“Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica llamada a capside” GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL.

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2 “Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica llamada a capside” GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

3 Virus DNA Poxvirus (viruela) Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital) Adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta) Hepadnavirus (hepatitis B) Papillomavirus (verrugas) Virus RNA Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa) Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C) Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion, paperas) Coronavirus (resfríos, SARS) Retrovirus (HIV)

4 1. Adhesión 2. Penetración - Pérdida del revestimiento 3. Duplicación del genoma y de las proteínas virales 4. Ensamblaje o armadura 5. Liberación

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8 Vía aérea: ej. virus de la influenza Vía alimentos o agua: ej. Rotavirus Vía sexual: ej. HIV Vía vectores: ej. Virus de la fiebre amarilla

9 Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders 2007 John Wiley & Sons, Ltd

10 En el 2009, se cumplieron 50 años de que la síntesis de 5- iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959). Ahora existen aproximadamente 50 antivirales disponibles en el mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros 25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o influenza. Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976 que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en pacientes inmunosuprimidos.

11 La selectividad de la acción anti viral del aciclovir, fue anunciada en la edición de diciembre de 1977 de “Proceedings of the US National Academy of Sciences” (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral fue documentado meses después en marzo de 1978 en Nature. BVDU (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad. Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los primeros antivirales verdaderamente selectivos.

12 Infecciones por HSV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Penciclovir (uso topico) Idoxuridina (uso topico) Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es utilizado) Infecciones por VZV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Brivudina Infecciones por CMV Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen

13 Infecciones crónicas por HBV Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Infecciones crónicas por HCV Ribavirina + Interferón  - pegilado Infecciones por el virus de la Influenza Amantadina Rimantadina Zanamivir Oseltamivir

14 Se han identificado dos tipos de virus del herpes simple: VHS-1, que habitualmente causa herpes orolabial, y VHS-2, asociado con mayor frecuencia a herpes genital y neonatal.

15 Mecanismo de resitencia: 1.Disminución de producción de enzima viral Timidina Cinasa 2.Alteracion estructural de Timidina Cinasa 3.Alteración de ADN Polimerasa

16 Biodisponibilidad oral: 10 – 30% t 1/2 eliminación plasmática 2.5 horas, rango 1.5 – 6 h en pacientes con FR normal Eliminación renal Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales, incluyendo fluido vesicular, humor acuoso y fluido cerebroespinal.

17 APROBADOS Tratamiento de HSV Herpes Labial Herpes Zoster Encefalitis HSV HSV Neonatal HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos Varicella-Zoster EN INVESTIGACIÓN Prevención de reactivación de HSV: En HIV Positivos Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda. En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

18 Se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral. Metabolismo de primer paso-hidrólisis Biodisponibilidad relativa de ACV hasta 70%

19 Aprobados Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno comprometidos Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio. Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmuno comprometidos. Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV. Tratamiento de Herpes Labial.

20 Efectos adversos Aciclovir, generalmente bien tolerado. Poca frecuencia: nauseas, diarrea, rash o dolor de cabeza. Dosis de Valaciclovir, asociado con confusión, alucinaciones, nefrotoxicidad. Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR reversible en 5% pacientes. Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes. La Hemodialisis podría ser útil en casos severos. Interacciones Zidovudina + Aciclovir: somnolencia severa y letargo Ciclosporina + Aciclovir: riesgo de nefrotoxicidad Aciclovir aclaramiento renal de drogas que se eliminan por secreción renal activa como Metrotexate

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22 Mecanismo de acción y resistencia similar a ACV Similar en espectro de acción y potencia que el aciclovir en HSV y VZV Biodisponibilidad 65 a 77% tras la administración oral de Famciclovir Se metaboliza por medio de deacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina (intestino) Alimentos retardan absorción t 1/2 de eliminación plasmática aprox. 2 h 90% de la droga es secretada sin cambios en orina Hemodiálisis remueve eficientemente el penciclovir EA: dolor de cabeza, diarrea y nauseas. Urticaria, rash, alucinaciones (adultos mayores)

23 Aprobados para Penciclovir Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles) Aprobados para Famciclovir Manejo de Herpes Zoster Agudo Tx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmuno comprometidos. Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutáneo en pacientes con HIV

24 Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado Uso aprobado en queratitis por HSV. RA: dolor, inflamación y prurito en ojos o párpados

25 Aprobados Manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster.

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29 Valganciclovir prodroga de ganciclovir Biodisponibilidad oral GCV: 6 a 9% con alimentos Luego de la administración oral de VGCV: 61% GCV

30 Mecanismo de acción: GCV inhibe la síntesis de DNA t 1/2 de eliminación intracelular> 24 horas 90% de GCV se elimina intacto por secreción renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Mielosupresión principalmente Neutropenia: 15 a 40% pacientes Trombocitopenia: 5 a 20% Tx Neutropenia con G-CSF (Filgrastim) VGCV oral Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI + neutropenia

31 Aprobados Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA. Profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados. Oral: Alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA. Implante: Tx de retinitis por CMV En Investigación En combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

32 Aprobados Tratamiento del CMV Retinitis en pacientes con SIDA Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón, corazón, riñón/páncreas)

33 Baja biodisponibilidad oral t 1/2 de eliminación aprox. 2.6 h Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en CSF Se elimina vía renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Nefrotoxicidad principalmente (probenecid oral y rehidratación reducen el riesgo)

34 Aprobados Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes con SIDA NOTA: Debe ser administrado junto con Probenecid

35 MECANISMO DE ACCIÓN Análogo de Pirofosfato que actúa como inhibidor no competitivo de muchas ADN y ARN polimerasas virales, así como con la transcriptasa reversa en HIV. No requiere activación por parte de la Timidina Kinasa. En la mayoría de los pacientes causa falla renal durante el tx.

36 t 1/2 : 3h Excreción: Urinaria RA: >10%: - SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza (26%) - GI: Náuseas (47%), Diarrea (30%), Vómito - Anemia (33%) - Renal: Función renal anormal/ disminución de aclaramiento de creatinina (27%) INTERACCIONES Aumenta el efecto/Toxicidad: Ciprofloxacina (o otras FQ’s ). Junto con ciclosporina efecto sinérgico. Evitar drogas nefrotóxicas (Anfotericina B, Aminoglucósidos), para disminuir riesgo renal con Foscarnet. Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado con aumento de riesgo de falla renal

37 Aprobados Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay resistencia al Aciclovir (HSV, VZV) o resistencia al Ganciclovir (CMV). Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA En investigación Otras infecciones por CMV en personas con intolerancia al Ganciclovir. Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

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39 Activas con virus de influenza A. Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la disminución del pH en el interior de la partícula viral contenida en endosoma (función controlada por M2), que es esencial para inducir cambios conformacionales en la HA para permitir la fusión de membranas (envoltura viral- membrana del endosoma) y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma.

40 Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788 Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

41 Buena absorción Biodisponibilidad: 86-90% Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59% Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ± 6h, Enfermedad renal de último estadío Metabolismo: No apreciable. Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción tubular. INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos, Trimetroprim.

42 Aprobados: Profilaxis y Tratamiento de infección por influenza tipo A. Tx de Parkinson Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero más importante es el bloqueo de receptores NMDA. Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por drogas.

43 Vida media de eliminación: 25,4h Metabolismo: Hepático Excreción: Orina (<25% sin cambios) INTERACCIONES: Aumentan el efecto: Cimetidina Disminuyen el efecto: Acetaminofén.

44 Aprobados: Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y tratamiento por infección viral → Influenza tipo A.

45 Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos glicoproteínas: una hemaglutinina y una neuraminidasa, que son los antígenos que definen un tipo particular de virus de la gripe. Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viral quedaría limitada a una sola replicación del virus, insuficiente para causar la enfermedad de la gripe. Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la agregación y liberación de la partícula viral.

46 Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373 Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

47 Absorción: Inhalación:4-17% Unión a Proteínas: Plama: <10% Vida media de eliminación: 2,5-5,1h Metabolismo: Ninguno Excreción: Orina y heces Interacciones: Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza

48 Aprobados Tx de enfermedad aguda no complicada debido a virus de la influenza A y B. Profilaxis contra virus influenza A y B

49 Buena absorción Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato. Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir (42%) Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir carboxilato (6-10h) Metabolismo: Hepático (90%) Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de influenza

50 Aprobados Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos que han manifestado síntomas por más de dos días. Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de un año y adultos. Se ha convertido en el tratamiento de elección en: Gripe aviar Gripe por influenza A H1N1

51 El tratamiento se administrará solamente a: Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condición clínica de severidad. El tratamiento se debe iniciar en el momento y en el lugar de captación del paciente Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza. Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes enfermedades crónicas Enfermedades pulmonares, incluida el asma Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatías congénitas Enfermedades renales, hepáticas o hematológicas con imunosupresión Pacientes con HIV o inmunosuprimidos Obesidad mórbida Enfermedades metabólicas en niños DM descompensada en cualquier edad.

52 Neumonías severas (incluye embarazadas obesas) Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días Neumonías en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas) Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días Neumonías leves y moderadas Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días Neumonías en embarazadas no obesas Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días Pacientes sospechosos con factores de riesgo 75 mg bid por 5 días

53 La profilaxis con antivirales se dará solo en casos muy calificados y previa valoración médica y epidemiológica : Contactos cercanos de casos confirmados que pertenecen a un grupo de alto riego Trabajadores de salud que no utilizaron el equipo adecuado y estuvieron en contacto con un caso confirmado o probable.

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55 Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y Lindenmann Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et al. en 1976 Actualmente la terapia estándar contra HCV se basa en la combinación de Interferón  PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)

56 Son glucoproteínas producidas por células ante una infección viral o por estimulación con ARN de doble cadena, antígenos o mitógenos. puede obtenerse para su uso terapéutico mediante la utilización de técnicas de ADN recombinante. Rx.Adv. síntomas tipo influenza, las alteraciones digestivas, los trastornos hepáticos, la nefrotoxicidad, la hematotoxicidad, y ciertos síntomas neuropsiquiátricos. La indicación más importante de los interferones es el tratamiento de la Hepatitis de tipos B o C, pero también se utilizan en papilomatosis laringo - traqueal y el condiloma acuminado.

57 Tipo I IFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas relacionadas) Leucocitos, etc IFN beta (interferón de fibroblastos) Fibroblastos, cél. epiteliales, etc Tipo II IFN gamma (interferón inmune) Ciertas células T activadas, NK.

58 IFN alfa y beta Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos componentes bacterianos. Fuertes propiedades antivíricas. IFN gamma Antígenos, productos inductores de linfocitos Fuertes propiedades antitumoral

59 Inhibir la multiplicación viral. Traducción Transcripción Inhibir crecimiento celular. Inmunoestimulador/inmunodepresor Incrementa potencial antivírico de los macrófagos Transmisión célula – célula.

60 Potentes citoquinas Antiviral Inmunomodulación antiproliferación PEG (polietilenglicol) Enlentece la absorción Disminuye el aclaramiento Concentraciones séricas mayores y mas prologadas EA: S. GRIPAL Pseudoinfluenza Dosis limitante: mielosupresión con agranulocitosis y trombocitopenia; neurotoxicidad

61 Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

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78 Virus EucariotesBacterias Bacterias parásitas obligadas Myco bacterias Bacterias Gram - Bacterias Gram + HongosClamydiasRikettsias Tetraciclina Sulfamidas Cefalosporina Estreptomicina Polymixina Penicilina Nistatina Unos pocos compuestos que pueden interferir con la síntesis temprana de algunos virus Griseofulvina

79 StaphylococciAbscesses, endocarditic, meningitis, wound infections StreptococciPneumonia, ear, nose and throat infections Enterococciendocarditis Clostridium spp.Gas gangrene, tetanus, colitis Bacillus spp.Anthrax, food poisoning Mycobacteria M. tuberculosistuberculosis M. lepraeleprosy M. avium- intracellulare Disseminated mycobacterial disease in AIDS patients

80 Escherichia coli Food and urinary tract infections Enterobacter spp. Urinary tract infection Proteus spp.Urinary tract infection Pseudomonas aeruginosa Burns and cystic fibrosis infections, pneumonia Neisseria spp.Meningitis, gonorroea Klebsiella spp.Pneumonia, urinary tract infection Salmonella spp.Food poisoning, typhoid fever Yersinia pestisplague Haemophilus sppMeningitis, pneumonia

81 antimicrobialMode of actionBacterial resistance mechanisms Beta lactamsInhibición de la biosíntesis de la pared celular Las betalactamasas alteraron los objetivos de PBP y la permeabilidad GlycopeptidesInhibición de la biosíntesis de la pared celular Alteración del objetivo FluoroquinolonesADN girasa A e inhibidores de la topoisomerasa IV Alteración de los objetivos enzimáticos, bombas de eflujo, permeabilidad alterada AminoglycosidesInhibidores de la biosíntesis de proteínas Modificación enzimática del antibiótico, alterar el objetivo del ribosoma

82 ChloramphenicolProtein biosynthesis inhibitor Enzymatic modification of antibiotic macrolidesInhibidor de la biosíntesis de proteínas Modificación enzimática del antibiótico, alter 23 S rRNA SterptograminsInhibidor de la biosíntesis de proteínas Alterar el objetivo del ribosoma, eflujo activo, modificación enzimática del antibiótico SulfonamidesInhibidores de la biosíntesis del ácido fólico Permeabilidad alterada TetracyclinesInhibidores de la biosíntesis de proteínas Bomba de eflujo, alterar el objetivo del ribosoma, alterar la permeabilidad, modificación enzimática del antibiótico TrimethoprimInhibidores de la biosíntesis del ácido fólico Alterar la permeabilidad

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84 Pared celularPBPs Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems … D-ala D-ala Glucopéptidos Vancomicina Precursor n acetil murámico Cicloserina Trasporte del peptidoclicano Bacitracina AMembrana celular Polimixina B Colistina Daptomicina Anfotericina B Nistatina Ketoconazol Síntesis de proteínas Subunidad ribosomal 30S Unión reversibleTetraciclinasUnión irreversibleAminoglucosidos Subunidad ribosomal 50S Unión reversible Cloranfenicol macrolidos lincosámidas Antimetabólitos Sulfonamidas Trimetropin- piremetamida Alteración en el ADN Inhibición de las topoisomerasas Quinolonas Inhibición de la RNA polimerasa Rifamicinas

85 El mecanismo químico de acción propuesto, es mediante la sustitución de la Alanina en la estructura del péptido glicano presente en la pared celular.

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96 La introducción de las fluoroquinolonas en los años 1980 permitió tener importantes armas para el tratamiento de determinadas infecciones. Son activos por vía oral, con actividad frente a un amplio espectro de bacterias y con buen perfil farmacocinético. El inicio de la acción es inhibiendo la girasa, una topoisomerasa II responsable de la introducción de los super enrrollamientos negativos en el ADN bacteriano durante el ciclo de replicación: Su efecto es inhibiendo este proceso. En algunas especies inhibe la topoisomerasa IV.

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98 Los aminoglicósidosson antibióticos de gran utilidad, especialmente contra algunas infecciones por bacterias Gram negativas en combinación con estructuras de los beta lactamicos.En ellos el grupo amino es esencial para el efecto antibacteriano pero también,es el grupo responsible de la nefrotoxicidad de este grupo de antibióticos.

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100 Presentan una actividad similar a las penicilinas. Los macrólidos actúan inhibiendo la síntesis proteica mediante el bloqueo de la peptidil transferasa en la subunidad 50s del ribosoma bacteriano. La resistencia se desarrolla tanto por la modificación de la enzima como por la mutación genética de las proteínas ribosomales o por los genes del RNA.

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102 Debido a su amplio espectro de acción, baja toxicidad, baja incidencia de efectos secundarios y bajo costo de producción, son de amplio uso clínico, en la agricultura y en medicina veterinaria desde su descubrimiento en los años de 1950. Son bacteriostáticos, y actuan bloqueando la unión del aminoacilo en el tRNA con el aceptor en el sitio 30s del ribosoma.

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104 ANTIBIOTICOS:  CEFAZOLINA(Aerobios Gram+ y Gram -) 1gr. IV  VANCOMICINAPaciente alérgico o germen resistente 1gr IV  CLINDAMICINA O Combinación para aerobios y anaerobios Gram (-) 600mg IV METRONIDAZOL1gr. IV AMINOGLUCOSIDO1,5 mg/KgIV  CEFOXITINA Agente único para aerobios y anaerobios Gram (-) 1gr. IV.

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