tras quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama

Presentación del tema: "tras quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama"— Transcripción de la presentación:

1 tras quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama
Asociación entre el índice neutrófilos/linfocitos (INL) y respuesta patológica completa (pCR) tras quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama Alberto Ocaña1,9, Jose Ignacio Chacón2,9, Lourdes Calvo3,9, Antonio Antón4,9, Mauro Mansutti5, Emilio Alba6,9, Ignacio Tusquets7,9, Pinuccia Valagussa8, Massimo Chiesa9, Luca Gianni8 1 Hospital Clínico San Carlos, Madrid, 2 Hospital Virgen de la Salud, Toledo, 3 Complejo Hospitalario Universitario de A Coruňa, A Coruňa 4 Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, 5 University Hospital, Udine (Italia), 6 Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria, Málaga, 7 Hospital Del Mar, Servicio Oncología Médica, Barcelona, 8 Fondazione Michelangelo, Milán (Italia), 9 GEICAM - Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama, San Sebastián de los Reyes, Madrid

2 Disclosure Information
Employment: None Consultant or Advisory Role: Entrechem, Servier, Daychi-Sankyo Stock Ownership: None Research Funding: Roche Speaking: None Grant support: Merck Other: None

3 Inflamación y Cáncer Molinaro et al. (2018) Condiciones de inflamación crónicas pueden influir en el proceso tumoral, desde su desarrollo temprano hasta la formación de metástasis y la recurrencia

4 El índice neutrófilo/linfocito (INL)
El INL representa un marcador de inflamación y de respuesta del sistema inmunitario frente al cáncer (1) Un INL alto se asocia con peor supervivencia en pacientes con tumores sólidos (2) Cohorte HR+/HER2- INL elevado INL bajo Templeton AJ et al, “Prognostic role for the derived neutrophil‑to‑lymphocyte ratio in early breast cancer: a GEICAM/9906 substudy”, Clinical and Translational Oncology (2018) Todavía no se ha explorado la capacidad predictiva del INL frente al tratamiento con quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama (CM) Objetivo: estudiar la asociación entre el INL y la respuesta patológica completa (pCR) en dos ensayos clínicos neoadyuvantes en CM (GEICAM/ y ETNA) Proctor et al. Br J Cancer (2012) Templeton et al. JNCI (2014)

5 + Goserelina (premen)*
PACIENTES Y MÉTODOS GEICAM/ Tratamiento selectivo neoadyuvante según subtipo histológico en pacientes HER2-negativo ETNA “Evaluating Treatment with Neoadyuvant Abraxane” N= 95 Paclitaxel + A(E)C o FEC Nab-Paclitaxel + CM HER2 negativo N= 695 N= 349 N= 346 Luminales ER+/PR+/HER2- KRT8/18+ Basales RE-/RP-/HER2- CK5/6+ y/o EGFR+ EC-T Exe + Goserelina (premen)* EC-CBPT Tasa Respuesta Clínica: 66% QT vs 48% HT (p=0.075) Alba et al, Ann Oncol 2012 *pts no consideradas en este análisis Tasa pCR: 18.6% P vs 22.5% nab-P (p=0.1858) Gianni L et al, JAMA Oncol 2018 N= 189 CM HER2 negativo N= 94 Estratos: Grupo cooperativo Estadio Subtipo clínico Tasa pCR: 35% EC–T vs. 30% EC-CBPT (p=0.606) Alba et al, BCRT 2012 Estratos: Tamaño tumoral Grado Afectación ganglionar El INL se calculó en dos momentos (pre-tratamiento – pre-TTM - y fin de tratamiento – EOT) según la formula: Se excluyeron del análisis pacientes con niveles de leucocitos >15x109/L, ya que estos valores podrían reflejar condiciones inflamatorias no relacionadas con el CM Se utilizaron análisis de regresión logística uni- y multivariante para explorar la capacidad del INL (basal y EOT, distribución como variable continua, mediana y cuartiles) de predecir respuesta a tratamiento en términos de pCR (Miller&Payne) según el subtipo molecular (Triple Negativo (TN) / Luminal) 𝐈𝐍𝐋= 𝐧𝐞𝐮𝐭𝐫ó𝐟𝐢𝐥𝐨𝐬 𝐛𝐚𝐬𝐚𝐥𝐞𝐬 𝐥𝐞𝐮𝐜𝐨𝐜𝐢𝐭𝐨𝐬−𝐧𝐞𝐮𝐭𝐫ó𝐟𝐢𝐥𝐨𝐬

6 Características clínico-patológicas
Variable Todas las pts (n=821; 100%) pCR=No (N=650; 79%) pCR=Sí (N=171; 21%) Subtipo TN 308 (37.5%) 195 (30%) 113 (66.1%) Luminal 513 (62.5%) 455 (70%) 58 (33.9%) Tamaño tumoral clínico cT1 9 (1.1%) 7 (1.1%) 2 (1.2%) cT2 593 (72.3%) 454 (69.9%) 139 (81.3%) cT3 160 (19.5%) 136 (20.9%) 24 (14%) cT4 57 (6.9%) 52 (8%) 5 (2.9%) ND 2 (0.2%) 1 (0.1%) 1 (0.6%) Afectación ganglionar cN0 355 (43.2%) 269 (41.4%) 86 (50.2%) cN1 409 (49.8%) 341 (52.5%) 68 (39.8%) cN2 55 (6.7%) 39 (6%) 16 (9.4%) 2 (0.3%) Grado tumoral G1 54 (6.6%) 51 (7.9%) 3 (1.8%) G2 252 (30.7%) 245 (37.7%) 7 (4.1%) G3 231 (28.1%) 193 (29.7%) 38 (22.2%) 284 (41.5%) 161 (24.7%) 123 (71.9%) Ki67 14% Bajo (<14%) 24 (2.9%) 23 (3.6%) Alto (≥14%) 779 (94.9%) 611 (94%) 168 (98.2%) 18 (2.2%) 16 (2.4%) Se incluyeron en el análisis un total de 821 pacientes : 137 (17%) del GEICAM/ 684 (83%) del ETNA Se excluyeron 3 pacientes del análisis por presentar niveles de leucocitos >15x109/L ND: No disponible

7 Distribución del INL por subtipo y momento
Mediana (min-max) Pre-TTM EOT Triple Negativo N=308 308 (100%) 1.61 ( ) 255 (82.8%) 1.53 ( ) Luminal N=513 513 (100%) 1.50 ( ) 445 (86.7%) 1.33 ( ) Triple Negativo Luminal Pre-TTM EOT Pre-TTM EOT

8 Análisis multivariante (1)
Asociación del INL con pCR – subtipo TN Distribución INL Categ TN – INL pre-TTM TN – INL F-TTM Análisis univariante Análisis multivariante (1) OR (IC 95%) p-val * Continuo 0.709 ( ) 0.0406 0.691 ( ) 0.14 0.665 ( ) 0.0034 0.62 ( ) 0.0231 Mediana INL bajo 1 0.0244 0.1105 0.084 0.1248 INL alto 0.59 ( ) ( ) 0.64 ( ) 0.56 ( ) Cuartiles C1 0.0706 0.3652 0.006 0.021 C2 0.65 ( ) 0.82 (0.34-2) 0.85 ( ) 0.92 ( ) C3 0.52 (0.27-1) 0.61 ( ) ( ) 1.12 ( ) C4 0.43 ( ) 0.45 ( ) 0.31 ( ) 0.26 ( ) 3C 1-2-3C 0.0839 0.1488 5e-04 0.002 4C ( ) 0.57 ( ) 0.32 ( ) ( ) (1) Modelos multivariantes ajustados por variables clínicas relevantes: tratamiento, tamaño tumoral, afectación ganglionar, grado, Ki67 *Likelihood Ratio Test (LRT) Valores elevados del INL pre-TTM (variable continua y mediana) se asocian en el análisis univariante con ausencia de pCR (p= y , respectivamente). Niveles elevados de INL EOT también se asocian con ausencia de pCR, tanto en el análisis uni- como en el multivariante (distribución continua, en cuartiles y 3er cuartil como punto de corte).

9 Análisis multivariante (1)
Asociación del INL con pCR – subtipo luminal Distribución INL Categ Luminal – INL pre-TTM Luminal – INL F-TTM Análisis univariante Análisis multivariante (1) OR (IC 95%) p-val * Continuo ( ) 0.3852 1.058 ( ) 0.774 1.204 ( ) 0.2098 1.788 ( ) 0.0065 Mediana INL bajo 1 0.7683 0.7077 0.6676 0.398 INL alto 0.92 ( ) 0.87 ( ) 1.14 ( ) 1.39 ( ) Cuartiles C1 0.3606 0.3371 0.4088 0.0437 C2 1.85 ( ) 1.63 ( ) 1.77 ( ) 3.22 ( ) C3 1.52 ( ) 1.78 ( ) 1.25 ( ) 1.51 ( ) C4 1.09 ( ) 0.81 ( ) 1.89 ( ) 3.74 ( ) 3C 1-2-3C 0.3973 0.1463 0.2881 0.0701 4C 0.75 ( ) 0.55 ( ) 1.42 ( ) 2.17 ( ) Modelos multivariantes ajustados por variables clínicas relevantes (tratamiento, tamaño tumoral, afectación ganglionar, grado, Ki67) y por variables significativamente asociadas (p-val<0.1) con pCR *Likelihood Ratio Test (LRT) En pacientes con fenotipo luminal se observa una asociación positiva entre los niveles elevados de INL (como variable continua y distribuida en cuartiles) y la pCR exclusivamente en el análisis multivariante (p= y , respectivamente)

10 Conclusiones Niveles elevados de INL antes y sobretodo tras tratamiento con quimioterapia neoadyuvante parecen asociarse con peor respuesta al tratamiento en tumores triple negativos En tumores luminales se observa una tendencia inversa (altos valores de INL se asocian con pCR), pero exclusivamente a finales del tratamiento y en análisis multivariante, lo cual aconseja una confirmación del resultado en otros cohortes COMENTARIO EVA CARRASCO: no podemos hablar de "evolución" porque no se enfrenta a la SLE sino a la pCR, por lo que se debe hablar de peor respuesta al tratamiento. Por cierto, no se ha planteado hacer este análisis correlacionado con la verdadera evolución??, es decir con supervivencia libre de evento o de enfermedad (en el ETNA ya se tiene la información y en el se está recogiendo ahora), esto sería mucho más relevante.

11 Agradecimientos GEICAM/2006-03 ETNA
Agradecemos la colaboración de todos los pacientes, los equipos investigadores y el personal de GEICAM involucrado en el estudio GEICAM/ ETNA Ana Lluch - Hospital Clínico Universitario de Valencia Emilio Alba - Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria - Dr. Alba Joan Albanell - Hospital del Mar José Ignacio Chacón - Hospital Virgen de la Salud Lourdes Calvo - Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña Juan de la Haba - Hospital Universitario Reina Sofía Pedro Sánchez Rovira - Complejo Hospitalario de Jaén Arriate Plazaola - Instituto Oncológico de Guipúzcoa Agustí Barnadas - Hospital de Santa Creu i Sant Pau Beatriz Cirauqui - Hospital Universitario Germans Trías i Pujol Angels Arcusa - Consorci Sanitari de Terrassa Miguel Angel Segui - Corporació Sanitaria Parc Taulí Ana de Miguel Rodríguez - Hospital Althaia Manresa Laura G. Estévez - Hospital de Madrid Norte Sanchinarro (CIOCC) Antonio Antón - Hospital Universitario Miguel Servet Montserrat Muñoz - Hospital Clinic i Provincial Ana Santaballa - Hospital Universitario La Fe Sonia González - Hospital Mutua Terrassa Juan Carlos Toral - Hospital de Torrevieja Salud UTE Laura Jolis - Hospital General de Granollers Miguel Gil - Instituto Catalá d’Oncología José Manuel Baena - Hospital Universitario Puerta del Mar Amalia Velasco - Hospital Universitario de la Princesa Raquel Andrés - Hospital Clínico Universitario "Lozano Blesa" GEICAM – SPAIN Ignasi Tusquets, National Coordinator, Hospital del Mar, Barcelona Josè Ponce, Hospital General Universitario de Alicante, Alicante José E. Alés-Martinez, Hospital Nuestra Señora de Sonsoles, Ávila Beatriz Cirauqui, Institut d'Investigació, Badalona Montserrat Munoz, Hospital Clinic i Provencial, Barcelona Miguel Angel Segui Palmer, Corporacio Sanitaria, Sabadel, Barcelona Angels Arcusa Lanza, Consorci Sanitari, Terrassa, Barcelona Santiago Gonzalez, Hospital San Pedro de Alcantara, Caceres Juan de la Haba-Rodriguez, Hospital U. Reina Sofía, Cordoba Arrate Plazaola, Onkologiko, Donostia Pedro Sanchez Rovira, Complejo Hospitalario de Jaen, Jean Lourdes Calvo, Hospital Teresa Herrera, La Coruña Manuel Ramos, Centro Oncologico de Galicia, La Coruña Serafin Morales Murillo, Hospital Universitari Arnau de Vilanove, Lleida Miguel Martin Jiménez, Hospital Gregorio Maraňón , Madrid Beatriz Castelo, Hospital La Paz, Madrid Antonio Gonzalez Martin, MD Anderson Cancer Center, Madrid Carlos Jara Sánchez, Hospital U.Fundacion Alcorcón , Madrid Elena Garcia Martinez, J.M. Morales Meseguer, Murcia Isabel Garau, Hospital Son Llàtzer, Palma de Mallorca Cesar A. Rodriguez, Hospital Clinico Universitario, Salamanca Isabel Alvarez, Hospital Universitario Donostia, San Sebastian Luis de la Cruz Merino, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla Manuel Ruiz Borrego, Hospital Virgen del Rocio, Sevilla Norberto Batista, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife José Ignacio Chacon Lopez-Muniz, Hospital Virgen de la Salud, Toledo Begoña Bermejo, Hospital Clinico Universita, Valencia Angel Guerrero, Instituto Valenciano Oncologia, Valencia Raquel Andres, Hospital Clinico Lozano Blesa, Zaragoza Antonio Anton, Hospital Miguel Servet, Zaragoza BCRC-WA - AUSTRALIA Arlene Chan, Chair, Breast Cancer Research Center, Perth Sid Selva-Nayagam, Royal Adelaide Hospital, Adelaide David Speakman, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne Andrew Redfern, Royal Perth Hospital, Perth Jacqui Chirgwin, Eastern Health Breast Cancer Research, Ringwood MICHELANGELO AUSTRIA Christian Dittrich, LBI-ACR, Kaiser Franz Josef-Spital, Wien GERMANY Wolfgang Eiermann, National Cordinator, IOC, München Arthur Wischnik, Klinikum Augsburg, Augsburg Gerd Graffunder, Frauenarzt-Zentrum-Zehlendorf, Berlin Dirk Behringer, Augusta-Kranken-Anstalt gGmbH, Bochum Marc Thill, Agaplesion Markus Hospital, Frankfurt Hans Tesch, Bethanien-Krankenhaus, Frankfurt Hans-Joachim Lück, Gynäkologisch-Onkologische Praxis, Hannover Gertrud Helling-Giese, St.Elisabeth-Krankenhaus Brustzentrum, Köln Anita Prechtl, Praxis Gynäkologie Arabella, München Judith Franz-Werner, Onkologische Schwerpunktpraxis, Speyer ITALY Luca Gianni, Chair, Ospedale San Raffaele, Milano PierMario Salvini, Cliniche Gavazzeni Humanitas, Bergamo Claudio Zamagni, Policlinico Sant’Orsola Malpighi, Bologna Gaion Fernando, Azienda U.L.S.S. 15 Alta Padovana, Camposampiero Lucia Del Mastro, IST San Martino , Genova Sergio Fava, A. O. Ospedale Civile di Legnano, Legnano Salvatore Siena, A.O. Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano Gabriella Mariani, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano Elena Piazza, Ospedale Luigi Sacco, Milano Milvia Zambetti, Ospedale San Raffaele, Milano Donatella Grasso, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia Giancarlo Bisagni, Arcispedale S. Maria Nuova , Reggio Emilia Laura Merlini, Azienda Unità Locale Socio-Sanitaria N. 6, Vicenza Mauro Mansutti, Ospedale S. Maria della Misericordia, Udine RUSSIA Vladimir Semiglazov, N.N. Petrov Research Inst. Oncol, St. Petersburg SINGAPORE Rebecca Dent, National Cancer Centre, Singapore