Manejo perioperatorio del cáncer de vejiga:

Manejo perioperatorio del cáncer de vejiga:
¿Cuál es el tratamiento estándar y cuáles son las principales líneas de investigación? Begoña Pérez Valderrama Sº Oncología Médica. H.U. Virgen del Rocío. Sevilla.

Conflictos de interés Consultant or Advisory Role: Astellas Pharma, Roche, Novartis, Pfizer, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Pierre-Fabre, Sanofi, MSD Speaking: Pierre-Fabre, Novartis, Bristol-Myers-Squibb, Ipsen, Roche, Astellas Pharma, Bayer Other (travel): Janssen-Cilag, , Bristol-Myers-Squibb

Cáncer de vejiga Epidemiología Datos en España. Incidencia Mortalidad
El tratamiento estándar para el Carcioma vesical músculo-invasivo es la cistectomía radical, con una SG a 5 años de aproximadamente el 50%, supervivencia que va descendiendo a medida que aumenta el T y, fundamentalmente, con la presencia de afectación ganglionar. Las cifras del Cáncer en España. INFORME SEOM

Carcinoma urotelial Epidemiología

Manejo perioperatorio
Enfermedad localizada Cistectomía radical. SG-5a ≅ 50% (40-65%) Stein JP, et al. J Clin Oncol 2001; 19:666.

QT perioperatoria Racional. Supervivencia pobre. Metástasis a distancia > recidiva loco-regional. A pesar de las mejoras en cirugía -> No mejoría en resultados. Tumor quimiosensible.

MANEJO PERIOPERATORIO:
Neoadyuvancia.

Neoadyuvancia Cortesía de Dr. Arranz.

Neoadyuvancia Estudios fase III. Wallace D, et al. Br J Urol 1991;67:608 ICT. Lancet 1999;354:533. Martínez-Piñeiro, et al. J Urol 1995;153:964. Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011;29:2171 Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349:859. Bassi P, et al. Eur Urol 1999;161(suppl):264. IBSG. J Chemother 1996;8(suppl):345. Cannobio L, et al. Proc Am Soc Clin Oncoll 1995;14:245. Malmström P-U, et al. J Urol 1996;155:1903. Malmström P-U, et al. Eur Urol 1999;35(suppl):60. Abol-Enein, et al. Br J Urol 1995;75:206.

Neoadyuvancia Estudios fase III. EORTC/MRC SWOG 8710 CMV x 3 -> CR/RT vs. CR/RT N=976 cT2-T4N0/+M0 MVAC x 3 -> CR vs. CR N=317 cT2-T4aN0M0 SGm: 44 vs. 37 m HR 0.84 ( ) p=0.037 SGm: 46 vs. 77m Beneficio absoluto 6% pT0=24% PERO CMV no es tratamiento estándar Tratam local NO aleatorizado Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011;29:2171 Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003;349:859. Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004;22:2781.

Neoadyuvancia Metanálisis. 11 ensayos. n=3005 98% de todos los pacientes incluidos en ensayos Reducción del riesgo de muerte: 16%. . BENEFICIO ABSOLUTO S.G.: 5% ABC Meta-analysis. Eur Urol 2005.

MANEJO PERIOPERATORIO: Neoadyuvancia.
Cuestiones abiertas: ¿Qué esquema de QT es el más apropiado? ¿Cómo tratar la afectación ganglionar? ¿Cómo optimizar el tratamiento?

Neoadyuvancia Esquema de QT. Obj -> alcanzar RCp minimizando la toxicidad. AUSENCIA de estudios randomizados. CG ddMVAC Enfermedad metastásica SG: CG ≅ MVAC Toxicidad: CG < MVAC Enfermedad metastásica RC: ddMVAC > MVAC (21% vs. 9%) Toxicidad: ddMVAC < MVAC ddMVAC N RCp (pT0) Dash (fase II)2012 42 26% North (retrosp) 2012 92 21% Kotowsky (retrosp)2012 45 23% Koie (fase II)2012 CbG 120 ddMVAC N RCp (pT0) Choueiri (fase II)2014 39 26% Plimack (fase II) 2014 44 38% Siefker-Radtke (fase II) 2012 + bevacizumab 60 Pouessel (retrosp)2016 189 35% Von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000;18:3068. Sternberg CN, et al. Eur J Cancer 2006;42:50.

Neoadyuvancia Esquema de QT . MVAC vs. ddMVAC vs. CG N=212 ddMVAC vs. CG N=319 N=332 pT0: 41.3% pT0: 24.5% pT0: 9.4% Zargar H, et al. J Urol 2018;199:1452. Peyton CC, et al. JAMA Oncol 2018;online, Aug 30. Galsky MD, et al. Cancer 2015;121:2586.

Neoadyuvancia Esquema de QT . CDDP + ddGMZ: fases II N=31 Obj ppal: ypT0 N=49 Obj ppal: <ypT2 RCp: 32% RCp 57% (15% ypT0) SG SG PERO 23% eventos vasculares significativos Anari F, et al. Eur Urol Oncol 2018;online, Aug 30. Iyer G, et al. J Clin Oncol 2018;1:54.

Neoadyuvancia Esquema de QT . CG + sorafenib: fase II N=46 Carcinoma urotelial cT2-T4aN0M0 Sin tratamiento previo ECOG-0-1 Apto para CDDP CDDP + GMZ + Sorafenib 4 ciclos Obj 1º: ypT0 SLP SG RCp 43.5% ( ) SLPm: NA (23.6-NA) SGm: NA (30.3-NA) Necchi A, et al. Urol Oncol 2018;36(1):8.e1.

Neoadyuvancia Afectación ganglionar. Estudio retrospectivo N=1739 // cTany cN1-3M0 (NCBD ) cN1: 48%; cN2: 45%; cN3: 7% 1104 CR vs. 635 QT sola 363 NEO 328 ADY Objetivo: SG HR: 0.80 ( ) Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2016;34:2627.

Neoadyuvancia Biomarcadores. Proteínas reparadoras de DNA BRCA1 N=81 Retrospectivo Obj ppal: RCp y SG. Genes reparadores de DNA ERRC2 N=50 Retrospectivo Obj ppal: RCp. ATM / RB1 / FANCC N=26 Prospectivo Obj ppal: RCp y SG. Perfiles mRNA Font A. Ann Oncol 2011;22:139. Van Allen EM. Cancer Discov 2014;4:1153. Plimack E. Eur Urol 2014;68:959. Takata R. Clin Cancer Res 2005;11(7):2625.

Neoadyuvancia Subtipos intrínsecos. Análisis retrospectivos N=57 RTU -> MVAC (34 MDA + 23 FIII) Resultados: subtipo p53 resistente a QT N=52. RTU -> Cis-Gem Resultados: Subtipo p53: Menor dowstaging (<pT2) Menor SLP y SG Pre-QT Post-QT N=60 RTU -> ddMVAC + bevacizumab Resultados: Subtipo basal: Mayor SG Choi W. Cancer Cell 2014;25(2):152. Seiler R. ASCO 2015, abstr 4512. McConkey DJ, et al. Eur Urol 2016;69:855.

Neoadyuvancia Subtipos intrínsecos. Análisis retrospectivo N=343 (cT2-4aN0-3M0) MVACx3 -> CR N=476 CR SG Seiler R, et al. Eur Urol 2017;72:544.

Adyuvancia.

Adyuvancia

Adyuvancia Estudios fase III (pre-metanálisis). INVESTIGADOR TIPO QT SÍ QT NO QT RESULTADOS 1988 Logothetis CISCA 62 71 Beneficio, pero no randomizado 1991 Skinner CAP 47 44 Beneficio, pocos pacientes tuvieron tratamiento. 1992 Stockle M-VAC/M-VEC 26 23 Beneficio, pocos pacientes, no tratamiento a la recaída 1994 Studer CDDP 40 37 No beneficio, CDDP sólo inadecuado 1995 Bono CM 48 35 No beneficio en N0M0 1996 Freiha CMV 25 Beneficio en SLP sólo, no en SG. 2001 Otto M-VEC 55 53 No beneficio ESTUDIOS CRITICABLES ESCASO TAMAÑO MUESTRAL NO TRATAMIENTO A LA RECAÍDA

Adyuvancia Metanálisis. 6 ensayos randomizados. N=491. 66% de todos los pacientes incluidos en ensayos Reducción del riesgo de muerte: 25% BENEFICIO ABSOLUTO a 3 AÑOS: 9% ABC Meta-analysis. Eur Urol 2005;48:189.

Adyuvancia Estudios recientes. EORTC : pT3-4 ó N CG +/-± HDMVAC o Cis-Gem

Adyuvancia Estudios recientes. SG SG según p53 Stadler WM, et al. J Clin Oncol 2011;29(25):3443.

Adyuvancia Estudios recientes. SG Cognetti E et al, Ann Oncol 2012;23:695.

Adyuvancia Estudios recientes. SG HR: ( ) P< Paz-Ares, LG, et al. J Clin Oncol 2010;28:18s (LBA4518).

Adyuvancia Estudios recientes. EORTC pT3-4 ó N CG ± HDMVAC o Cis-Gem SLP SG SLP: 3.11 vs a HR 0.54 ( ) p<0.0001 SG: 6.74 vs a HR 0.78 ( ) p=0.13 Sternberg CN et al, Lancet Oncol 2015;16:76.

Adyuvancia Metanálisis. 9 ensayos randomizados. N=945. Reducción del riesgo de muerte: 23% Leow JJ, et al. Eur Urol 2014;66:42.

Adyuvancia Metanálisis + EORTC Análisis combinado con resultado de metanálisis de 2014 Reducción del riesgo de muerte: 23% Sternberg CN et al, Lancet Oncol 2015;16:76.

Cuestiones abiertas: ¿Qué ocurre en la vida real? ¿Qué esquema de QT es el más apropiado? ¿Cómo optimizar el tratamiento?

Adyuvancia “Real world”. Estudio retrospectivo 5653 pacientes ( ) ≥ pT3 y/o N+ (EE.UU.) 4360 CR vs CR -> QT Análisis ajustado (“propensity scores”) SG SG-5a: 37.0% vs. 29.1% Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2016;34(8):825.

Adyuvancia Metanálisis. 10 ensayos // N=119 HR: 0.79 Kim HS, et al. Oncotarget 2017;48:189.

Adyuvancia Biomarcadores. Genes reparadores de DNA BRCA1 / BRCA2 / ATM / ERCC2 / FANCD2 / PALB2 Retrospectivo N=81 Obj ppal: SLE. CTCs N=226 (50 CR -> QT) Prospectivo CTCs (pre-cirugía): 22.2% Obj ppal: % recurrencia, SCE y SG. Yap KL. Clin Cancer Res 2014;20:6605. Soave A, et al. Int J Cancer 2017;140:381.

Futuro: ¿Inmunoterapia?

Inmunoterapia Estudios en marcha. Neoadyuvancia Ensayo Clínico Fase Brazo experimental n Estado PURE-01 II Pembrolizumab 90 En curso NCT Durvalumab + tremelimumab 15 NCT Atezolizumab + CG 30 NCT Pembrlizumab + CG 39 NCT Ib/II Pembolizumab + CG en aptos Pembrolizumab + GMZ en no aptos 81 NCT Atezolizumab 42 ABACUS 85

Inmunoterapia Estudios en marcha. Neoadyuvancia PURE-01 N=43 ≤T3bN0M0 Pembrolizumab x 3 -> CR Obj ppal: ypT0 ABACUS N=68 T2-4aN0M0 Atezolizumab x 2 -> CR Obj ppal: ypT0 // ↑CD8+ Powles T, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr4506). Necchi A, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl;abstr4507).

Inmunoterapia Estudios en marcha. Adyuvancia Extraído de Nadal R. Curr Treat Opin Oncol 2018.

Inmunoterapia Abordaje perioperatorio. Aumenta SG (NEO y ADY) Esquemas basados en Cisplatino -> ¿Cuál? Válida en afectación ganglionar. Futuro de la inmunoterapia Respuestas patológicas muy prometedoras (NEO) Aun no hay datos de SG Importancia de los BIOMARCADORES. Robertson AG, et al. Cell 2017;171:540.

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¿Cuál es el tratamiento estándar y cuáles son las principales líneas de investigación? Begoña Pérez Valderrama Sº Oncología Médica. H.U. Virgen del Rocío. Sevilla.

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