MORFOGENOS DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO DE VERTEBRADOS Mariana Rojas; Iskra A. Signore & Roberto Mejías Seminario Ingrid Romero.

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1 MORFOGENOS DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO DE VERTEBRADOS Mariana Rojas; Iskra A. Signore & Roberto Mejías Seminario Ingrid Romero

2  Proceso mediante el cual las células embrionarias dan origen a estructuras ordenadas y coherentes, donde las células son capaces de reconocer su posición en el embrión Formación de patrones:

3 ¿ Qué es un morfógeno?  Son moléculas de naturaleza orgánica que son producidas y secretadas por un grupo de células embrionarias que son capaces de difundir y actuar a distancia sobre otras células haciendo el papel de señalizadores para indicar la posición que debe ocupar determinada célula en el espacio y en que debe diferenciarse.

4 Criterio para reconocer un morfógeno  Ser producida por una fuente localizada  Formar gradiente de concentración que difunde a través de las células dependiente de la distancia.  Provocar una respuesta celular directa mediada por receptores específicos para ese morfógeno  Respuesta dosis-dependiente,  Las células en la ruta del morfógeno deberían presentar dos o mas tipos de respuestas

5 Morfógeno Producido por fuente localizada Formar gradiente de concentración Respuesta dosis dependiente RESPUESTA CELULAR DISPOCISION Y DIFERENCIACION

6 Modelo de Wolpert  Un modelo para explicar el posicionamiento celular embrionario y este seria por le formación de una gradiente de concentración del morfógeno, es decir, según la concentración que exista en cada punto del espacio, se gatillaran respuestas específicas para su posicionamiento y diferenciación. (teoría de la bandera francesa).  El transporte puede ser por difusión simple, endocitosis y/o proteoglicanos

7 Cada célula puede desarrollarse potencialmente como azul, blanca o roja. La información posicional de cada célula definida por la concentración de morfógeno. La célula interpreta la información y se diferencian de acuerdo a sus programas genéticos

8 Formación del gradiente A. Difusión creando gradiente de concentración B. Concentración uniforme, contrastada por un inhibidor.

9 Concentraciones de los gradientes de morfógenos  Efectivas a concentraciones muy pequeñas.  Se identifican mayormente por la distribución de su mRNA  Casos en que el gradiente de morfógenos mediado por inhibidores (Xenopus leavis)

10 Antagonismo entre Proteína morfogenética del hueso BMP (ventral) y Chordin (dorsal) BMP en el ectodermo inhibe destino neural y potencia genes epidermales  BMP en el mesodermo:  A) dosis bajas, musculo.  B) dosis intermedia, riñón  C) dosis altas, células sanguíneas Fig. 3. Dibujo que representa un embrión de Xenopus laevis. En la zona cercana al labio dorsal del blastoporo (1) se observa que la acción de BMP (2) es inhibida por Chordin (3). Modificado de De Robertis, E. Evo-Devo: Variations on Ancestral Themes. Cell, 132:185-95, 2008. Chordin actúa en ambas regiones impidiendo la unión de BMP con sus receptores

11 Morfógenos mas conocidos Wingless (Wnt)Factor de crecimiento transformante beta TGF-b Hedgehog HH Proteína descubierta en Drosophila. Existen mas de 15 genes WNT Intervienen en la regulación del diseño de los miembros, desarrollo del mesencéfalo y algunos aspectos dela diferenciación los somitas y las estructuras urogenitales. Proteína multifuncional perteneciente a las citoquinas Participa en funciones tales como: control de crecimiento celular, proliferación celular, diferenciación y apoptosis En mamiferos existen tres tipos de genes : Sonic hedgehog, Indian hedgehog y desert hedgehod. Participan en funciones esenciales durante el desarrollo embrionario. El gen Sonic Hedgehog participa en el diseño de miembros, inducción y desarrollo del tubo neural, diferenciación de los somitas y regionalización de los intestinos.

12 Morfógenos durante el período somítico  En el desarrollo embrionario es fundamental que las células “reconozcan” su posición y adquieran información posicional.  Los somitos son estructuras mesodermicas que aparecen transitoriamente en el desarrollo embrionario y están ubicados a ambos lados del tubo neural

13  En el embrión se desarrolla una gradiente anteroposterior de factor de crecimiento fibroblástico (FGF), con su punto mas elevado en el nodo, producido por las células del nodo el cual es degradado medida que las células migran en dirección anterior ---------- mesoderma presomítico.  Los somitos sintetizan y secretan acido retinoico que genera una gradiente antagónica al FGF.  El acido retinoico migra en dirección cefálica y podría contribuir en la formación del SNC

14  La formación secuencial de somitos a los largo del eje céfalo-caudal está bajo la señalización de : Wnt, FGF y Acido retinoico (AR)  El AR se expresa en concentraciones elevadas en la región craneal, mientras que Wnt y FGF están mas elevados en la región caudal. Modelo que representa un embrión somítico humano. Los somitos están numerados y se encuentran a ambos lados del surco neural. La gradiente de FGF va disminuyendo desde el nodo hasta encontrar su umbral más bajo en el último somito formado. La gradiente de ácido retinoico es muy alta a nivel de los somitos 5-9 y disminuye en dirección cefálica y caudal.

15 Patrones de expresión de genes que regulan la diferenciación del somito La proteína SHH secretada por la notocorda y la placa del tubo neural, permite que la parte ventral del somito forme esclerotoma y exprese PAX-1. La proteína WNT de la región dorsal del tubo neural activan a PAX-3 que demarca el dermomiotoma Las proteínas WNT también llevan a la porción dorsal del somito a expresar el gen músculo específico MYF-5 para formar los músculos de la columna vertebral

16 Diferenciación del los somitos  Se diferencian en estructuras distintas a los largo del eje céfalo caudal: los mas anteriores formaran vertebras cervicales y los más posteriores, vertebras torácicas articuladas con costillas.  El establecimiento del patrón corporal en todos los vertebrados depende de la expresión de genes Hox que especifican la identidad posicional a lo largo del eje.

17 Genes Hox  De la familia homeótica  Los factores de transcripción expresados por el conjunto de genes Hox, se encargan de la regulación de la morfogénesis y diferenciación celular durante el desarrollo embrionario temprano.  en cada célula el complejo Hox actúa como un sello o marca de registro permanente de la posición anteroposterior que ocupa la célula en el embrión. De esta forma, las células de cada región o segmento están equipadas con un valor posicional a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo.

18 Morfógenos y neurogénesis SHH Notocorda Placa neural Surco neural SHH Dominios progenitores neuronas

19 Morfógenos y neurogénesis Tubo neuralventralización Cierre del tubo neural Dorso ventral 6 dominios de células progenitoras: Placa de piso (PP), p3, pMN (neuronas motoras), p2, p1y p0 Interneuronas (V0- V3) y moto neuronas (MN)

20 Morfógenos en las células progenitoras ventrales del tubo neural. Después del cierre del tubo neural, se identifican a lo largo del eje dorso ventral seis dominios de células progenitoras. P3 (rojo), MN (naranjo), P2 (amarillo), P1 (verde), y p0 (azul). En el recuadro se representa las diferentes concentraciones de SHH necesarios para inducir in vitro los distintos subtipos de neuronas. Hematoxilina-Eosina. 400X. Modificado de Briscoe, 2009. EMBO J., 28(5):457-65, 2009.

21 Tubo Neural de embrión de ratón 12, 5 días. Revistiendo el canal central se observa una capa de células que corresponde al dominio progenitor (DP) La región del tubo neural ventral tiene seis dominios de celulas progenitoras PP, p3, pMN, p2, p1, and p0, los cuáles generan en la capa de neuronas post mitóticas (NP) los subtipos interneuronas (V0, V1, V2,V3) y neuronas motoras (MN). La organizacion espacial del dominio de células progenitoras se establece por una gradiente de la proteina SHH (púrpura) secretado por la notocorda y la placa del piso (PP). Tinción Hematoxilina-Eosina. 200X.

22 SHH Expresión de genes de subtipos de neuronas en la médula espinal ventral La organización espacial del los dominios de células se establecen por gradiente de SHH SHH regula los factores transformantes Nkx2.b2, Olig2, Nkx6.1, Nkx6.2, Dbx1, Dbx2, Irx3, Pax6 y Pax7 Señales en el desarrollo de los miembros: cresta apical ectodermica (CAE) y la zona polarizante (ZPA) y centros de actividad proximodistal (PD) en el desarrollo del eje del miembro

23 Conclusión  Importancia en la participación de los morfógeno en el proceso de diferenciación y disposición de las células embrionarias.  Diferentes respuestas de acuerdo a su gradiente de concentración, pudiendo mismas células originar respuesta y funciones de diferenciación completamente distintas.  Los cambios en las gradientes de morfógenos pueden alterar el orden correcto de expresión de los genes produciendo malformaciones congénitas.

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