ANTAGONISTAS ADRENERGICOS. Adrenérgicos: Bloqueadores Según el lugar en donde producen su efecto, los bloqueadores adrenérgicos (simpaticolíticos.

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1 ANTAGONISTAS ADRENERGICOS

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6 Adrenérgicos: Bloqueadores Según el lugar en donde producen su efecto, los bloqueadores adrenérgicos (simpaticolíticos o adrenolíticos) se clasifican en dos grupos: Bloqueadores de receptores adrenérgicos Bloqueadoresde neuronasadrenérgicas Bloqueadores de receptores adrenérgicos. Actúan uniéndose al receptor, impidiendo que sea activado por el fármaco adrenérgico. Son de dos clases:  Bloqueadores del receptor alfa (Bloqueadores alfa).  Bloqueadores del receptor beta (Bloqueadores beta).

7 Bloqueadoresdeneuronasadrenérgicas:actúan directamente sobrelafibrapostganglionaradrenérgica, inhibiendo la biosíntesis, almacenamiento o liberación de catecolaminas, pero no interfieren con la acción de los adrenérgicos circulantes. Según su mecanismo de acción, estos fármacos se subclasifican en: - Inhibido Inhibidores de la biosíntesis de catecolaminas: Inhibidores de la tirosina-hidroxilasa: alfa-metiltirosina. Este compuesto atraviesa la BHE y carece de utilidad terapéutica, Inhibidores de la L-aminoácido aromático descarboxilasa: carbidopa, bencerazida. Estos compuestos atraviesan la BHE y se usan como coadyuvantes en la enfermedad de Parkinson.

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9 inhibidoras del almacenamiento de catecolaminas (agentes depletantes): Alcaloides de la Rawolfia serpentina, reserpina. Actúan a nivel central y periférico, impidiendo la incorporación de NA y dopamina a las vesículas de almacenamiento; así, impiden la recaptación de catecolaminas y favorecen su inactivación por la MAO. - Inhibidores de la liberación de catecolaminas: betenidina, debisoquina, guanadrel, guanetidina, clorbetanidina. Interfieren con el papel del calcio en el proceso de liberación de NA. Atraviesan muy poco la BHE, por lo que carecen de efectos centrales. En este grupo También se incluyen a los agonistas alfa 2 clonidina y metildopa que atraviesan BHE e inhiben la liberación periférica de catecolaminas

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11 1. CLASIFICACIÓN ■ Bloqueadores alfa-1 y alfa-2: - Haloalquilaminas: Fenoxibenzamina.

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14 Bloqueadores alfa-1 y alfa-2 a). Haloaiquilaminas: Fenoxibenzamina. La fenoxibenzamina es uno de los bloqueadores alfa más activos, y se puede administrar por vía oral o EV Mecanismo de acción: - Las haloaiquilaminas son compuestos aromáticos que, a diferencia del resto de bloqueadores alfa, se unen en forma covalente a los receptores alfa-1 y alfa-2 (no son selectivos), produciendo un bloqueo de tipo no competitivo, irreversible e insuperable, lo que explica la prolongada duración de sus efectos.

15 Efectos farmacológicos:  La fenoxibenzamina provoca una disminución progresiva pero consistente de la RVP de la PA (efecto antihipertensivo), y un aumento aumento del GC que se debe, en parte, a la estimulación simpática refleja.  Existe taquicardia acentuada pues el bloqueo alfa-2 aumenta la liberación de NA (este efecto taquicardizante se ve reforzado debido a que el fármaco inhibe la recaptación de NA).

16 ■ Farmacocinética: La fenoxibenzamina se administra por VO y EV. Se absorbe incompletamente del TGI y ofrece una biodisponibilidad de 20-30%. Tiene un t1/2 de unas 24 hs, siendo metabolizada principalmente a nivel hepático y excretada por vía renal y biliar.

17 ■ Utilidad terapéutica: -Feocromocitoma: la fenoxibenzamina se usa para controlar los episodios de HTA y sudoración del paciente en preparación para el tratamiento quirúrgico, en pacientes en quienes está contraindicada la cirugía, y en el manejo crónico de pacientes con feocromocitoma maligno

18 RAMs: - CV: hipotensión postural: es el efecto adverso más común; en muchos casos se acompaña de taquicardia refleja y otras arritmias. Puede ser grave en pacientes hipovolémicos, sobre todo si se usa por vía EV. - SNC: por ser muy liposoluble atraviesa fácilmente la BHE y produce efectos centrales: sedación, letargía, cansancio. - TGI: náuseas, vómitos. - Nasal, Oral: congestión nasal, sequedad oral. La fenoxibenzamida reduce la secreción salivar favoreciendo la aparición de caries, enfermedades periodontales y candidiasis enfermedades periodontales y candidiasis oral. - Oftalmo: miosis.

19 b)lmidazolinas: Fentolamina, Tolazolina. Potentes antagonistas competitivos que bloquean los receptores alfa en forma relativamente transitoria (acción fugaz). La fentolamina posee afinidad similar por los receptores alfa-1 y alfa-2, en tanto que la tolazolina exhibe mayor afinidad por los alfa-1 Efectos farmacológicos: Estos fármacos bloquean los receptores alfa-1 y alfa-2, antagonizando los efectos de la adrenalina y NA circulantes, lo que produce vasodilatación, reducción de la RVP y de la postcarga, aumentando el rendimiento cardíaco (efecto útil en casos de ICC).

20 La tolazolina produce vasodilatación por efecto directo sobre el músculo músculo liso de los vasos periféricos y por efecto indirecto, en parte por descarga de histamina endógena.  Sobre el receptor receptor beta-1 (efecto inotrópico y cronotrópico positivo), causando taquicardia que puede originar arritmias cardíacas (actividad “simpaticomimética”)  Sobre los receptores histaminérgicos H-1 y H -2 estimulan la liberación de secreción gástrica provocando

21 - Sobre los receptores muscarínicos colinérgicos, reforzando la acción sobre la secreción gástrica y produciendo efectos estimulantes sobre el TGI que pueden producir cólicos abdominales. Estos efectos pueden ser antagonizados con atropina

22 Contraindicaciones y precauciones: Contraindicada en angina, antecedentes de IAM y en pacientes con hipotensión arterial. Utilizar con precaución en sujetos con gastritis o úlcera péptica y en quienes reciben otros antihipertensores. En IR, requiere ajuste renal, en IH no requiere ajuste de dosis

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24 BLOQUEADORES ALFA-1 : Prazosín, Terazosín, Doxazosín, Trimazosín. Son antagonistas adrenérgicos competitivos que bloquean los receptores alfa-1 en forma selectiva. Su principal utilidad es el tratamiento de la HTA.

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26 Las piperazilquinazolinas producen menos taquicardia que el resto de bloqueadores alfa pues, al no bloquear los receptores alfa-2, permiten que la NA liberada actúe sobre su auto-receptor e inhiba su propia liberación. - TGU: inhiben el tono del músculo liso principalmente a nivel de nivel de próstata, cápsula prostática y cuello vesical, reduciendo la resistencia uretral y los síntomas urinarios relacionados a la hipertrofia prostática. - Metabolismo: los antagonistas alfa-1 selectivos producen un descenso del colesterol plasmático total, de los triglicéridos y un aumento del colesterol HDL.

27 - ICC: prazosín se usa junto con digoxina y o con digoxina y diuréticos para el tratamiento de la ICC. Farmacocinética:sólo se administranpor VO, y ofrecen una buena biodisponibilidad. Circula ligados en alta proporción a las proteínas plasmática y se distribuyen ampliamente. Se metabolizan principalmente a nivel hepativo y son excretados en su mayor parte por vía biliar, y algo menos por vía renal.

28 RAMs: - Fenómeno de la primera dosis puede producir una intensa hipotensión postural y síncope 30 a 90 minutos después de la primera dosis. Esto es más frecuente cuando el paciente estáde pie, en ayunas, deshidratado, o ayunas, deshidratado.

29 BLOQUEADORES ALFA-2: YOHIMBINA Es un alcaloide natural, antagonista competitivo selectivo de los receptores alfa 2 presináptico. También es antagonista de la serotonina.

30 ■ Farmacocinética: La yohimbina se administra por VO (biodisponibilidad = 57%) y se distribuye extensamente. Atraviesa la BHE. Su tmes de 36 minutos, siendo metabolizado extensamente y eliminado por vía renal (1% en forma inalterada)

31 Farmacodinamia: Su mecanismo de acción en la impotencia no se ha dilucidado totalmente,pero se considera que ejerce su efecto al bloquear los receptores alfa-2, lo que aumenta la liberación de NA con la consecuente activación de los núcleos noradrenérgicoscerebrales. Además los efectos beneficiosos implicarían otros NTs, como la dopamina, serotonina y receptor receptores colinérgicos.

32 ■ Indicaciones: Se usa con relativa eficacia en el trata el tratamiento de la disfunción sexual masculina (tratamiento de la impotencia eréctil), en dosis de 5-6 mg c/8 hs (se requieren 2-3 semanas para que los efectos terapéuticos se hagan evidentes) Contraindicado en IR.

33 Bloqueadores Beta Adrenérgicos Estos compuestos actúan como antagonistas competitivos pues poseen afinidad por los receptores beta y, al unirse a ellos, inhiben en forma parcial o total la actividad beta de los adrenérgicos, o la provocada al estimular las fibras postganglionares simpática.. Se caracterizan por poseer estructura química homogénea. La mayor parte conserva conserva en cierto modo la estructura del isoproterenol: tienen una estructura aromática y una cadena lateral alquílica

34 1. CLASIFICACIÓN Los beta-bloqueadores se clasifican según el grado de afinidad por los receptores Beta bloquean los receptor Beta-1 y beta-2. Antagonistas no cardioselectivos: Se dividen en dos grupos: - Betabloqueadores con activida actividad simpaticomimética intrínseca (ASI): Carteolol, Labetalol (bloqueador mixto pues también bloquea los receptores alfa-1), Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol - Betabloqueadores sin activida actividad simpaticomimética intrínseca (sin ASI): Nadolol, Propranolol, Timolol Antagonistas cardioselectivos: tienen mayor afinidad por los receptores beta-1 (que predominan a nivel cardíaco) - Betabloqueadores sin ASI: o Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol - Betabloqueadores con ASI: o Acebutolol.

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36 2. FARMACOCINÉTICA En general, los betabloqueadores se absorben bien por VO y parenteral. Sin embargo, están sometidos en grado variable al metabolismo de primer paso, por lo cual varían en cuanto a su biodisponibilidad. a) Beta-bloqueadores no cardios cardioselectivos: ■ Propranolol: se administra por V O o EV. Es muy lipofílico y se absorbe rápida y totalmente por VO (mejor si se administra con las comidas), pero sufre un metabolismo de primer paso intenso lo que determina una pobre biodisponibilidad (25-30%). Se liga fuertemente a las proteínas plasmáticas (90%) y atraviesa con facilidad la BHE. Tiene un t1/2 de 3-5 hs, siendo metabolizado casi totalmente a nivel hepático. El metabolito hidroxilado es activo, pero se excreta con rapidez.

37 ■ Nadolol: es hidrofílico y se absorbe en forma incompleta por VO (biodisponibilidad = 35%). Por su baja liposolubilidad alcanza bajas concentraciones en el SNC. Su t1/2 es muy largo (12-24 h); no se no se metaboliza y se excreta casi totalmente en forma inalterada por vía renal, por lo que puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal, en quienes es necesario corregir las dosis. ■ Timolol: en un betabloqueador potente de acción breve. Se absorbe bien del TGI y sufre un moderado metabolismo de primer paso (biodisponibilidad: 50%). Tiene un t1/2 de 5 hs, siendo metabolizado a nivel hepático y excretado por vía renal, por vía renal, principalmente principalmente en forma inactiva.

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