su frecuencia varía según el país, el tipo de estudio y el método de recolección de la muestra

6 CLASIFICACIÓN

7 ALTERACIONES NUMÉRICAS POLIPLOIDÍAS PRESENCIA DE MÚLTIPLOS DE LA CARGA GENETICA NORMAL (2n) TRIPLOIDÍAS (69, XXX Ó 69, XYY Ó 69, XXY) TETRAPLOIDÍAS (92, XXXX Ó 92, XXYY) ASOCIADO A ABORTOS ESPONTÁNEOS

8 ALTERACIONES NUMÉRICAS POLIPLOIDÍA TRIPLOIDÍA 69, XXX CARIOTIPO REALIZADO A MUESTRA OBTENIDA DE ABORTO ESPONTÁNEO

9 Alteraciones numéricas Aneuploidías Ausencia o presencia de uno o más cromosomas con respecto a la carga normal (> o < 46) Asociado a problemas de disyunción cromosomico durante la meiosis Nulisomías Monosomías Autosómicas Monosomías Sexuales Trisomías Autosómicas Trisomías Sexuales

10 ALTERACIONES NUMÉRICAS Síndrome de Turner (45, X) Cuello corto Pterigium colli Línea del cabello bajo en la espalda Baja ubicación de las orejas Manos y pies inflamados Infertilidad Mayor riesgo de hipertensión arterial, problemas renales, diabetes, cataratas, osteoporosis y problemas tiroideos.

11 ALTERACIONES NUMÉRICAS Síndrome de Down (47, 21X) Cara aplanada, especialmente en el puente nasal Ojos rasgados hacia arriba Cuello corto Orejas pequeñas Macroglosia Manchas blancas diminutas en el iris del ojo (la parte coloreada) Manos y pies pequeños Un solo pliegue en la palma de la mano (pliegue simiano)

12 ALTERACIONES NUMÉRICAS Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Proporciones corporales anormales (piernas largas, tronco corto, hombro igual al tamaño de la cadera) Ginecomastia Infertilidad Problemas sexuales Vello púbico, axilar y facial menor a la cantidad normal Testículos pequeños y firmes Estatura alta Tamaño reducido del pene

13 ALTERACIONES NUMÉRICAS SINDROME SUPER MUJER DE JACOBS (47, XXX) Más altas que lo normal. La mayoría tienen un desenvolvimiento sexual normal y son fértiles. Los rasgos físicos más comunes incluyen: estatura alta, pliegues epicánticos, hipotonía y quinto dedo de la mano corto y encorvado Problemas de aprendizaje Retraso en el lenguaje Atraso de desenvolvimiento y atraso motor Hipotonía Dificultades de comportamiento Problemas psicológicos, como déficit de atención, trastornos del estado de ánimo (incluyendo ansiedad y depresión) y trastornos de adaptación

14 ALTERACIONES NUMÉRICAS SINDFROME SUPER HOMBRE DE JACOBS (47, XYY) Muchos de los varones con 47, XYY no tienen ningún tipo de problema. Alta estatura Problemas de aprendizaje, retraso en el habla y el lenguaje Retraso en las habilidades motoras, hipotonía Tics motores Dificultades emocionales y de comportamiento Acné

15 ALTERACIONES ESTRUCTURALES Deleciones Pérdida de un segmento del cromosoma. De acuerdo con el número de puntos de rupturas pueden ser Terminales: un punto Intersticiales: dos puntos

16 DELECIONES Síndrome de Prader-Willy (DELECIÓN CROMOSOMA 15 PATERNO) Hipotonia Llanto débil Dificultades en la alimentación Retraso del desarrollo Alrededor de 2-4 años de edad los niños con el síndrome de Prader-Willi desenvuelven un apetito insaciable El metabolismo de los afectados es menor que lo normal y es lo que contribuye al aumento de peso que finalmente resulta en obesidad mórbida y sus complicaciones como diabetes.

17 DELECIONES Síndrome de Angelman (DELECIÓN CROMOSOMA 15 MATERNO) Retraso en el desarrollo funcionalmente severo. Retraso cognitivo. Ataxia al caminar y movimientos temblorosos de las extremidades. Conducta muy característica en el comportamiento: cualquier combinación de risa o sonrisa frecuente, apariencia feliz, personalidad fácilmente excitable, a menudo con aleteo de manos, hiperactividad, permanencia de la atención durante poco tiempo. Problemas en el habla: no existe lenguaje oral o hay un uso mínimo de palabras. Las habilidades de comunicación receptivas (es decir, la comprensión) y no verbales son mayores que las verbales.

18 DELECIONES Síndrome de cri-du-chat (DELECIÓN CROMOSOMA 5P) Presente en aproximadamente 1 de cada 20,000 a 50,000 bebés nacidos vivos en los EE. UU. Se debe a la deleción del cromosoma 5p, y su nomenclatura es “5p-”. Llanto muy agudo, falta de tono muscular, microcefalia y bajo peso al nacer. También tienen problemas con el lenguaje y pueden expresarse usando unas pocas palabras o la lengua de señas. Retraso del desarrollo psicomotor, problemas con la alimentación, hiperactividad, escoliosis y discapacidad intelectual grave.

19 ALTERACIONES ESTRUCTURALES Cromosomas en anillo Doble deleción terminal y el ADN se repara perdiéndose los extremos rotos. Este tipo de defecto genera una monosomía parcial de los brazos cortos o largos del cromosoma involucrado Puede perderse todo el telómero, solamente un pequeño fragmento de éste o puede perderse un segmento subtelomérico mayor

20 CROMOSOMA EN ANILLO CROMOSOMA 4 EN ANILLO Retraso significativo del crecimiento intrauterino y postnatal Retraso del desarrollo, discapacidad intelectual Microcefalia y características faciales dismórficas. Algunas características menos frecuentes son labio leporino y/o paladar hendido, así como anomalías congénitas del sistema cardiovascular, gastrointestinal y genitourinario.

21

22 ALTERACIONES ESTRUCTURALES Duplicación Un mecanismo puede ser el entrecruzamiento desigual entre cromosomas Puede generar también deleciones intersticiales. Este tipo de defecto genera en el cariotipo trisomías parciales

23 DUPLICACIONES Síndrome de Pallister-Killian (Duplicación en cromosoma 12) Discapacidad intelectual grave Hipotonía facciones toscas Frente prominente. Labio superior muy delgado, labio inferior más grueso y nariz corta. Convulsiones, mala alimentación, rigidez en las articulaciones, cataratas en la adultez, pérdida de la audición y defectos cardíacos.

24 ALTERACIONES ESTRUCTURALES isocromosomas Anormalidades en la separación de las cromátides hermanas. Defecto que ocurre durante la separación de cromátides hermanas en la meiosis II, generando cromosomas anormales que contienen doble la información de los brazos involucrados. Este defecto se ha observado en el cromosoma X. La mujer que porta este tipo de defecto puede presentar trisomía parcial de este brazo y monosomía parcial del brazo corto, cuando el isocromosoma es de brazos largos

25 ALTERACIONES ESTRUCTURALES TRANSLOCACIONES Intercambio de ADN entre dos cromosomas. Ocurre cuando hay ruptura de al menos dos cromosomas y la reparación se produce uniendo los segmentos rotos de un cromosoma en el otro cromosoma roto. Los cromosomas involucrados suelen ser no homólogos.

26 ALTERACIONES ESTRUCTURALES TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS Involucran a cualquier cromosoma. TRANSLOCACIÓNES ROBERTSONIANAS Por fusión centromérica: ruptura al nivel de los centrómeros y reparación fusionando centrómeros o compartiendo uno. Ocurren entre cromosomas acrocéntricos. Un individuo portador de este defecto presenta teóricamente todos sus genes. Pueden tener gametos normales o portadores balanceados de la translocación y por eso tiene un carácter hereditario.

27 TRANSLOCACIONES Leucemia promielocítica Variedad de leucemia aguda asociada a la translocación recíproca [t(15;17)(q22;q11.2- q12)]

28 TRANSLOCACIONES SÍNDROME DE EMANUEL (Translocación 11-12) Trastorno cromosómico que se caracteriza por problemas en el desarrollo físico e intelectual. Incapacidad intelectual severa Microcefalia Hipotonía Retraso en el desarrollo en la infancia Rasgos faciales distintivos Mandíbula pequeña, anomalías del oído, paladar ojival (techo de la boca), paladar hendido, defectos cardiacos, malformaciones renales, y anomalías genitales.

29 ALTERACIONES ESTRUCTURALES INVERSIONES Rupturas y reparaciones invertidas del segmento cromosómico involucrado. Clasificación: Paracéntricas (si no incluyen al centrómero). Pericéntricas (si lo incluyen).

30 INVERSIONES SÍNDROME DE AMBRAS Hipertricosis lanuginosa congénita Se caracteriza por la presencia de pelo tipo vello en todo el cuerpo, especialmente en cara, orejas y hombros, con excepción de palmas, plantas de los pies y membranas mucosas. También pueden observarse anomalías faciales y dentales, como cara triangular y gruesa, punta nasal bulbosa, fisuras palpebrales largas, retraso en la erupción dental y ausencia de dientes.

31 MOSAICISMO El mosaicismo es un fenómeno biológico que resulta de la presencia de células con diferentes composiciones genéticas en la misma persona. Generalmente, se produce durante el proceso de división celular mitótica.

32 MOSAICISMO Entre las causas frecuentes están la no disyunción en una división mitótica poscigótica temprana, un fenómeno de lionización, una anafase retardada y la endoreplicación. El retraso en la anafase parece ser el principal proceso por el que se produce mosaicismo en la preimplantación del embrión.

33 MOSAICISMO El mosaicismo también puede resultar de una mutación durante el desarrollo que se propaga a solo un subconjunto de las células adultas. Este fenómeno se transmitirá a las células descendientes, pero no a las restantes, originando las dos poblaciones de células distintas.

34 MOSAICISMO Mosaicismo epigenético: Se produce cuando se expresa mutaciones que se heredan en un grupo de células y se inactivan en otras. (PROCESOS ASOCIADOS AL CROMOSOMA X). Mosaicismo genómico: Suele aparecer por mutación de novo en el genoma celular y se transmite a las poblaciones celulares provenientes de ella.

35 MOSAICISMO Mosaicismo generalizado: presencia de dos o más líneas celulares cariotípicamente diferentes, tanto en la placenta como en el feto. Mosaicismo fetal: presencia de dos o más líneas celulares cariotípicamente diferentes que están presentes en el feto, pero no en la placenta. Mosaicismo confinado a la placenta: presencia de dos o más líneas celulares cariotípicamente diferentes que están confinadas a la placenta y no están presentes en el feto.

36

37 MOSAICISMO Mosaicismo somático Coexisten células normales y anormales dentro de un mismo organismo (puede afectar o no a la línea germinal). La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a menos que algunas células de la línea germinal estén afectadas. Si se produce una mutación en una célula de la piel, a nivel genético se transmitirá a las células que deriven de ella pero no a las restantes. La distribución de las células es visible principalmente en la piel, dónde forman patrones conocidos como líneas de Blaschko, tablero de ajedrez, o formas similares a hojas.

38 MOSAICISMO Mosaicismo gonadal en el que la mutación afecta a una parte de los gametos (óvulos o espermatozoides). La mutación puede transmitirse a la descendencia. Es posible que un feto esté afectado por la enfermedad sin que la mutación causante de dicha enfermedad sea detectable en muestras sanguíneas de ninguno de los progenitores.

39 ESTUDIOS DIAGNOSTICOS CARIOTIPO En el cariotipo con técnica convencional se tratan los cromosomas durante el procesamiento de la muestra, de tal manera que se hacen visibles series de bandas claras y oscuras que son específicas para cada uno. Con esto es posible identificarlos y agruparlos por pares. Este estudio no es adecuado para visualizar mutaciones en genes y no está indicado en pacientes con enfermedades de origen monogénico con un modelo de herencia mendeliano conocido. Un cariotipo con técnica habitual con bandas GTG (Giemsa-Tripsina- Giemsa) alcanza una resolución en el rango de 450 a 550 bandas. Con este grado de resolución pueden observarse pérdidas o ganancias de material hereditario mayores de 5 megabases.

40

41

42 ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS HIBRIDACIÓN IN SITU CON FLUORESCENCIA Puede detectar alteraciones submicroscópicas menores de 5 Mb, como en los casos de síndromes de microdeleción y síndromes de microduplicación. Las sondas para FISH permiten la visualización de una secuencia particular (locus específica). Debe realizarse cuando exista sospecha de un diagnóstico concreto y con el uso de una sonda específica para la región crítica que provoca la condición.

43

44 ESTUDIOS DIAGNOSTICOS TÉCNICA DE AMPLIFICACIÓN DE SONDAS DEPENDIENTE DE LIGANDOS MÚLTIPLES Técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple que usa más de 40 sondas, cada una para una región específica de interés. Permite evaluar varias localizaciones en una misma prueba y es posible observar pérdidas y ganancias de 50 a 70 pares de bases

45

46 ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA POR MICROARREGLOS (ACGH) Consiste en miles de secuencias de ADN no marcadas o sondas de oligonucleótidos unidas a superficies en formato de cuadrícula de alta densidad con coordenadas específicas Indicaciones del aCGH Déficit intelectual de causa desconocida Retraso en el desarrollo psicomotor Autismo Múltiples malformaciones congénitas Alteraciones cromosómicas balanceadas por cariotipo en un individuo fenotípicamente anormal Síndromes de microdeleción/microduplicación Trastornos de la impronta (SNP y perfil de metilación).

47

48 CONTENIDO  ÁRBOL GENEALÓGICO  HERENCIA MENDELIANA  PENETRANCIA DE UN GEN  EXPRESIVIDAD DE UN GEN

49 ÁRBOL GENEALÓGICO  Representación gráfica que enlista los antepasados y los descendientes de un individuo en una forma organizada y sistemática, sea en forma de árbol o tabla.  Puede ser ascendente, exponiendo los antepasados o ancestros de una persona, o descendente, exponiendo todos los descendientes.  En genética, se corresponde con la representación gráfica de la aparición de un rasgo o enfermedad en particular en individuos relacionados, junto con la naturaleza biológica de las relaciones

50 ÁRBOL GENEALÓGICO  Su objetivo básico es establecer un patrón de herencia.  La estructura familiar y sus relaciones, desde un punto de vista social, carecen inicialmente de interés.  No es necesario representar individualmente a todos los miembros de la familia, solo a aquellos que permitan identificar el patrón de herencia, o que porten rasgos de enfermedad característicos.

51 GENOGRAMA  Sistema de representación gráfica de la familia que permite una visión rápida de los aspectos biopsicosociales.  Su objetivo es obtener una visión de la estructura familiar, sus características demográficas, el ciclo vital familiar, los acontecimientos vitales y las relaciones familiares a lo largo de varias generaciones.  Comienza con la persona que consulta.  Utiliza una simbología normalizada, con la que identifica la estructura familiar a lo largo de al menos 3 generaciones.

52 GENOGRAMA  Recoge información ordenada de todos los miembros junto con información del funcionamiento de la familia.  El genograma concluye con el establecimiento de una hipótesis sistémica, como punto de partida para la preparación de la entrevista e intervención familiar.  su finalidad es establecer el impacto de las enfermedades genéticas sobre la dinámica familiar y no el definir cómo se heredan estos elementos patológicos.

53 ÁRBOL GENEALÓGICO: ELABORACIÓN  El procedimiento de construcción y la simbología se encuentra normalizada e internacionalmente aceptada.  Los trastornos de diferenciación sexual no cuentan con una simbología admitida de manera unánime.  El AG debe incluir 3 generaciones, que se identifican con números romanos.  Debe señalarse tanto al consultante como al caso índice o probando  PROBANDO: individuo afectado a través del cual se identifica una familia con una patología genética y en el que estaría indicada en primer lugar la realización de una prueba genética

54 ÁRBOL GENEALÓGICO: ELABORACIÓN  Se deben incluir datos demográficos, como la edad actual de los pacientes y parientes de primer, segundo y tercer grado de cada rama de la familia.  Debe recogerse la edad de inicio o de diagnóstico de la enfermedad con documentación clínica fehaciente aportada por el paciente.  Se debe ser exhaustivo en la identificación de las causas por las que los embarazos no llegaron a término o con mortalidad perinatal, así como con la relación biológica de los progenitores con la descendencia.

55 ARBOL GENEALÓGICO  Es importante señalar el estado de portador.  El portador obligatorio, será aquel que no padecerá la enfermedad, pero obligatoriamente la porta.  Se identifica con un punto dentro de la figura de sexo.  El portador presintomático, es aquel que aún no ha alcanzado la edad en la que la enfermedad se manifiesta.  Se identifica con una línea vertical que cruza la figura sin sobrepasar los márgenes.

56 ÁRBOL GENEALÓGICO: ELABORACIÓN  Consignar el ascendiente de los parientes, el país de origen y la etnia, tanto para cuantificar la existencia de mutaciones fundacionales, que pueden presentarse de manera diferencial en distintos países o incluso dentro del mismo país.

57

58

59

60

61

62

63

64

65 HERENCIA MENDELIANA  El monje austríaco Gregorio Mendel (1822-1884), en 1866, publicó los resultados de sus experimentos demostrando que la herencia biológica era un hecho explicable y predecible a través de una serie de leyes.  El descubrimiento de los cromosomas y su comportamiento durante la división celular, a finales del siglo XIX, así como la mayor utilización de las Matemáticas en los trabajos de Biología, propiciaron que, en 1.900, volvieran a salir a la luz las leyes de Mendel.

66 HERENCIA MENDELIANA  En 1902, Walter Sutton y Theodor Boveri, de forma independiente, plantean la teoría cromosómica de la herencia en la que se indica que los genes están situados en los cromosomas.

67 HERENCIA MENDELIANA FACTORES ASOCIADOS AL ÉXITO DE MENDEL EN SUS EXPERIMENTOS:  la elección de la planta del guisante, planta autógama (que se fecunda a sí misma) de sencillo cultivo y ciclo vital relativamente corto.  La selección de caracteres discretos como el color de la flor o la textura de las semillas.  Comenzar estudiando cada carácter por separado  Analizar estadísticamente el resultado de los cruces.  Elegir caracteres no ligados cuando estudiaba la herencia simultánea de dos de ellos.

68 HERENCIA MENDELIANA  La 1ª ley de Mendel o ley de la uniformidad indica que cuando se cruzan dos líneas puras que difieren en un determinado carácter, todos los individuos de la F1 presentan el mismo fenotipo independientemente de la dirección de cruce.

69 HERENCIA MENDELIANA  La 2ª ley de Mendel o ley de la segregación dice que los caracteres recesivos enmascarados en la F1 heterocigota, resultante del cruzamiento entre dos líneas puras (homocigotas), reaparecen en la segunda generación filial o F2 en una proporción de 3:1

70 HERENCIA MENDELIANA  La 3ª ley de Mendel o ley de la combinación independiente, los miembros de parejas alélicas diferentes se segregan o combinan independientemente unos de otros cuando se forman los gametos.

71 HERENCIA MENDELIANA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE:  En este tipo de transmisión, tanto lo homocigotos como los heterocigotos manifestarán el carácter.  Cuando se estudió por primera vez, se comprobó que siempre uno de los progenitores del paciente estaba afectado.  NEUROFIBROMATOSIS TIPO I  ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

72 HERENCIA MENDELIANA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA:  En este tipo de transmisión sólo los homocigotos presentan el carácter y, por tanto, cada uno de sus progenitores debe tener al menos un alelo en su genotipo.  Los heterocigotos no manifiestan el rasgo, pero son portadores del alelo causante del mismo.  Dependiendo del genotipo de su pareja tendrán diferentes probabilidades de presentar descendencia con el carácter en cuestión.

73 PENETRANCIA DE UN GEN  La penetrancia genética es la proporción de individuos (tanto por ciento) de una población que expresan el fenotipo patológico, entre todos los que presentan un genotipo portador de un alelo mutado.  Es la capacidad de un genotipo para manifestar un fenotipo.  El término penetrancia no hace referencia al grado de expresión del fenotipo, sino tan solo a la presencia o ausencia de un fenotipo determinado.  La penetrancia se define para cada alelo de un gen. Por tanto, se corresponde con el porcentaje de veces que un alelo determinado de un gen produce el fenotipo con el que se le ha asociado.

74 PENETRANCIA DE UN GEN Rasgos autosómicos dominantes  En el caso de BRCA1, la penetrancia global de cáncer de mama, cáncer de ovario o ambos, es entre 50% y 80%; esto quiere decir que, de todos los individuos (en este caso, generalmente de sexo femenino) que han heredado un alelo de BRCA1 mutado (y por tanto son heterocigotos), entre el 50 y el 80% presentarán la enfermedad

75 PENETRANCIA DE UN GEN Rasgos autosómicos recesivos  En el caso de los alelos con transmisión recesiva, los heterocigotos (Rr) tienen también un alelo normal (R) y uno mutado (r), pero no expresan la enfermedad, por lo que el concepto de penetrancia no se aplica.  En cuanto a los homocigotos para el alelo mutado (rr), son también muy poco frecuentes, por razones similares a los homocigotos de alelos de transmisión dominante.

76 PENETRANCIA DE UN GEN Penetrancia incompleta  La penetrancia incompleta se debe a que el fenotipo asociado puede tener una causa multifactorial y por tanto, su expresión fenotípica puede verse inhibida por otros factores, ya sean ambientales o genéticos.  Una persona con un genotipo causante de enfermedad podría no mostrar el fenotipo de la enfermedad en absoluto a pesar que puede transmitir el alelo causante de enfermedad a la generación siguiente.

77 PENETRANCIA DE UN GEN Penetrancia incompleta  Estudios genealógicos han puesto de manifiesto que en torno al 10% de los portadores obligados de un alelo causante de retinoblastoma (esto es, que tiene un progenitor afectado e hijos afectados y, por tanto, deben ser portadores del alelo) no presentan la enfermedad.

78 PENETRANCIA DE UN GEN Penetrancia dependiente de la edad  Aunque algunas enfermedades genéticas se expresan en el nacimiento o poco después, muchas otras no se hacen evidentes hasta bien entrada la etapa adulta.  El retraso en la edad de inicio de una enfermedad genética se denomina penetrancia dependiente de la edad.

79 PENETRANCIA DE UN GEN Penetrancia dependiente de la edad  Enfermedad de Huntington, un trastorno neurológico cuyos rasgos principales son demencia progresiva y movimientos cada vez más incontrolables de las extremidades.  Normalmente los síntomas no se observan hasta los 30 años después.

80 EXPRESIVIDAD DE UN GEN  En genética, la expresividad genética es un método de cuantificación de la variación en la expresión de un fenotipo en los individuos que presentan el genotipo al que está asociado ese fenotipo.  Es igual a la proporción de portadores de un genotipo que presentan variaciones en la expresión de un gen frente a todos los individuos que expresan el genotipo completo asociado al gen.  Las diferencias en la expresión de algunos genes suelen producirse por mecanismos epigenéticos, que son los encargados de modelar la respuesta de nuestros genes a los cambios producidos por el ambiente.

81 EXPRESIVIDAD DE UN GEN PSEUDOEXPRESIVIDAD  La homocigotización de una mutación dominante puede dar la impresión de diferencias en la expresividad porque el tipo fenotipo del homocigoto es a menudo más grave que el del heterocigoto.  En una familia en la que un individuo afectado se presenta con una forma grave de una enfermedad dominante, se puede prever la posibilidad de homocigotización si ambos padres presentan síntomas.  Esta posibilidad puede no ser evidente debido a la penetración incompleta en uno de los padres o a la disomía uniparental en el niño.

82 EXPRESIVIDAD DE UN GEN CONFIGURACIÓN CIS-TRANS  Configuración en cis (sinónimos: cis, acoplamiento) Término que indica que un individuo que es heterocigoto en dos loci adyacentes presenta esas dos mutaciones en el mismo cromosoma, en vez de una en cada cromosoma homólogo (configuración en trans).

83 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Influencia de un polimorfismo presente en CIS  Se han descrito varios polimorfismos o mutaciones leves que si se combinan en CIS pueden conducir a un fenotipo con expresión más grave de la condición.  En la fibrosis quística, las mutaciones individuales R347H y D979A en el gen CFTR son leves y, como sugieren las observaciones clínicas, cuando se combinan en CIS actúan como una mutación grave.

84 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Influencia del alelo en trans  Un polimorfismo o una mutación en el alelo en trans puede conducen a la diferencia en la expresividad de una mutación dominante.  El polimorfismo rescata al individuo de la mutación de la eliptocitosis.  Si el alelo LE está presente en trans de una mutación para la eliptocitosis, dará lugar a un cuadro clínico más grave que el encontrado en pacientes con la mutación sola.

85

86 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Influencia de otro gen  La presentación clínica de un trastorno monogénico puede depender de la presencia de una mutación en otro gen.  En el glaucoma dominante, CYP1B1 actúa como un modificador del MIOC y que los dos genes interactúan a través de una vía común.

87 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Anticipación  Anticipación es un término utilizado para describir la transmisión de un desorden dominante con una y otra manifestación de una generación a otra.  En la distrofia miotónica, estudios posteriores de familias después de la exclusión de los pacientes indexados demostraron un fenotipo de inicio más temprano y más grave entre los hijos de casi todas las parejas padre-hijo.  A nivel molecular, los trastornos en los que se presenta la anticipación clínica son causados por mutaciones dinámicas relacionadas con la expansión del número de repetición.

88 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Influencia del sexo  Un trastorno monogénico depende mucho del sexo de la persona afectada.  Hay casos en los que solo esta presente un síntoma en particular en un solo sexo.  En la fibrosis quística, las mujeres suelen ser fértiles y los hombres infértiles por aplasia bilateral de los conductos deferentes, esta no es una anomalía del desarrollo sino es un cambio degenerativo de los conductos deferentes en los hombres.

89 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Mosaicismo somático  Cuando hay presencia de mosaicismo somático y germinal conduce a un genotipo mas leve en el individuo afectado que en sus hijos, los niños presentan una forma mas grave del trastorno porque esta presente en todas las células.  La osteogénesis imperfecta es un grupo heterogéneo de trastornos del tejido conectivo caracterizado por fragilidad ósea y escleróticas azules.  El tipo II es enfermedad autosómica dominante letal. Hubo casos en que padres con forma leve/moderada su hijo tuvo de manera letal.

90 EXPRESIVIDAD DE UN GEN Factores medioambientales  Muchas de las enfermedades metabólicas pueden depender de la cantidad de sustrato en la dieta.  En la intolerancia hereditaria a la fructosa, pueden ocurrir casos graves de emesis y desnutrición durante la ablactación e introducción de nuevos alimentos; sin embargo, al reiniciar mas tarde el proceso de manera gradual, puede presentar mejor afinidad por dicha molécula.

91 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X Los rasgos dominantes ligados al X se portan en el cromosoma X. La mayoría son muy poco frecuentes. A menudo, algunos trastornos dominantes ligados al X son mortales en los varones. Las mujeres que portan sólo un alelo anormal son afectadas pero con menor gravedad.

92 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X En general, se aplican las siguientes reglas: Los varones afectados transmiten el rasgo a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones. Las mujeres heterocigotas afectadas transmiten el rasgo a la mitad de sus hijos, independientemente de su sexo.

93 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X En general, se aplican las siguientes reglas: Las mujeres homocigotas afectadas transmiten el rasgo a todos sus hijos. Como las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas, más mujeres tienen el rasgo que los varones. La diferencia entre los sexos es aún mayor si el trastorno es mortal en los varones.

94 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA X SÍNDROME DE ALPORT RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO

95

96 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X Los rasgos recesivos ligados al X son transportados en el cromosoma X. Casi todos los afectados son varones. La mayoría de las mujeres tiene una copia normal del gen involucrado (son heterocigotas).

97 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X En general, se aplican las siguientes reglas: Casi todas las personas afectadas son varones. Las mujeres heterocigotas suelen ser fenotípicamente normales pero, como portadoras, transmiten el gen anormal a la mitad de sus hijos. La mitad de los hijos varones de una mujer portadora se ve afectada, y la mitad de las hijas son portadoras.

98 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X En general, se aplican las siguientes reglas: Un varón afectado nunca transmite el rasgo a sus hijos varones. Todas las hijas de un varón afectado son portadoras. Ninguna de las hijas de una madre afectada y de un padre normal está afectada, pero la mitad es portadora. En ocasiones, las mujeres que son heterocigotos para las mutaciones ligadas al X muestran alguna expresión (Inactivación aleatoria del cromosoma X)

99 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X HEMOFILIA A DALTONISMO

100

101 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA HOLÁNDRICA Es la transferencia de los genes ligados al cromosoma sexual Y desde los padres hasta los hijos. Estos genes se transfieren o se heredan intactos, es decir, no sufren recombinación. Pueden considerarse como un solo haplotipo.

102 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA HOLÁNDRICA El 95 % del cromosoma Y es exclusivo de los organismos masculinos. “Región específica masculina del Y” No se recombina sexualmente con el cromosoma X durante la reproducción. La mayoría de los genes en el cromosoma Y se encuentran ligados entre sí. La mayoría son iguales en los parentales y en los descendientes.

103 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA HOLÁNDRICA El cromosoma Y se encuentra únicamente en los hombres y no tiene un para homólogo. La ausencia de un par impide que el cromosoma Y pueda recombinar todas sus partes con un igual. Esta ausencia de un par evita que los genes con herencia holándrica, exclusivos del cromosoma Y, puedan protegerse de las mutaciones y del deterioro genético normal de los ácidos nucleicos.

104 HERENCIA LIGADA AL SEXO HERENCIA HOLÁNDRICA: EJEMPLO La infertilidad del cromosoma Y es causada generalmente por las supresiones de material genético en las regiones del factor de azoospermia (AZF) A, B o C. Los genes en estas regiones codifican las instrucciones para fabricar proteínas implicadas en el desarrollo de los espermatozoides, aunque sus funciones específicas aún no se conocen bien.

105

106 HERENCIA MITOCONDRIAL ADN mitocondrial (ADNmt) ADN circular y bicatenario 37 genes que codifican 13 proteínas Todas las proteínas son parte del sistema de fosforilación oxidativa Ubicado dentro de las mitocondrias, por lo tanto, separado del genoma nuclear de una célula La replicación no depende del ciclo celular.

107 HERENCIA MITOCONDRIAL ADN MITOCONDRIAL Cada mitocondria contiene varias copias de su genoma: Homoplasmia: todas las copias de mtDNA en una célula eucariota son idénticas. Heteroplasmia: las copias de mtDNA en células eucariotas difieren entre sí. La mayoría de los casos de mtDNA mutado son heteroplasmáticos (solo algunas copias de mtDNA llevan la mutación).

108

109

110 HERENCIA MITOCONDRIAL Patrón de herencia La herencia mitocondrial es una forma de herencia extranuclear y, por lo tanto, no mendeliana. ADNmt heredado por vía materna: La mayoría de las mitocondrias paternas se encuentran en la base de la cola del esperma, que se utiliza para impulsar los espermatozoides. En la reproducción sexual, las mitocondrias de los espermatozoides de los mamíferos son destruidas por el óvulo (ovocito) después de la fertilización.

111 HERENCIA MITOCONDRIAL PATRÓN DE HERENCIA Papel de la heteroplasmia: La gravedad de la enfermedad depende de la proporción de alelos mutados versus no mutados que se heredan. Debido a la heteroplasmia, los trastornos mitocondriales tienen una presentación variable dentro de una familia.

112

113 HERENCIA MITICONDRIAL Los trastornos mitocondriales son extremadamente variables y pueden variar de presentación clínica leve a grave dentro de la misma familia debido a la heteroplasmia. Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Degeneración de las células ganglionares de la retina y los nervios ópticos Edad típica de inicio: adultez temprana Pérdida de visión bilateral aguda o subaguda Provoca pérdida permanente de la visión, predominantemente en hombres jóvenes

114 ANTICIPACIÓN GENÉTICA Tendencia en algunas enfermedades de tener una edad de inicio más temprana y de expresarse de forma más grave a medida que la enfermedad es transmitida de generación a generación en una misma familia. Los mecanismos hereditarios subyacentes de la anticipación genética se han asociado a: expansiones de secuencias de ADN repetidas y acortamiento progresivo de los telómeros

115 ANTICIPACIÓN GENÉTICA: MECANISMOS Anticipación por expansión de secuencias repetidas de ADN La anticipación genética ha sido ampliamente descrita para diversas enfermedades con mutaciones dinámicas. En estas enfermedades el error genético aumenta al transmitirse de padres a hijos. Más de 40 enfermedades, la mayoría de las cuales afectan al sistema nervioso, están causadas por expansión de repeticiones de secuencias simples de ADN

116 ANTICIPACION GENÉTICA: MECANISMOS Anticipación por expansión de secuencias repetidas de ADN Las repeticiones expandidas son mutaciones inestables (dinámicas) que a menudo aumentan de tamaño cuando la enfermedad se transmite de generación en generación. Cuanto mayor es la repetición, más grave será la enfermedad y más temprana la aparición de los síntomas, las repeticiones más largas causan una enfermedad de inicio más precoz y más grave

117

118 ANTICIPACIÓN GENÉTICA: MECANISMOS Acortamiento progresivo de los telómeros Un segundo mecanismo genético de anticipación se ha asociado con el acortamiento de los telómeros (extremos del cromosoma). Disqueratosis congénita.

119

120 DISOMÍA UNIPARENTAL La disomía uniparental supone la presencia de una pareja de cromosomas homólogos ambos procedentes del mismo progenitor en un individuo o línea celular disómica. Se denomina isodisomía cuando es el mismo cromosoma duplicado y heterodisomía si se trata de los dos cromosomas homólogos pero diferentes de un mismo progenitor.

121 DISOMÍA UNIPARENTAL: ANTECEDENTES Históricamente, este concepto fue propuesto por Engel en el año 1980. Posibilidad teórica de un fenómeno que ocurriría si por azar se uniera un gameto sin un cromosoma determinado (n-1) con otro disómico para el mismo cromosoma (n+1). Su unión restablecería el número normal de cromosomas (2n).

122 DISOMÍA UNIPARENTAL: ANTECEDENTES Algunos años más tarde, Spence et al. publicaron el primer caso identificado como DUP: Chica de 16 años con talla baja, cariotipo normal, afectada de fibrosis quística. La madre era portadora de fibrosis quística, el padre era normal. La chica tenía 2 copias idénticas del cromosoma 7 materno portador de la mutación.

123 DISOMÍA UNIPARENTAL: INCIDENCIA La incidencia de DUP de cualquier cromosoma en recién nacidos vivos se ha estimado en 1/3.5008. En la actualidad se han publicado ya más de 2.200 casos, recogidos en una base de datos de acceso libre (http://www.fish.uniklinikum-jena.de/UPD.html).

124 DISOMÍA UNIPARENTAL: MECANISMOS Rescate trisómico: Pérdida de un cromosoma por parte de un cigoto trisómico. Es el mecanismo más común que da lugar a la disomía uniparental. Heterodisomía: los dos cromosomas homólogos provienen del mismo progenitor. Se produce como consecuencia de la no disyunción de la pareja de cromosomas durante la meiosis I.

125 DISOMÍA UNIPARENTAL: MECANISMOS Rescate monosómico: Duplicación de un cromosoma llevada a cabo por un cigoto monosómico. Isodisomía: presencia del mismo cromosoma por duplicado. Se produce como consecuencia de una no disyunción durante la meiosis II.

126 DISOMÍA UNIPARENTAL: MECANISMOS Complementación de los gametos: Fertilización de un gameto con dos copias de un cromosoma con otro que carecía de esos dos cromosomas. Puede ocurrir durante la formación del ovocito o célula espermática o en el desarrollo temprano del feto. Puede también tener lugar durante el rescate trisómico.

127

128 DISOMÍA UNIPARENTAL: TIPOS En el otro extremAdemás de la DUP de cromosomas enteros, también existen casos de DUP parcial o segmentaria, cuando solo es una región cromosómica la que presenta DUP. o se encuentran los casos con DUP de todo el conjunto de cromosomas (genome wide), presente en la mola hidatiforme completa cuando la DUP es paterna o en el teratoma de ovario cuando es materna

129

130 DISOMÍA UNIPARENTAL: RELEVANCIA La relevancia clínica de la DUP depende de varios factores: Que el cromosoma implicado presente regiones sujetas a imprinting. Que esté asociado a mosaicismo con una línea celular trisómica. Que provoque la homocigosidad de mutaciones recesivas (en el caso de isodisomía). El tipo de problema va a depender en parte del mecanismo de formación de la DUP.

131 DISOMÍA UNIPARENTAL: DIAGNÓSTICO Análisis de ligamiento de polimorfismos de ADN Estudio de los polimorfismos de las secuencias de ADN (variantes normales) que están próximos o dentro de un gen de interés (ligamiento). identificación en una misma familia de la segregación de una mutación patológica en un gen determinado.