DAVID BARZALLO MOSCOSO N eurologia Pediàtrica.  The peripheral nervous system refers to parts of the nervous system outside the brain and spinal cord.

Presentación del tema: "DAVID BARZALLO MOSCOSO N eurologia Pediàtrica.  The peripheral nervous system refers to parts of the nervous system outside the brain and spinal cord."— Transcripción de la presentación:

1 DAVID BARZALLO MOSCOSO N eurologia Pediàtrica

2  The peripheral nervous system refers to parts of the nervous system outside the brain and spinal cord.  It includes the cranial nerves, spinal nerves and their roots and branches, peripheral nerves, and neuromuscular junctions. The anterior horn cells, although technically part of the central nervous system (CNS), are sometimes discussed with the peripheral nervous system because they are part of the motor unit.  In the peripheral nervous system, bundles of nerve fibers or axons conduct information to and from the central nervous system. The autonomic nervous system is the part of the nervous system concerned with the innervation of involuntary structures, such as the heart, smooth muscle, and glands within the body. It is distributed throughout the central and peripheral nervous systems. SNP ≠ NEUROMUSCULAR Motoneurona medula espinal ► SNC Músculos ► NO SN Pero motoneuronas espinales y músculos forman parte de la unión neuromuscular

3

4 LA UNIDAD MOTORA LA UNIDAD MOTORA Definición (Sherrington 1906) UNIDAD MOTORA

5 El axón de cada motoneurona contacta hasta 200 fibras musculares y conjuntamente constituyen la UNIDAD MOTORA

6 ENF. NEUROMUSCULARES según localización anatómica

7  GROUP 1. MUSCULAR DISTROPHIES  GROUP 2. CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHIES  GROUP 3. CONGENITAL MYOPATHIES  GROUP 4. DISTAL MYOPATHIES  GROUP 5. OTHER MYOPATHIES  GROUP 6. MYOTONIC SYNDROMES  GROUP 7. ION CHANNEL MUSCLE DISEASES  GROUP 8. MALIGNANT HYPERTHERMIAS  GROUP 9. METABOLIC MYOPATHIES  GROUP 10. HEREDITARY CARDIOMYOPATHIES  GROUP 11. CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES  GROUP 12. SPINAL MUSCULAR ATROPHIES  GROUP 13. HEREDITARY ATAXIAS  GROUP 14. HEREDITARY MOTOR SENSORY NEUROPATHIES (HMSN)  GROUP 15. HEREDITARY PARAPLEGIAS  GROUP 16. OTHER NEUROMUSCULAR DISORDERS

8 http://neuromuscular.wustl.edu/

9 http://www.musclegenetable.fr/

10

11 RR FisioterapiaFisioterapia LogopediaLogopedia TerapiapsicosocialTerapiapsicosocial Historia clínica Examen físico Test de laboratorio Test de Imagen * Examen neurofisiológico SospechaDiagnóstica Tests específicos: Laboratorio Biopsia, cultivo celular Actividad enzimática Cadena respiratoria Análisis genéticos DIAGNÓSTICO GENÈTICO SOPORT E MULTIDISCIPLINAR TERAPIA DEFINITIVA RR RR R Consejo Genético Diagnóstico prenatal Soporte respiratorio Control cardiológico TerapianutricionalTerapianutricional

12 REFLEJOS OSTEOTENDINOSOS

13

14 BIOPSIA MUSCULAR Indicaciones Demostración clinica de debilidad muscular Demostración de fagitabilidad muscular Hipotonía muscular generalizada con +/-debilidad Sospecha formal de Rabdomiolisis Sospecha formal trastorno del metabolismo energético Sospecha formal de enfermedad neurodegenerativa

15

16 Siemens Magnetom Trio (3,0 T) 2009 Siemens Magnetom Avanto (1,5 T) 2011 COL6 RYR1 LAMA2 LMN A

17 PATOLOGIA MUSCULAR PATOLOGIA MUSCULAR Claves para el Diagnóstico A) EDAD DE INICIO B) HALLAZGOS EXAMEN FÍSICO C) HALLAZGOS LABORATORIO D) HALLAZGOS BIOPSIA MUSCULAR E) ESTUDIOS GENETICOS F) ESTUDIOS FUNCIONALES

18 PRESENTACIÓN CLÍNICA PRESENTACIÓN CLÍNICA Recién nacido / Lactante Hipotonía Diplejia Facial Deformidades Articulares Disfagia Disfonía Distrés Respiratorio

19 PATOLOGIA NEUROMUSCULAR PATOLOGIA NEUROMUSCULAR RECIEN NACIDO / LACTANTE ASTA ANTERIOR: Atrofia Espinal Infantil Poliomielitis NERVIO: Neuropatía Congénita Enf. Peroxisomales PLACA MOTORA: Miastenia Congénita Botulismo Infantil MÚSCULO: Miopatias Congénitas Distrofia Miotónica Congénita Distrofia Muscular Congénita

20 PATOLOGIA NEUROMUSCULAR Escolar/adolescente MOTONEURONA:Atrofias Musculares Espinales Enfermedades Metabólicas NERVIO:Neuropatias Sensitivo-Motoras Neuropatias Sensitivas PLACA MOTORA:Miastenias Congénitas MUSCULO: Distrofias Musculares Miopatias de las Cinturas Distrofia Miotónica Miopatias Metabólicas

21 Polineuropatías Causa genética Causa adquirida Edad de inicio PNP congénitas e infantiles PNP hereditarias o CMT CDIP -Chronic demyelinating inflammatory PNP- CDIP -Chronic demyelinating inflammatory PNP- PNP tóxico-metabólicas PNP asociadas a enfermedad sistémica PNP asociadas a metabolopatías

22 Enfermedades musculares Edad de inicio Etiología Miopatías congénitas o ultraestructurales Distrofias musculares congénitas Distrofias de cinturas (+ subtipo especial por frecuencia: distrofinopatía) Distrofias de cinturas (+ subtipo especial por frecuencia: distrofinopatía) Emery-Dreifuss Distrofia facioescapulohumeral Distrofias miotónicas Miopatías distales OTRAS: Canalopatías, miopatías inflamatorias, miopatías metabólicas (mitocondriales, lipídicas o asociadas a depósitios de glucógenos) o asociadas a enfermedades sistémicas

23 Enfermedades musculares Miopatía congénita = ultraestructural Distrofia muscular congénita Evolución Sin cambios o muy lentamente progresivas Progresivas CKNormal o levemente elevada Moderadamente elevada o muy elevada Biopsia Afectación cardiacaRara+++ Complicaciones ortopédicas++++++

24 Continuum diagnóstico Miopatía ultraestructuralDistrofia muscular congénita SEPN1 LMNA Merosina COL6 alfa-DG RYR Nemalínicas Núcleos centrales

25 Enfermedades musculares Edad de inicio Miopatías congénitas o ultraestructurales Distrofias musculares congénitas Distrofias de cinturas (+ subtipo especial por frecuencia: distrofinopatía) Distrofias de cinturas (+ subtipo especial por frecuencia: distrofinopatía) Emery-Dreifuss Distrofia facioescapulohumeral Distrofias miotónicas Miopatías distales OTRAS: Canalopatías, miopatías inflamatorias, miopatías metabólicas (mitocondriales, lipídicas o asociadas a depósitos de glucógenos) o asociadas a enfermedades sistémicas

26 Músculo: Distrofia Muscular Congénita

27  GROUP 1. MUSCULAR DYSTROPHIES  GROUP 2.  GROUP 2. CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHIES  GROUP 3. CONGENITAL MYOPATHIES  GROUP 4. DISTAL MYOPATHIES  GROUP 5. OTHER MYOPATHIES  GROUP 6. MYOTONIC SYNDROMES  GROUP 7. ION CHANNEL MUSCLE DISEASES  GROUP 8. MALIGNANT HYPERTHERMIAS  GROUP 9. METABOLIC MYOPATHIES  GROUP 10. HEREDITARY CARDIOMYOPATHIES  GROUP 11. CONGENITAL MYASTHENIC SYNDROMES  GROUP 12. SPINAL MUSCULAR ATROPHIES  GROUP 13. HEREDITARY ATAXIAS  GROUP 14. HEREDITARY MOTOR SENSORY NEUROPATHIES (HMSN)  GROUP 15. HEREDITARY PARAPLEGIAS  GROUP 16. OTHER NEUROMUSCULAR DISORDERS http://www.musclegenetable.fr/

28 Que són les Distròfies Musculars?  Grup de més de 30 malalties hereditàries que causen debilitat i degeneració progressiva del múscul esquelètic. Les diferents malalties varien en l’edat inici, el ritme de progressió, la severitat i el patró de músculs afectes.  L’afectació de la musculatura respiratòria i cardíaca és freqüent  També poden afectar al cervell, a la musculatura extraocular, al sistema gastrointestinal i altres òrgans  Causen elevació de CK a sang perifèrica, signes de necrosi-regeneració i fibrosi a la biòpsia muscular i signes d’inflamació i infiltració adiposa a la ressonància muscular

29 LGMD AD LGMD1A (myotilin) LGMD1B (lamin A/C) LGMD1C (caveolin 3) LGMD1D (DNAJB6) LGMD1E (desmin) LGMD1F (TNP=3) LGMD1G (HNRNPDL) LGMD1H ((3p23-p25) LGMD AR LGMD2A (calpain) LGMD2B (dysferlin) LGMD2C (gamma sarcoglycan) LGMD2D (alpha sarcoglycan) LGMD2E (beta sarcoglycan) LGMD2F (delta sarcoglycan) LGMD2G (telethonin) LGMD2H (TRIM32) LGMD2I (FKRP) LGMD2J (titin) LGMD2K (POMT1) LGMD2L (ANO5) LGMD2M (fukutin) LGMD2N (POMT2) LGMD2O (POMGnT1) LGMD2Q (plectin) LGMD2R (desmin) LGMD2S (TRAPPC11) LGMD2T (GMPPB) DISTRÒFIES MUSCULARS

30 RR FisioterapiaRehabilitacióFisioterapiaRehabilitació TerapiapsicosocialTerapiapsicosocial Historia clínica Examen físic Tests de laboratori (CK, coag, DNA) Examen neurofisiològic RM muscular SospitaDiagnòstica Biòpsia, cultiu cel·lular Western Blot Anàlisi genètica DIAGNÒSTIC GENÈTIC SUPORTMULTIDISCIPLINAR TERÀPIA RR RR Consell Genètic Diagnòstic prenatal Suport respiratori Control cardiològic TerapianutricionalTerapianutricional Traumatología

31 Distròfia Muscular de Duchenne

32 Guillaume-Benjamin-Amand Duchenne 1806-1875  1830: Charles Bell escriu un assaig sobre una malaltia que causa debilitat progressiva a nens barons  1836: descripció de dos germans que desenvolupen debilitat generalitzada, lesió muscular i substitució del múscul per greix i teixit conjuntiu. Es suggereix que es tracta d’una forma de tuberculosi  1850-1860: augmenten les descripcions de nens amb debilitat progressiva y mort prematura.  1860: el neuròleg frances Guillaume Duchenne descriu un relat complet de 13 nens amb la forma més greu de la malaltia. Breu història de la Distròfia Muscular de Duchenne

33

34  Herència lligada al cr X  1/3 casos mutacions espontànies (de novo), mosaicisme gonadal responsable del 20% dels nous casos (prenatal !!)  Nenes afectes per inactivació anòmala crX o per Sd. Turner associat (XO)  Portadores: majoria assimptomàtiques però hi ha casos greus! Augment CK en 2/3, risc afectació cardiaca, risc anestèsia. DISTROFINOPATIES DISTRÒFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD) I DE BECKER (DMB)  Causa: mutació en el gen DMD (Xp21.2), que codifica per la proteïna Distrofina  Depenent de qüantitat de proteina residual es manifestarà com DMD o DMB  Incidència: DMD és la més freqüent de totes les DM, afectant 1 de cada 3300-3500 nens barons (63 casos per 10 6 ). DMB: 24 casos per 10 6.

35 naixement Edat adulta Pèrdua de la marxa Debilitat progressiva músculs paraespinals (escoliosi) Debilitat de la musculatura respiratòria (diafragma) Miocardiopatia Retard inici de la marxa Caigudes freqüents Marxa de puntetes Pseudohipertròfia de panxells aspecte herculi Dificultat per còrrer i pujar escales Dificultat per aixecar-se del terre Signe de Gowers Marxa balancejant - hiperlordosis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ………. Afectació SNC: trastorn d’aprenentatge (àrea del llenguatge) Trastorn d’atenció i hiperactivitat Més rarament trastorn de l’espectre autista

36 naixeme nt Retard inici de la marxa Caigudes freqüents Marxa de puntetes Pseudohipertròfia de panxells aspecte herculi 1 2 3 4 5 6

37 naixement Edat adulta Dificultat per còrrer i pujar escales Dificultat per aixecar-se del terre Signe de Gowers Marxa balancejant - hiperlordosis 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ……….

38 naixement Edat adulta 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ………. Afectació SNC Trastorn d’aprenentatge, àrea del llenguatge Trastorn d’atenció i hiperactivitat Més rarament trastorn de l’espectre autista Pot ser motiu inicial de consulta !!

39  Mioglobinuria – rabdomiólisi després d’utilizar determinats fàrmacs anestèsics (bloquejants neuromusculars despolarizants i agents halogenats poden desencadenar parada cardíaca hiperkalèmica i rabdomiólisi)  hiperckemia aillada familiar  Miocardiopatía i hiperckemia familiar Altra simptomatologia que cal recordar

40

41  Mantenir una actitut pro-activa en el seguiment del pacient i maneig de les complicacions (seguiment multidisciplinari)  Instauració precoç del tractament amb corticosteroids (Deflazacort 0,9 mg/dia) Aconseguirem millorar la qüalitat de vida, endarrerir la pèrdua de la marxa, les complicacions respiratòries i cardiològiques i endarrerir o evitar l’escoliosi  Fer consell genètic i diagnòstic prenatal  Ajudar a la familia a entendre millor la sintomatología i posar-la en contacte amb associacions de malalts i altres families en la mateixa situació  Inclusió del pacient en assaig clinics i mantenir el pacient en situació optima per ser inclos en assaig clinics o en noves teràpies Per què és important fer un diagnòstic precoç?

42

43 Siemens Magnetom Trio (3,0 T) Siemens Magnetom Avanto (1,5 T) Wb MRI

44 Variació mida fibres Inflamació Núclis centrals Fibrosis H&E Tric BIÒPSIA MUSCULAR H&E

45 Dys 1 Dys 2Dys 3 Ctrol INMUNOHISTOQUIMICA DISTROFINA

46 WESTERN BLOT 1 i 4 control, 2 DMD, 3 BMD/DMD

47

48 La mida de la mutació no sempre és un factor determinant de severitat Perque una deleció no comporti la pèrdua de la proteïna ha de ser: En el domini central (rod domain) En pauta Mutacions en pauta: quan es perden 3 o un nombre múltiple de 3 nucleòtids En el cas contrari tindrem una mutació amb pèrdua de marc de lectura (frame shift)

49 MANEIG DMD

50 Neuropediatra Pneumòleg, fisioterapeuta respiratori Ortopeda, Rehabilitador, Fisioterapeuta Nutricionista Gastroenteròleg TraumatòlegPsicòleg Traballadora social Curess paliatives Genetista Enfermera Gestora de casos Els pacients afectes de Distròfia Muscular de Duchenne requereixen un seguiment i tractament multidisciplinari en un centre amb: profesionals amb experiència en aquest tipus de malalties eines necessaries per a preveure, diagnosticar i tractar les possibles complicacions

51 -Atrofia Muscular Espinal -Altres Distròfies Musculars de Cintures d’inici precoç -Miopates Congènites/Distròfies Musculars Congènites -Miopaties metabòliques/mitocondrials

52

53 Afecten a la musculatura de cintura escapular i pèlvica amb progressió variable Inici normalment al final de la primera dècada o inicis de la segona Herència AR (LGMD2) i menys freqüentement AD (LGMD1) (10%). Afecta a ambdos sexes Incapacitat severa en 20-30 anys Pseudohipertròfia muscular i/o contractures infreqüents La més freqüent és la LGMD2A (CAPN3)(8-26% de totes les LGMDs). La LGMD2B (DISF) és també relativament comú (3-19%). Les sarcoglicanopaties com a grup (LGMD2C-LGMD2F) són una causa relativament freqüent de LGMDs (3-18%), amb un alt percentatge de casos severs. A poblacions amb elevada consanguinitat son més freqüents. DISTROFIES MUSCULARS DE CINTURES (LGMD: Limb Girdle Muscular Distrophy)

54  Inici precoç amb hipotonia, hiporreflèxia, debilitat generalitzada i atrofia muscular  Relativament no progressives  Trets facials dismòrfics, per debilitat  CK normals habitualment  BM: Troballes morfològiques úniques MTM1 RYR1 BIN1 DNM2 TTN TMP3 NEB ACTA1 TPM2 TNNT1 CFL2 RYR1 SEPN1  Inici precoç  Debilitat proximal severa precoç  Lentament progressives  Contractures freqüents  Possibles anomalíes SNC  CK moderadament elevades o normals  BM: signes de distròfia sense elements distinctius Defectes en les proteïnes de matriu extracel·lular LAMA2 (MDC1A) Col6A1, Col6A2, Col6A3 (Ullrich, Bethlem) Dèficit d’Integrina-α7 ITGA7 Glicosiltransferases POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE Proteïnes de retícule endoplàsmic SENP1 (RSMD1)

55 Distròfia Muscular de Becker Simptomatologia precoç:  Marxa de puntes  Caigudes freqüents, dificultat per aixecar-se del terre més tardanes  Hipertròfia de panxells menys prominent  Alteracions cardíaques menys constants però poden ser úniques i molt severes  Alteració cognitiva menys freqüent però pot estar present A la DMB els símptomes solen ser més tardans, mes lentament progressius i menys severs, però molt variables Recordar fenotips intermedis Important fer el diagnòstic correcte DMD o DMB

56 1. Tractaments generals CORTICOSTEROIDS (Prednisona, Prednisolona, Deflazacort) Destinats a mantenir la força muscular, preservar la deambulació, disminuir el risc d’escoliosi i estabilitzar la funció pulmonar i cardíaca S’inicien quan ja no hi ha guany (5 - 6 anys) Dosis: Prednisona 0.75mg/kg/d, Deflazacort es 0.9mg/kg/d (via oral, diaria, cada 48h, cap de semana) Inmunitzacions completes (tambè varicela) Efectes secundaris: obesitat, hirsutisme, disminució creixement, retard puberal, immunosupresió, HTA, intolerancia glucosa, ulcera gàstrica, cataractes, osteoporosi i fractures ósies, mioglobinuria, alteracions conducta MILLORIA ESTABILITZACIÓEMPITJORAMENT 4-6a4-8a>8a DMD

57 Tractaments específics Depenent de tipus de mutació PTC124 (Ataluren  )

58  Translarna (ataluren, PTC124) és el primer tractament específic per a la Distròfia Muscular de Duchenne.  PTC124 va ser identificat per un mètode d’assaig de múltiples drogues I es va procedir a fer un assaig clinic comparant amb placebo  Translarna va rebre l’aprobació condicional per l’ús a nens amb DMD  S’ha comprovat un effecte significatiu en el subgrup de pacients que presentaven un resultat basal del 6MWT de 300 m a 400m (Mc Donald et al, Lancet 2017)

59 SALT DE L’EXO (EXON SKIPPING ) pre-mRNA mRNA madur DISTROFINA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

60 Exons diana DMD Exon skippedPotentially Repairable Deletions 5145-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 5051, 51-53, 51-55 4512-44, 18-44, 44, 46-47, 46-48, 46-49, 46-51, 46- 53, 46-55 5310-52, 45-52, 47-52, 48-52, 49-52, 50-52, 52 4410-43, 19-43, 30-43, 35-43, 36-43, 40-43, 42-43, 45, 45-54 83-7, 4-7, 5-7, 6-7 5547-54, 48-54, 49-54, 50-54, 52-54, 54, 56, 56-62 72-6, 8-11, 8-17, 8-43, 8-45 5253, 53-55, 53-57, 53-59, 53-60 1712-16, 18, 18-20, 18-22, 18-25, 18-27, 18-29, 18- 33, 18-36, 18-38, 18-41, 18-44 Objectiu DMD -> BMD Possible aplicació a 64% de pacients

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88 -Atrofia Muscular Espinal -Altres Distròfies Musculars de Cintures d’inici precoç -Miopates Congènites/Distròfies Musculars Congènites -Miopaties metabòliques/mitocondrials

89

90 Afecten a la musculatura de cintura escapular i pèlvica amb progressió variable Inici normalment al final de la primera dècada o inicis de la segona Herència AR (LGMD2) i menys freqüentement AD (LGMD1) (10%). Afecta a ambdos sexes Incapacitat severa en 20-30 anys Pseudohipertròfia muscular i/o contractures infreqüents La més freqüent és la LGMD2A (CAPN3)(8-26% de totes les LGMDs). La LGMD2B (DISF) és també relativament comú (3-19%). Les sarcoglicanopaties com a grup (LGMD2C-LGMD2F) són una causa relativament freqüent de LGMDs (3-18%), amb un alt percentatge de casos severs. A poblacions amb elevada consanguinitat son més freqüents. DISTROFIES MUSCULARS DE CINTURES (LGMD: Limb Girdle Muscular Distrophy)

91  Inici precoç amb hipotonia, hiporreflèxia, debilitat generalitzada i atrofia muscular  Relativament no progressives  Trets facials dismòrfics, per debilitat  CK normals habitualment  BM: Troballes morfològiques úniques MTM1 RYR1 BIN1 DNM2 TTN TMP3 NEB ACTA1 TPM2 TNNT1 CFL2 RYR1 SEPN1  Inici precoç  Debilitat proximal severa precoç  Lentament progressives  Contractures freqüents  Possibles anomalíes SNC  CK moderadament elevades o normals  BM: signes de distròfia sense elements distinctius Defectes en les proteïnes de matriu extracel·lular LAMA2 (MDC1A) Col6A1, Col6A2, Col6A3 (Ullrich, Bethlem) Dèficit d’Integrina-α7 ITGA7 Glicosiltransferases POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE Proteïnes de retícule endoplàsmic SENP1 (RSMD1)

92 Distròfia Muscular de Becker Simptomatologia precoç:  Marxa de puntes  Caigudes freqüents, dificultat per aixecar-se del terre més tardanes  Hipertròfia de panxells menys prominent  Alteracions cardíaques menys constants però poden ser úniques i molt severes  Alteració cognitiva menys freqüent però pot estar present A la DMB els símptomes solen ser més tardans, mes lentament progressius i menys severs, però molt variables Recordar fenotips intermedis Important fer el diagnòstic correcte DMD o DMB

93

94 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL ENFERMEDAD GENÉTICA DE MAYOR MORTALIDAD EN LACTANTES Y NIÑOS  Enfermedad neuromuscular severa caracterizada por:  Pérdida de neuronas motoras de la médula espinal, atrofia muscular y pérdida de función motora  Se estima que existen unos 30.000 pacientes en Europa, EEUU y Japón Motoneurona gen SMN1  La enfermedad está causada por la pérdida o mutación del gen SMN1 (herencia autosómica recesiva, portador 1/50)  La proteina SMN actua regulando la biogénesis y el ensamblaje de snRNPs (alteración de splicing en un pequeño número de genes críticos) SMN2 proteína defectuosa  Los humanos tenemos un segundo gen, SMN2, que sufre una alteración de splicing y da lugar a una proteína defectuosa (~90%) se correlaciona con la severidad de la AME  Un número de copias variable de SMN2 generalmente se correlaciona con la severidad de la AME, debido a la cantidad de proteina SMN residual efectiva

95 TIPO I : Werdnig-Hoffmann TIPO II : Forma Intermedia TIPO III : Kugelberg -Welander TIPO IV : Adulto TIPO 0 : Congénita Edad de inicio síntomas AME: Clasificación clínica/Pronóstico 0 m 6 m 18 m

96 SURVIVAL MOTORNEURO GENE (SMN) “The SMA Determining gene” Duplicated and Inverted Gene (Chromosome 5 q11.2-13.3) Centromere P44cNAIPSMN2SERF2SERF1SMN1NAIPP44t Telomere  actin Full-length SMN PROTEIN Intranuclear GEM SMN7

97 MIASTENIA CONGÉNITA MIASTENIA CONGÉNITA Formas clínicas Receptor Acetilcolina Proteína Canal integrada por 5 subunidades >56 mutaciones descritas (finales de 1998) S. Slow Channel S. Fast Channel S. Deficiencia de Receptor Acetilcolina S. Miastenia Familiar Infantil

98

99 DISTROFIAS MUSCULARES DISTROFIAS MUSCULARES Criterios para su Clasificación A)Edad aparición B)Manifestaciones Clínicas. C) Distribución Debilidad Muscular. D) Tipo Herencia (AD, AR, LigadaX) E) Gen alterado / Proteína codificada por el gen. F) Alteración gen, efecto sobre Función Proteína G) Afectación SNC.

100 Hipertrofia muscular en la DMD

101 MANIOBRA DE GOWERS

102 Variación Tamaño Fibras Núcleos Centrales Fibrosis H-E DISTROFIAS MUSCULARES DISTROFIAS MUSCULARES Patrón Distrófico

103 DYSTROPHIN Xp21.1, 2.6 milion base pairs, 79 exons Protein Gene 3685 AA, 427 kD Dystrophin Associated Protein Complex

104 Distrofia Miotónica: Fenotipo Neonatal Frecuencia: 1/8000 RN vivos Herencia: A.Dominante Localización: DM1: Myotonin protein kinase (DMPK); 19q13.32; HAD DM2: (PROMM) Zinc finger protein 9 (ZNF9); 3q21.3; HAD Mutación (DM1 & DM2): Expansión CTG>600 Cuadro clínico: Hipotonía severa Facies característica Pies Equino varos Dificultad respiratoria INMADUREZ MUSCULO ESQUELÉTICO Músculo: Distrofia Miotónica Forma congénita DM1: Metilación aberrabte de CpGs en la región de las repeticiones CTGs en el locus DM1 La mutación es transmitida casi exclusivamente por la madre: Imprinting materno?

105 DISTROFIA MIOTÓNICA NEONATAL DISTROFIA MIOTÓNICA NEONATAL Factores en expresión del fenotipo Número mínimo de tripletes : 600 La expresión fenotípica depende: Número repeticiones del Paciente Número repeticiones de la Madre Factores perinatales: Prematuridad Distocia Parto * Forma leve pasa desapercibida durante período RN * Diagnóstico prenatal

106

107 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL Genética Molecular HERENCIA : Autosómica recesiva LOCALIZACION GEN: Cromosoma 5 q11.2-13.3 (>95% AME secundarias a mutaciones del gen SMN) ( Delecciones de los exones 6,7,8 ) OTRAS LOCALIZACIONES: ¿Cromosoma 1? PROTEINA CODIFICADA: SMN / NAIP EXPRESION: Multiples tejidos, Motoneuronas FUNCION: Prevención Apoptosis NeuronalMotoneurona

108

109 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL LOCUS AME Gen Duplicado e Invertido A)SMN2 SMN1 SMN1 B)SMN2--------------------- ----------------------------- C)SMN2 SMN2 SMN2 SMN2/SMN1 Alelos Normales Deleción Conversión Cen P44cNAIPSMN2SERF2SERF1SMN1NAIPP44t E cen E ter Ter

110 Birth 6 months 18 months 2-3 years Adulthood TYPE I: Werdnig-Hoffmann TYPE II : Intermediate TYPE III : Kugelberg -Welander TYPE IV : Adult TYPE 0 : Congenital SMA: Clinical Classification / Prognosis Age Beginning of symptoms Age of Death

111 TABLA 2: CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS ATROFIAS ESPINALES (AME) (MUNSAT, 1991) TIPOINICIOCURSOFALLECIMIENTO 1 (severo)RN - 6 mesesno se sientan<2 años 2 (intermedio)<18mesesno se paran>2 años 3 (leve)>18mesesse paran solosadulto AME tipo 1 (Werdnig-Hoffmann): Se inicia in útero o dentro de los primeros 6 meses de vida. Se presenta con disminución de la movilidad, debilidad, cefaloparesia, postura en rana, compromiso bulbar compromiso intercostal. Características claves son la arreflexia y la "indemnidad facial" y cardiaca. Otros elementos ocasionalmente presentes son el poliminimioclonus (temblor dista] de los dedos de las manos); las contracturas, en general son leves y tardías. El fallecimiento ocurre habitualmente dentro de los primeros 2 años de vida por insuficiencia respiratoria. AME tipo 2, intermedia: Se presentan con disminución de la movilidad después de los 6 meses de vida. Son niños que logran sentarse solos pero no descargar peso. Tienen igualmente debilidad muscular, hiporreflexia y poliminimioclonus. El compromiso bulbar suele ser menos prominente. Tienen un curso estático o lentamente progresivo, con sobrevida hasta la adolescencia o adultez dependiendo de la función respiratoria. Escoliosis y contracturas aparecen más frecuentemente que en la AME tipo 1. AME tipo 3 (Kugelberg-Welander): Son niños que tienen desarrollo normal los primeros 18 meses de vida. Logran sentarse y caminar. A fines de la primera década o después, inician marcha bamboleante, y dificultades para subir escaleras. La debilidad es prominente en cintura pelviana. Los reflejos osteotendíneos pueden estar disminuidos o normales. Tiene un curso estacionario o lentamente progresivo con deterioro 8 a 10 años del inicio, por crecimiento, inmovilización o aumento de peso.

112 MIASTENIA PERÍODO NEONATAL MIASTENIA TRANSITORIA MADRE: Miastenia Gravis Anticuerpos antireceptor (+) Enfermedad autolimitada Debilidad muscular generalizada MIASTENIA CONGÉNITA MADRE: No Miastenia Gravis Anticuerpos antireceptor (-) Alteración morfológica Placa Enfermedad progresiva Herencia AR/AD Mutaciones subunidades de la proteína receptor Acetilcolina Placa motora

113  Inicio precoz con hipotonía, hiporreflexia, debilidad generalizada y atrofia muscular  Relativamente no progresivas  Rasgos faciales dismórficos, por debilidad  CK normales  BM: Hallazgos morfológicos únicos MTM1 RYR1 BIN1 DNM2 TMP3 NEB ACTA1 TPM2 TNNT1 CFL2 RYR1 SEPN1  Debilidad proximal severa precoz  Lentamente progresiva  Contracturas frecuentes  Posibles anomalías SNC  CK moderadamente elevadas o normales  BM: signos de distrofia sin elementos distintivos Defectos en las proteínas de matriz extracelular LAMA2 (MDC1A) Col6A1, Col6A2, Col6A3 (Ullrich, Bethlem) Déficit de Integrina-α7 ITGA7 Glicosiltransferasas POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE Proteínas de retículo endoplásmico SENP1 (RSMD1)

114

115 DEFECTOS DE LA O-GLICOSILACIÓN Distrofias Musculares Congénitas con afectación SNC 1.Glicosilación deficiente del alfa-Distroglicano 2.Afectación muscular Progresiva; Elevación CK plasmática 3.Amplio espectro de manifestaciones clínicas LGMD2I MDC1C No afectación SNC MDC1D FCMD MEB Paquigiria W.W.S. Lisencefalia

116 NEUROPATIAS HEREDITARIAS Arreflexia Atrofia y debilidad distales Trastornos sensitivos ( Propiocepción) Deformidades Esqueléticas Herencia :Dominante Recesíva Ligada al X

117 NEUROPATIAS HEREDITARIAS NEUROPATIAS HEREDITARIAS Clasificación A) SIN DEFECTO METABÓLICO CONOCIDO Neuropatias Hereditarias Motoras Neuropatias Hereditarias Sensitivas Neuropatias Hereditarias Sensitivo-Motoras Miscelánea: Ataxia-Telangiectasia Distrofia Neuroaxonal Xeroderma Pigmentosa S. Cokayne B) CON DEFECTO METABOLICO CONOCIDO

118 PROTEÍNAS Y NEUROPATÍAS HEREDITARIAS Proteína Básica Mielina (MBP) Proteína 0 (P0) PMP-22 Conexina (Cx32) MAG

119 UNIDAD MOTORA UNIDAD MOTORA Enfermedades Hereditarias MOTONEURONA:Atrofias Musculares Espinales Enfermedades Metabólicas NERVIO:Neuropatias Sensitivo-Motoras Neuropatias Sensitivas PLACA MOTORA:Miastenias Congénitas MUSCULO: Distrofias Musculares Miopatias de las Cinturas Distrofia Miotónica Miopatias Metabólicas

120 PATOLOGIA NEUROMUSCULAR Miopatias Metabólicas Miopatias Mitocondriales: Mutaciones puntuales Deleciones Depleciones Glucogenósis musculares: II (deficit maltasa acida) III (alteracion debrancher) V Otras Alteraciones de la Beta Oxidación Alteraciones Metabolismo de la Carnitina

121 ENFERMEDADES “MITOCONDRIALES” Con fibras Rojo-Rasgadas en Músculo Intolerancia al ejercicio Oftalmoplejia externa progresiva Miopatía Infantil fatal (ausencia Cox) Miopatía benigna Infantil (déficit Cox) Hipermetabolismo no tiroideo Miopatía congénita fatal MERRF MELAS Sindrome Kearns-Sayre (KSS) Sindrome de Leigh MIOPATIAS ENCEFALOMIOPATIAS

122 Ragged-Red Fibres Tricrómico de Gomori SDH

123 Gracias por vuestra atención!

124 ORIENTACION CLÍNICA Estudios Metabólicos Estudios Moleculares Anatómica Asta anterior Nervio Placa motora Músculo Etiológica Adquirida Congénita / Hereditaria Distrofia / Destructiva Estructural Metabólica BIOPSIA MUSCULAR Estudios Electrofisiológicos Analítica + (Glucemia, transaminasas, CK, lactato) Localizan lesión en Unidad Motora, determinan la extensión e informan sobre la gravedad Edad inicio y examen físico

125 Posturas inhabituales Escasos movimientos espontáneos Aumento rango movimiento pasivo articulaciones Escasa respuesta motora a estímulos dolorosos EL LACTANTE HIPOTÓNICO “The floppy Infant ”(Dubowitz 1960) Características Clínicas

126 GRUPO 1 : DISTROFIAS MUSCULARES

127

128 CAUSA EN EL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO Unidad Motora Matriz Extracelular “Causas Mixtas” CAUSA FUERA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO Sistema Nervioso Central Enfermedades Sistémicas Enfermedades del Colágeno EL LACTANTE HIPOTÓNICO “The floppy Infant ”(Dubowitz 1960)

129 FORMAS PRESENTACIÓN CLÍNICA FORMAS PRESENTACIÓN CLÍNICA Escolares / Adolescentes Debilidad Muscular (Proximal, Focal) Torpeza Motriz/ Hiperlaxitud Ligamentos Equinismo (Marcha Puntillas) Deformidades Osteo-articulares Hipertrofia Muscular Oftalmoplegia Progresiva Rampas / Calambres / Mialgias Fatiga / Intolerancia al Ejercicio Disminución Tejido Celular Subcutáneo

130

131

132  Nemaline Myopathy: TMP3 (AD), NEB (AR), ACTA1 (AR), TPM2 (AD), TNNT1 (AR), KBTBD13 (AD), CFL2 (AR), KLHL40 (AR)  Congenital Fiber Type Disproportion: TPM3 (AD), RYR1 (AR), SEPN1 (AR), ACTA1 (AD), MYH7 (AD)  Miotubular Myopathy : MTM1 (XR)  Centronuclear myopathy: DNM2 (AD), BIN1 (AR), RYR1 (AR)  Central core disease: RYR1 (AD & AR)  Multiminicore disease: RYR1 (AR), SEPN1 (AR), MEGF10 (AR, congenital myopathy with minicores and early onset myopathy with areflexia, respiratory distress and dysphagia)  Myosin storage myopathy: MYH7 (AD, AR with cardiomyopathy)  Myosin lia Myopathy: MYH2 (AD, AR)  Cap myopathy: TPM2 (AD), TPM3 (AD), ACTA1 (AD)  CM with fatal cardiomyopathy: TTN (AR)  Congenital skeletal myopathy and fatal cardiomyopathy: MYBPC3 (AR)  Compton- North CM: CNTN1 (AR)  Sarcotubular myopathy: TRIM32 (AR)  CM related to PTPLA: PTPLA (AR) MIOPATIAS CONGÉNITAS (CM)

133   CMD with merosin deficiency: LAMA2 (AR)  Bethlem Myopathy/Ullrich syndrome/Myosclerosis: COL6A1/A2/A3 (AR/AD)  Rigid spine syndrome: SEPN1 (AR)  Rigid spine syndrome: FHL1 (XR)  CMD with integrin defect ITGA7 (AR)  CMD with dynamin2 defect DNM2 (AD)  CMD with telethonin defect TCAP (AR)  L-CMD (CMD due to LMNA defect) LMNA (AD)  CMD due to defective glycosylation Fukuyama CMD: FKTN (AR) WWS: FKTN (AR), POMT1 (AR), POMT2 (AR), FKRP (AR), POMGNT1 (AR), ISPD (AR), GTDC2 (AR), B3GNT1 (AR) MEB (Muscle-Eye-Brain): POMGNT1 (AR), FKRP (AR), POMT2 (AR), GMPPB (AR)  CMD with hypoglycosylation of dystroglycan: FKRP (AR), LARGE (AR), DPM1 (AR), DPM2 (AR), ALG13 (XR), B3GALNT2 (AR), GMPPB (AR), TMEM5 (AR), POMK (AR)  CMD with mitochondrial structural abnormalities : CHKB (AR)  CMD with joint hyperlaxity: ? (3p23-21, AR)  CMD: ? (1q42, AR) DISTROFIAS MUSCULARES CONGÉNITAS (CMD)

134