HEMOSTASIA SECUNDARIA Y FIBRINOLISIS. Introducción. Proteínas Plasmáticas. Zimógenos. Sustrato – Enzima Se requiere fosfolípido de superficie. Proteasas.

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1 HEMOSTASIA SECUNDARIA Y FIBRINOLISIS

2 Introducción. Proteínas Plasmáticas. Zimógenos. Sustrato – Enzima Se requiere fosfolípido de superficie. Proteasas de Serina.

3 Hemostasia secundaria

4 Interacción Y Control de la Hemostasia. Malla  Barrera Física Temporal. Deficiencia de Sistemas – Primaria  Petequias – Secundaria  Equimosis Formación de Fibrina – Retroalimentación Negativa. – Trombina.

5 Factores de la Coagulación. Orden del Descubrimiento Síntesis en Hígado  Diátesis Hemorrágica. Factor VIII: 2 Componentes.

6 Propiedades de los Factores de la Coagulación. 3 grupos: – Protrombina  II, VII, IX y X  Ca K Dependientes – Fibrinógeno  I, V VIII y XIII. Grupo Consumible. – Contacto  XI, XII CAPM y Precalicreína.

7 CASCADA DE LA COAGULACIÓN

8 Puede dividirse en Factor X  Primer factor en la Vía Común, puede realizarse por las dos vías (intrínseca y extrínseca)  convergen en la cascada y continúan curso común a  trombina y fibrina. Factor Xa, trombina y fibrina  su formación constituye la vía común Vía intrínseca Vía extrínseca Vía Común

9 Enzimas de una vía pueden activar sustratos en otra. Activadores de retroalimentación positiva. Importantes en la amplificación de la cascada de la coagulación.

10 Panorama general de las reacciones de la cascada de la coagulación. La coagulación de la sangre se produce sobre membranas fosfolípidas de la superficie celular del tejido subendotelial expuesto. Complejo de enzima, sustrato y cofactor. Membrana actúa al ↓ Km de la reacción, localiza la reacción al sitio de la lesión.

11 Plaquetas activadas por colágena o trombina  movimiento desplaza fosfatidilserina procoagulante del interior al exterior de la célula. Exposición a una superficie cargada negativamente, como la colágena o el factor tisular (FT)  cuando se interrumpe el endotelio del vaso sanguíneo. El FT proporciona el receptor para el factor VII.

12 Para que se produzca la coagulación de la sangre deben formarse 3 complejos enzimáticos en la membrana celular: – Complejo factor VIIa/FT – Factor IXa/factor VIIIa, Ca++ fosfolípido de plaqueta – Complejo del factor Xa/factor Va, Ca++ Proteína integrante de la membrana, FT, se vincula estrechamente con el fosfolípido de la membrana.

13 Factor VII en la sangre se enlaza al FT y genera  complejo del factor VIIa/FT y activa factor X de la vía común, factor IX de la vía intrínseca. Factor IXa forma un complejo con factor VIII, FP3, y Ca++  activan factor X Tanto factor IXa como Xa activan  factor VII en reacciones de retroalimentación positiva Coagulación sostenida y amplificada tiene lugar principalmente a través del sistema intrínseco.

14 Vía Intrínseca. Factores VIII, IX, XI y XII, CAPM y Precalicreina. Activación por IXa/VIIIa + Ca y FP3. Ixa ayudado por vía extrínseca. Factores de Contacto  Exposición a superficies endoteliales.

15 Primeros Factores adsorbidos  XII y Precalicreína. CAPM : COFACTOR. Proteasa de Calicreina  Escinde XII XIIa  Convierte a XIa y proactivador del plasminógeno. Glucoproteína con liberación de bradicinina. Permeabilidad Vacular y Dolor.

16 Factor XI  Se activa por medio de CAPM. Retro +  Por XI y Trombina. Factor IX  Requiere Ca  Activa VIII Puede también activarse por medio de VIIa/FT Factor Xa activa Factor IX  Ixα Buen Sustrato para VIIa/FT Factor VIII.- VIII:C Cofactor para act. De X. Trombina Activa VIII:vW

17 Vía Intrínseca Activación Factor XII Partículas Cargadas negativamente. Presencia de Calicreína y CAPM = Factor XIIa Activación de XI IX en presencia de Ca  IXa VIII + Ca  X

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19 Vía Común. Ultima Fase de la Hemostasia Activación de Protrombina Transformación de Fibrinógeno. Factor Xa Factor V Va al unirse con plaqueta Formación de Complejo Xa-Va Trombina Factor XIII + Ca  Estabilidad

20 Amplificación de la Cascada Retroalimentación Positiva – Calicreina – Trombina – Xa – Cofactores

21 Control Fisiológico de la Hemostasia. Limitados a sitio de la lesión vascular. Control de la Coagulación. – Flujo Sanguíneo – Depuración Hepática – Inhibición Por Retroalimentación. – Inhibidores Bioquímicos. – Fibrinolisis

22 Inhibidores Bioquímicos Antitrombina III Cofactor II de la Heparina Inhibidor del FT Proteína C y S Alfa2 Macroglobulina Alfa1 Antitripsina Inactivador de C1

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24 FVIIa FT FP3 Ca++ FX FXa FL Ca++ FVa Trombina Protrombina Fibrinógeno Fibrina FXII  FXIIa FXI  FXIa FIX FIXa FP3 Ca++ FVIIIa TP

25 FVIIa FT FL Ca++ FX FXa FL Ca++ FVa Trombina Protrombina Fibrinógeno Fibrina FXII  FXIIa FXI  FXIa FIX FIXa FL Ca++ FVIIIa TTPA

26 Hemofilia Herencia ligada al X. Factores afectados VIII que participa como cofactor Factores IX serina proteasa. Hemofilia A es por deficiencia del factor VIII Hemofilia B es por deficiencia de factor IX

27 Hemofilia Su incidencia general es de 1 en 5000 varones de los cuales 80% son A y 20% son B. 30% son por mutaciones sin antecedentes familiares.

28 Deficiencia del factor IX Dependiente de vitamina K que actúa en la via intrínseca de formación de la fibrina.

29 Aspectos de laboratorio para hemofilia A y B Las pruebas revelan un TTPa prolongado que lo está inversamente al valor del factor presente en el plasma del paciente. La cifra y función de plaquetas es normal así como también es normal el TP. Las pruebas de fibrinolisis también son normales. El diagnostico definitivo se realiza haciendo el análisis del factor específico.

30 Aspectos clínicos Las manifestaciones clínicas dependen de la cantidad de factor presente: - Menos de 0.01 U/mL se determina grave - Entre 0.01 a 0.05 U/mL presenta un curso moderado - Entre 0.05 a 0.25 U/mL se considera como leve

31 Síntomas clínicos Pueden comenzar desde la circuncisión. Hemartrosis en las articulaciones es especial la rodilla acompañada de dolor muy intenso. (comienzan cuando el niño empieza a caminar).

32 Cuadro clínico Valor del factor VIII o IX, microm/mL IntensidadSíntomas 0-1Alta Hemartrosis espontánea Hemorragia espontánea. 2-5Moderada Hemorragia en circuncisión Hemorragia espontánea. Hemorragia intensa con lesiones menores Hemorragia profusa después de cirugía o traumatismos. 6-40Leve Raramente hemorragias espontáneas Hemorragia intensa que pone en peligro la vida después de cirugía o trauma.

33 Herencia y detección de portadores Los trastornos ligados al X son heredados de las madres a los hijos varones. Los varones que hereden el gen afectado no tendrán gen normal para el rasgo y las mujeres pueden ser portadoras o normales. La detección se hace mediante la medición del antígeno para el factor. En embarazo se realiza amniocentesis para determinar sexo y tomar sangre in útero para detectar el antígeno.

34 Terapéutica para el factor VIII Antiguamente se usaba plasma fresco. Actualmente hay dos tratamientos crioprecipitado y concentrado de factor VIII.

35 Terapéutica para el factor IX Se trata con plasma o concentrados que también contienen los factores II, VII y X. Los concentrados tanto de VIII y IX se tratan con calor para desactivar a los virus de la hepatitis y VIH.

36 Trastornos autosómicos recesivos Las deficiencias de los demás factores son muy raras. El diagnostico se sospecha por los resultados del TP y del TTPa. Y se confirma con el análisis especifico del factor.

37 Fibrinógeno Factor 1 Existen dos variantes la afibrinogenemia que es homocigota y la hipofibrinogenemia que es heterocigota.

38 Afibrinogenemia Mas grave, puede presentar sangrado del cordón umbilical, pero es mas leve que la hemofilia. TP, TTPa y tiempo de trombina son anormales por falta de la proteína del punto terminal. Agregación plaquetaria anormal con ADP y adrenalina. Dx se confirma con el análisis antigénico y funcional para el fibrinógeno los cuales revelan la ausencia casi completa de este.

39 hipofibrinogenemia Presenta sintomatología mas leve. TP, TTPa y y el tiempo de trombina pueden estar prolongados si el valor de fibrinógeno esta por debajo de 100mg/dL si esta por arriba son normales.

40 Tratamiento. Se usa fibrinógeno, en presentación de crioprecipitado o plasma fresco congelado.

41 Disfibrinogenemia Alteración estructural de la molécula. Se hereda de carácter AD. Clínicamente no presentan síntomas hemorrágicos y cuando los llegan a presentar son postraumáticos. Los laboratorios en este tipo de pacientes son normales con excepción del tiempo de trombina y el tiempo de reptilasa que están prolongados en la mayoría de los casos.

42 Protrombina Factor II Muy raras. El diagnostico se basa con el hallazgo de valores comparables de actividad funcional y antigénica indicadores de disminución en la síntesis de la proteína. Es AR Los homocigotos cursan con: Hemorragias después de traumas o cirugías, epistaxis, menorragia, hematuria y equimosis fáciles. Los heterocigotos cursan con: Epistaxis y hemorragias leves después de una extracción dental.

43 Defectos raros de factores de la coagulación II V VII X XI XII Precalicreina Passovoy XIII

44 Trastorno adquiridos Son mucho mas comunes estos trastornos que los hereditarios de los factores de la coagulación. Suelen ser de mas de un factor de la coagulación. Y son: -Coagulación vascular diseminada -Enfermedades del hígado -Deficiencia de la vitamina K -Inhibidores patológicos adquiridos

45 Coagulación intravascular diseminada (CID) La CID hay un desequilibrio en la hemostasia, por lo que hay una formación inapropiada y no controlada de fibrina dentro de lo vasos. Al formarse la fibrina se consumen varias proteínas de la coagulación mas rápido de lo que se sintetizan lo cual resulta en una deficiencia adquirida de múltiple factores. Debido a que aumentan los productos de la degradación de la fibrina estos interfieren con la función de las plaquetas. Por lo tanto, como resultado de la consunción de los factores de la coagulación, las plaquetas y la presencia de PDF, puede producirse hemorragia al mismo tiempo que CID.

46 Etiología del CID Tipo de trastorno Ejemplo Infeccioso Bacterias, virus, hongo, rickettsias y protozoarios Complicación del embarazo Toxemia, retención placentaria, embolia de liquido amniótico, abruptio placentae, muerte fetal intrauterina, aborto séptico Neoplasia Leucemias-M3 y otros carcinomas Lesión tisular masiva Quemaduras, lesiones traumáticas, cirugía extensa Lesión vascular Estado de choque, hipotensión, hipoxia, acidosis Diversos Mordedura de serpiente, choque térmico, cualquier enfermedad

47 Patógenia de CID La activación de las via intrínseca y extrínseca da lugar a la formación de trombina, las funciones de la trombina están implicadas en la patógenia de la CID. 1° función: Disociar lo fibrinopéptidos A y B del fibrinógeno en forma de monómeros de fibrina. 2° función: Activación de los factores V y VIII que se consumen en la cascada de formación de fibrina. 3° función: Contribuir a la trombocitopenia al inducir la agregación plaquetaria

48 Patógenia de CID La plasmina se forma dentro de la circulación al activarse el plasminógeno por los activadores tisulares y por los factores de contacto. La plasmina dirige a la fibrina y al fibrinógeno para dar lugar a los productos para dar lugar a los productos de degradación de la fibrina, los cuales actuaran como anticoagulantes. Los valores de fibrinógeno se reducen adicionalmente debido a su digestión por la plasmina la cual ataca también a los factores V, VIII, IX y XI.

49 Patógenia de CID La deficiencia inducida del fibrinógeno y de los factores II, V, VIII, IX y XIII, así como el consumo de plaquetas, conducen a hemorragia y a la formación de coágulos de manera simultanea. Si la regeneración de trombina excede a la plasmina se forma más fibrina que la degradada y resulta en una trombosis difusa. La degradación del fibrinógeno, de lo factores V, VIII y IX y de otras proteínas del plasma, por acción de la plasmina, contribuye a la hemorragia.

50 Aspectos clínicos Hay dos tipos clínicos: Agudo: Inicio súbito y hemorragia intensa y se presenta en 3 lugares al mismo tiempo.(mas hemorragia) Cronica: Inicio lento y puede o no tener síntomas. (mas trombosis) Las principales causantes de sintomatología son las hemorragias así como la trombosis de la microvasculatura.

51 Terapéutica El tratamiento de esta enfermedad se realiza tratando la enfermedad primaria.

52 Enfermedad del Hígado Las enfermedades del hígado afectan toda las funciones hemostáticas. Ya que la mayor parte de las proteínas hemostáticas implicadas en la formación de fibrina, en la fibrinolisis y en lo inhibidores se sintetizan en el hígado. En el laboratorio pueden simular CID y de hecho tener un elemento de este síndrome, la diferenciación puede ser imposible para el médico. Las manifestaciones clínicas son mínimas excepto en enfermedad grave del hígado.

53 Deficiencia de Vitamina K La vitamina K es necesaria para que las células hepáticas completen la modificación postraducción de los factores II, VII, IX y X de la proteína C y S. Se sintetizan pero no son funcionales los sitios para el enlace del calcio a la molécula. La fuentes de vitamina K son los vegetales de hoja verdes. Se ve mas frecuentemente en recién nacidos y se denomina enfermedad hemorrágica del recién nacido.

54 Deficiencia de Vitamina K La manifestaciones de la enfermedad del recién nacido son: Hemorragia del ombligo o de la circuncisión, equimosis generalizada, hemorragia intracraneal e intramuscular grandes. Tx: Administrar vitamina K se corrige en 24 horas.

55 Inhibidores patológicos adquiridos Se desarrolla en pacientes con ciertas enfermedades o que no tienen un padecimiento subyacente. Casi todos son inmunoglobulinas, ya sea IgG o IgM, con especificidad de anticuerpo hacia un componente de la formación de fibrina.

56 Inhibidores de factores únicos aspectos clínico Lo mas frecuentes son hacia el factor VIII y IX. La mayor parte de ellos tienen una enfermedad grave con valores coagulantes muy escasos del factor afectado.

57 Aspectos de laboratorio Las pruebas de laboratorio en los pacientes con inhibidores de lo factores VIII y IX semejan a las que se encuentran en quienes padecen la deficiencias intensas.

58 Terapéutica Para inhibidor de factor VIII se proporciona mucho factor con la esperanza de que este supere a la cantidad del inhibidor.

59 Anticoagulante similar al lúpico (ACSL) Se le denomina así porque se descubrió en pacientes con lupus ya que el 16% de los pacientes con LES lo desarrollan. No se vincula con síntomas hemorrágicos. Es muy complicado de identificar en laboratorio. Primero se debe de diferenciar de otras causas de TTPa prolongado.

60 Hemostasia en el recién nacido. Lo estudios de coagulación de la sangre en el recién nacido presentan un desafió especial al laboratorio, ya que muchas de las proteínas de síntesis hepáticas alcanzan su valores normales hasta los 9 a 12 meses d edad. La toma de muestra es de suma importancia pero muy difícil desde el punto de vista técnico.

61 Trombosis Causa principal de morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados. Se produce cuando el sistema hemostásico se activa inapropiadamente al grado que los anticoagulantes naturales se ven superados y permiten la formación de coágulos. Puede llegar a ocluir el vaso y producir infartos. Puede romperse y formar émbolos y alojarse en vasos mas pequeños y producir de igual manera infartos.

62 Formación del trombo Trombo arterial: La lesión se vincula con la presencia en la capa íntima de lo vasos sanguíneos de flujo rápido, de placas constituidas por lípidos, tejido conjuntivo fibroso, macrófagos y exceso de células musculares lisas. Se cree que las célula endoteliales se lesionan y luego se separan de las áreas de las placas, lo que da lugar a la exposición de las plaquetas y del plasma a las estructuras subepiteliales.

63 Formación del trombo Las plaquetas se adhieren al subendotelio, se agregan y liberan ADP y otro contenidos de sus granos como tromboxano A2. El trombo que es la masa de plaquetas y fibrina, crece hacia el interior de la luz del vaso. Clínicamente el resultado de la oclusión de los vasos es la isquemia y la necrosis. (IAM e infarto cerebrales).

64 Formación del trombo Tx: incluye inhibidores de plaqueta como aspirina y trombolitico como la estreptocinasa. Trombosis venosa: Se produce en vaso sanguíneos de flujo lento. Se produce estasis venosa en lugares cercano a las válvulas. Las plaqueta pueden llenar los espacio para adherirse al subendotelio expuesto y activarse, su activación los pasos subsecuentes de agregación y formación de fibrina.

65 Estados de hipercoagulabilidad medibles Los estados de hipercoagulabilidad pueden ser causados por deficiencias de las proteínas que regulan y limitan la formación de fibrina. Se han descrito deficiencias de: antitrombina III, proteína C, proteína S, plasminógeno, factor XII y cofactor II de la heparina.

66 Deficiencia de la antitrombina III La antitrombina III actúa como inhibidor de todas las serina proteasas incluso la trombina, el factor Xa y la plasmina, quizá sólo con excepción del factor VIIa. Incidencia de 1 en 5000. Deficiencia tipo 1: No e produce proteína detectable. Deficiencia tipo 2: Afección de los sitios de serina proteasa. Deficiencia tipo 3: Afección de los sitios de enlace de la heparina.

67 Deficiencia de la antitrombina III Tx: Se pueden tratar con anticoagulantes orales de tipo warfarina como la cumarina.

68 Deficiencia de proteína C La trombosis venosa es la expresión clínica de la deficiencia de la proteína. Es un inhibidor de los factores Va, VIIIa y del activador del plasminógeno tipo 1. El defecto genético varia de una familia a otra pero en todas hay una alteración en la zona critica del gen. Ocasionalmente los heterocigotos presentan necrosis de la piel y se cree que tiene que ver con la dependencia de la proteína C por la vitamina K, ya que la warfarina diminuye la proteína C antes que a los otros factores dependientes de la vitamina K por lo que va a haber un exceso de factores Va y VIIIa lo que generara trombosis y oclusión de los vasos de la piel. El diagnostico se prefiere realzarlo por una medición de la función de la proteína.

69 Otros padecimientos que predisponen a la trombosis Los hemangiomas cavernosos gigantes o hemangiomas en fresa, son tumores benignos congénitos del sistema vascular constituidos por múltiples vasos de paredes delgadas con endotelio anormal. Aparecen cerca del mes después del nacimiento. Crecen hasta los 0.5 ó 10 cm y desaparecen después.

70 Otros padecimientos que predisponen a la trombosis Las lesiones pueden presentarse en la piel o en los órganos internos. Pueden formarse trombos en los vasos anormales y desarrollarse un tipo crónico localizado de coagulación intravascular diseminada (CID), la cual puede agudizarse y causar hemorragia. Síndrome de Kasabach-Merritt.- concomitancia de la CID y el hemangioma cavernoso gigante.

71 Otros padecimientos que predisponen a la trombosis La disminución de del factor XII así como los padecimientos hereditarios vinculados con la trombosis, aumentan la tendencia a la trombosis. Como complicación se encuentra un riesgo de enfermedad tromboembólica mayor del normal. Los trastornos adquiridos vinculados con trombosis son:

72 Trastornos adquiridos vinculados con trombosis TrastornoMecanismo Céls tumorales activan las plaquetas Malignidad Céls tumorales inducen a los monocitos y macrófagos a producir procoagulantes Céls tumorales producen procoagulante Dilución disminuida de los Estasis venosafactores activados Desarrollo de hipoxia y acidosis Estasis y viscosidad de la sangre aumentadas Embarazo Fibrinólisis disminuida Proteína S y antitrombina III disminuidas

73 Trastornos adquiridos vinculados con trombosis TrastornoMecanismo Policitemia vera Viscosidad aumentada Disfunción plaquetaria Anemia de céls Viscosidad aumentada falciformes Anemia hemolítica Fragmentación celular Síndrome nefrótico Pérdida de antitrombina III Diabetes mellitus Hiperactividad de las plaquetas Anticoagulante lúpico Desconocido Tratamiento con productos del com- Actividad procoagulante plejo dela protombina

74 Trastornos adquiridos vinculados con trombosis TrastornoMecanismo Anticonceptivos orales Controvertido Terapéutica con Controvertido estrógenos Terapéutica con Controvertido L-asparginasa

75 Otros padecimientos que predisponen a la trombosis Se sugiere más de un mecanismo de activación inapropiada del sistema hemostático, y a menudo es difícil identificar la causa exacta, ya que interfieren varios mecanismos (pueden implicar a los vasos sanguíneos, a las plaquetas o las proteínas de la coagulación y fibrinolíticas.

76 Otros padecimientos que predisponen a la trombosis Se produce trombosis en 5 a 15% en pacientes con enfermedades neoplásicas. Las céls tumorales pueden interactuar con las plaquetas y activar la vía extrínseca de la fibrina, o interactuar con monocitos y los macrófagos y hacer que éstos desarrollen actividad procoagulante.

77 Otros padecimientos que predisponen a la trombosis La estasis venosa interfiere con la dilución de los factores activados en el flujo sanguíneo y conduce a hipoxia y acidosis, las cuales promueven la coagulación. El embarazo se vincula con aumento en el riesgo de enfermedad trombótica, algunos factores contribuyentes son: aumento de la estasis y de la viscosidad sanguínea, el aumento de la concentración del fibrinógeno, el incremento del factor VIII y otros factores de coagulación; por otro lado esta la disminución de fibrinólisis, de la proteína S y de la antitrombina III.

78 Terapéutica Anticoagulante Las enfermedades trombóticas se tratan con fármacos que inhiben la formación de coágulos sanguíneos (anticoagulantes) o que eliminan los coágulos ya formados (trombolíticos). Los fármacos pertenecen a tres categorías:

79 Terapéutica Anticoagulante – 1) fármacos usados para prevenir el inicio o la extensión de la trombosis venosa (Heparina, Anticoagulantes orales –cumarinas-). – 2) fármacos antiplaquetas que previenen la recidiva de la enfermedad tromboembólica (Aspirina, Dipiridamol, Sulfinpirazona, Ditran, Clofibrato, Prostanglandinas, Fenoltiacina, Antihistamínicos). – 3) trombolíticos que causan la disolución de los coágulos establecidos (Estreptocinasa, Urocinasa).

80 Heparina Es el anticoagulante más usado. Actúa indirectamente al fortalecer el efecto de la antitrombina III, la cual es un anticoagulante natural e inhibe la formación de la fibrina al eliminar las serinas proteasas activadas de la circulación.

81 Heparina Afecta a varios pasos de la coagulación. Su principal mecanismo es su interacción con la antitrombina III, para inactivar a las serinas proteasas, con los factores XIIa, XIa, IXa, Xa y con la calicreína, la trombina y la plasmina. Dicha interacción, permite que la antitrombina III reaccione 1000 veces más rápido. La heparina también inhibe la interacción del factor X y la protrombina, así como la agregación y función plaquetaria.

82 Heparina La heparina se cuantifica en unidades definidas: estándares internacionales, un mg de heparina contiene 150 unidades, y esta disponible en soluciones de 1000 a 40000 unidades/mL. Dentro de los varios usos de la heparina encontramos:

83 Usos de la heparina: Tratamiento de trastornos tromboembólicos. Trombosis Venosa Profunda Embolia pulmonar Profilaxia de los trastornos tromboembólicos Tratamiento de la trombosis o embolia arterial Tratamiento de CID Prevención de coágulos en el cierre de heparina de catéteres arteriales o venosos. Prevención de coágulos en la circulación extracorporal y en la diálisis renal. Anticoagulante para muestras de sangre en pruebas de laboratorio.

84 Anticoagulantes orales Hay de 3 tipos: 1) Cumarinas – las más usadas. 2) Dicumaroles – actúan demasiado lento. 3) Indanedionas – tienen mas efectos adversos.

85 Mecanismo de acción Evitan la generación de trombina al inhibir la vitamina K, ya que en presencia de cumarina, las células del hígado son incapaces de usar vitamina K para carboxilar los residuos de ácido glutámico de los factores II, VII, IX y X, proteína X y proteína C (bloquea las enzimas necesarias para este proceso: epóxido vitamina K reductasa, vitamina K reductasa; y formación de hidroquinona activa de la vitamina K). El resultado es una deficiencia adquirida de los factores del grupo de la protrombina y proteína C y S (PIVKA: proteínas inducidas por ausencia de vitamina K). El efecto de los cumarínicos requiere de unos cuantos días.

86 Evaluación de laboratorio Sirve para determinar la dosis individual requerida del fármaco se practica el tiempo de protrombina antes del tratamiento y periódicamente para la vigilancia de la terapéutica anticoagulante.

87 Índice Normalizado Internacional (INR) Se necesitan tres puntos para calcular el INR: – El tiempo de protrombina del paciente – El punto medio de los valores normales del laboratorio para el tiempo de protrombina – El índice de sensibilidad internacional (ISI) para el reactivo de tromboplastina (es una cifra proporcionada por el fabricante del reactivo que indica la capacidad de respuesta de un lote en particular, en comparación con la tromboplastina de referencia internacional)

88 Índice Normalizado Internacional (INR) La fórmula para calcualr el INR: – INR= tiempo de protrombina del paciente tiempo de protrombina normal En INR se usa en los pacientes con algunos de los siguientes padecimientos:

89 Intervalo terapéutico recomendado para el tiempo de protrombina en el tratamiento anticoagulante oral Trastorno ClínicoResultado TP segÍndice TPINR Grupo A Tratamiento de la embolia pulmonar14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Tratamiento de la trombosis venosa14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Profilaxis de la trombosis venosa Pacientes con deficiencias hereditarias14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Pacientes quirúrgicos14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Infarto agudo del miocardio14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Fibirilación auricular14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Tejido de válvulas cardiacas14 - 171.3 - 1.52.0 - 3.0 Grupo B Válvulas cardiacas protésicas mec.17 - 221.5 - 2.03.0 - 4.5 Embolia sistémica recidivante17 - 221.5 - 2.03.0 - 4.5

90 Fármacos Antiplaquetas Se utilizan para prevención de enfermedades tromboembólicas arteriales. La aspirina es el mejor conocido, otros son el dipiridamol, ticlopidina y sulfinpirazona. Intervienen con la función de las plaquetas al evitar su adherencia al tejido subendotelial e inhibir la agregación/liberación de plaquetas o desagregar la trombosis plaquetaria.

91 Fármacos Antiplaquetas Aspirina – inhibe la síntesis del tromboxano A2(acetila irreversiblemente a la ciclooxigenasa) por la plaqueta y evita su agregación. La agregación plaquetaria continúa anormal hasta que se produzcan plaquetas nuevas a partir de los megacariocitos no afectados. Dipiridamol – inhibe la función de las plaquetas para producir un incremento del AMPcíclico y aumentar el enlace del calcio intracelular, lo que conduce a la disminución de la adherencia y agregación de las plaquetas. Sulfinpirazol – acción similar a la aspirina (inhibe la ciclooxigenasa de las plaquetas).

92 Fármacos Trombolíticos Actúan sobre los trombos y émbolos preexistentes para desdoblarlos. Se inyectan por vía intravenosa y actúan todos para activar el plasminógeno a plasmina que a su vez lisa la fibrina. Estreptocinasa – enzima bacteriana derivada de los estreptococos hemolíticos del grupo beta-C. Se acompaña de reacciones alérgicas, incluso anafilaxia. Los agentes fibrinolíticos restantes son componentes producidos naturalmente en el sistema hemostásico humano. Urocinasa – se produce por el riñón y se presenta en la sangre y en orina.

93 Fármacos Trombolíticos Una complicación grave por el uso de urocinasa o estreptocinasa es la hemorragia, ya que ambas lisan el fibrinógeno circulante así como el coágulo de fibrina. La plasmina formada en la corriente circulatoria ataca a muchos componentes hemostásicos circulantes: fibrinógeno, factores V, VIII, IX, XI, XII, glucoproteína Ib de la plaqueta. El resultado es una disminución de las concentraciones circulantes de los factores mencionados y del plasminógeno y un aumento de los productos de degradación de la fibrina, del fibrinógeno y de la plasmina en sangre.

94 Fármacos Trombolíticos Cuando la concentración de plasmina aumenta más allá de la capacidad que tiene los inhibidores para inhibir el resultado, particularmente la α2 antiplasmina, se produce el estado lítico y se manifiesta con complicaciones hemorrágicas. Los fármacos trombolíticos se usan para el tratamiento del IAM, TVP, embolias pulmonares y bloqueo arterial.

95 Hirudina Inhibe la trombina y puede vigilarse en el laboratorio con el tiempo de trombina. Las ventajas sobre la heparina es que puede usarse en los pacientes deficientes en antitrombina III, no tiende a causar hemorragia como efecto adverso, no afecta la función plaquetaria y no causa trombocitopenia.