1. INTRODUCCIÓN Para mantener la homeostasis de nuestro organismo es fundamental que se mantenga un volumen relativamente constante y una composición.

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2 1. INTRODUCCIÓN Para mantener la homeostasis de nuestro organismo es fundamental que se mantenga un volumen relativamente constante y una composición estable de los líquidos corporales. Esto quiere decir, que no sólo basta con que circule la sangre en cantidades y con velocidad de flujo adecuadas, no sólo basta con que los pulmones oxigenen eficazmente la hemoglobina, que ésta llegue a todos nuestros tejidos y que se retire el dióxido de carbono producido por nuestras células y los pulmones lo expulsen del organismo, sino que también resulta necesario la existencia de un sistema que garantice la eliminación de innumerables sustancias tóxicas producidas como resultado del metabolismo del cuerpo (tóxicos metabólicos endógenos), así como otros tóxicos que penetran al organismo por diferentes vías (tóxicos exógenos) que alterarían peligrosamente la composición química y el pH de la sangre y demás líquidos corporales. Este sistema es el SISTEMA RENAL o URINARIO. Estas tareas las desarrolla este sistema mediante la filtración del plasma sanguíneo y procesamiento de ese filtrado a nivel de sus órganos principales, los riñones. Como resultado de esa actividad este sistema produce un líquido de excreción, la orina, que contiene todas las sustancias a eliminar del organismo. Por tanto este aparato tiene una importancia excretora indiscutible.

3 A continuación resumimos las funciones más importantes que dependen de este importante sistema funcional, que aunque es esencialmente excretor, no se limitarán sus actividades, como veremos, a la eliminación de sustancias de desecho. FUNCIONES MÁS IMPORTANTES DEL SISTEMA RENAL 1.- Excreción de los productos de desecho del metabolismo, sustancias químicas extrañas, fármacos y metabolitos de hormonas. Entre esos productos tenemos: la UREA, derivada del metabolismo de los aminoácidos, constituyentes básicos de las proteínas; la CREATININA, derivada del metabolismo de la FOSFOCREATINA muscular; el ÁCIDO ÚRICO derivado del metabolismo de los ácidos nucleicos; productos finales de la degradación de la hemoglobina como es la UROBILINA, derivada a su vez de la BILIRRUBINA, así como metabolitos derivados de algunas hormonas. 2.- Regulación del equilibrio hídrico y electrolítico. Para mantener la homeostasis, la excreción de agua y electrólitos, debe equipararse exactamente al ingreso de los mismos. Si el ingreso supera a la excreción, aumentará la cantidad de esa sustancia en el cuerpo. Si el ingreso es menor que la excreción, disminuirá el contenido de esa sustancia en el cuerpo, por tanto los riñones ajustarán la cantidad a excretar a fin de mantener la composición constante de esa sustancia en los líquidos corporales.

4 3.- Regulación de la presión arterial. Mediante la excreción de cantidades variables de Na+ y H 2 O, los riñones regulan el valor de la presión arterial, a largo plazo. Además también son capaces de regular la presión arterial a corto plazo, segregando y liberando a la sangre sustancias vasoactivas como la renina, que da lugar a la formación de otros productos vasoactivos como la angiotensina II. 4.- Regulación del equilibrio ácido-básico. Los riñones participan junto con los pulmones y los amortiguadores de los líquidos corporales, mediante la excreción de ácidos y regulando las reservas de las sustancias amortiguadoras en los líquidos corporales. Mediante los riñones se eliminan del cuerpo ciertos ácidos generados en el metabolismo de las proteínas, como el sulfúrico y el fosfórico, que el organismo no puede eliminar por otros medios.

5 FUNCIONES MÁS IMPORTANTES DEL SISTEMA RENAL (cont.) 5.- Regulación de la producción de eritrocitos. Los riñones secretan la hormona eritropoyetina, que estimula a la médula ósea a producir hematíes. La hipoxia es un estímulo importante para la producción de eritropoyetina por los riñones. En las personas que sufren de insuficiencia renal grave o a las que se le han extraído sus riñones y que están sometidas a hemodiálisis, sufren de anemia intensa por falta de producción de eritropoyetina. 6.- Regulación de la activación de la vitamina D. Los riñones producen la forma activa de la vitamina D, la 1,25-dihidroxivitamina D 3,(calcitriol) por hidroxilación de esta vitamina en posición 1. El calcitriol es fundamental para el depósito normal de calcio en el hueso, así como para la absorción de éste en el intestino delgado y desempeña un papel importante en la regulación el metabolismo del fosfato y el calcio. 7.- Síntesis de nueva glucosa. Los riñones sintetizan glucosa a partir de aminoácidos, proceso conocido como gluconeogénesis en períodos de ayuno prolongado, al igual que el hígado.

6 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS GENERALES DE PRODUCCIÓN DEL DAÑO GLOMERULAR

7 Las enfermedades de los glomérulos renales(glomerulopatías)constituyen una importante categoría de enfermedad renal. Estas enfermedades pueden causar, en muchas ocasiones, síndromes de IRA e IRC, con las consiguientes alteraciones que traen aparejadas estas situaciones, en dependencia de la etiología y el mecanismo fisiopatogénico específico que lleve a la lesión glomerular.

8 ESTRUCTURA DEL GLOMÉRULO RENAL El glomérulo renal consiste en un penacho de 6 a 8 asas capilares emitidas por la arteriola aferente, que van a estar revestidos por dos capas de células epiteliales: la capa visceral de la cápsula de Bowman o capa de los podocitos, adherida íntimamente a las asas capilares, y la capa parietal de la cápsula, separada de la anterior por el espacio sub-capsular.

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10 En condiciones normales la barrera de filtración glomerular es muy permeable al agua y pequeñas moléculas de solutos y casi completamente impermeable a moléculas del tamaño y carga eléctrica como las de las albúminas (proteína de 70 000 kDa). Mientras más grande sea una molécula, menos posibilidades de atravesar la barrera de filtración glomerular y mientras más catiónica su carga eléctrica (carga +) más permeable será, ya que los proteoglucanos polianiónicos de la MBG repelen a aquellas moléculas de carga aniónica (carga negativa) como las albuminas. Los podocitos son también cruciales para mantener normal la barrera de filtración, pues los difragmas de hendidura dispuestos entre los pedicelios constituyen una eficaz barrera de filtración a las proteínas plasmáticas; además los podocitos producen muchos de los constituyentes de la MBG.

11 Las alteraciones estructurales en proteínas constitutivas de los diafragmas de filtración, como las que se producen en la nefrina y en la podocina son causantes de la proteinuria observada en muchos casos de síndromes nefróticos de tipo hereditario, lo que hace pensar que en síndromes nefróticos de causas adquiridas estos componentes estén dañados de alguna manera.

12 MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE DAÑO GLOMERULAR COMO CAUSAS DE ENFERMEDAD RENAL Los glomérulos pueden lesionarse por diversos mecanismos en el curso de distintos procesos patológicos sistémicos como serían, por ejemplo: -Enfermedades vasculares como la hipertensión arterial. - Síndrome hemolítico urémico. - Diabetes mellitus. - Trastornos hereditarios como el síndrome de Alport. Todos estos ejemplos son de procesos patológicos sistémicos donde los glomérulos pueden resultar secundariamente lesionados.

13 Las enfermedades glomerulares primarias, serían aquellas en las cuales los glomérulos resultan lesionados por algún agente patógeno que asienta primariamente en el riñón. MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE DAÑO GLOMERULAR PRIMARIO Existen evidencias muy claras de que mecanismos autoinmunes juegan un papel protagónico importante en la producción de la mayoría de las enfermedades glomerulares primarias y también en muchas de las glomerulopatías secundarias.

14 Existen dos formas bien establecidas de lesión glomerular asociadas con producción de anticuerpos: 1.- Lesión glomerular por deposición de complejos antígeno-anticuerpo circulantes, solubles. 2.- Lesión glomerular resultante de anticuerpos que reaccionan en el glomérulo con antígenos, ya sean fijos o propios del glomérulo, o antígenos extraños “plantados” en estructuras del glomérulo.

15 GLOMERULONEFRITIS POR INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES En estos casos el glomérulo resulta un “blanco inocente” de un proceso inmunológico que ha acontecido o está desarrollándose en un sitio extra- renal donde antígenos no glomerulares (pueden ser auto-antígenos o inclusive antígenos extraños) han desencadenado la producción de anticuerpos, y los complejos antígeno-anticuerpo originados en ese sitio son arrastrados por la corriente sanguínea desde ese sitio hasta los riñones quedando atrapados en los glomérulos.

16 Atrapados en los glomérulos, estos inmuno- complejos producen daño de la MBG, en gran parte por la activación del sistema del complemento y el reclutamiento de leucocitos. En estos casos, suelen ser los extremos los receptores Fc (fracción constante)de los anticuerpos (IgG) los que atraen a los leucocitos, y al entrar en contacto, estos degranulan citocinas y proteasas que lesionan la MBG; también los extremos Fc desencadenan la activación de la vía clásica del complemento con producción de MAC (complejo de ataque de membrana) y mayor daño.

17 Independientemente del mecanismo, estas lesiones glomerulares producen siempre los siguientes tres elementos: 1.- lesiones exudativas, con infiltración leucocitaria en el glomérulo. 2.- lesiones proliferativas, con proliferación de células mesangiales, endoteliales e inclusive capsulares en ocasiones. 3.- necrosis La microscopía electrónica revela depósitos de inmuno- complejos localizados a nivel de alguno de los siguientes tres sitios:.- en el mesángio (células mesangiales)..- entre las células endoteliales y la MBG(depósitos subendoteliales)..- entre los podocitos y la superficie externa de la MBG (depósitos subepiteliales). En ocasiones los depósitos pueden aparecer en más de uno de estos sitios en un mismo paciente. La presencia de Igs y productos del complemento se puede demostrar por inmunofluorescencia.

18 DEPÓSITOS SUB-ENDOTELIALES EN GLOMERULOPATÍA MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES

19 Una vez depositados en estos sitios, los inmuno-complejos son degradados o fagocitados por leucocitos y células mesangiales, cediendo la inflamación glomerular. Este tipo de curso evolutivo es el que tiene lugar cuando la exposición al agente desencadenante es por un corto período de tiempo, como suele ser el caso de las glomerulonefritis post- estreptococcicas, o relacionadas con otras infecciones agudas (virus hepatitis B, plasmodium falciparum, sífilis).

20 Sin embargo, cuando la exposición al agente causal es sostenida por largo tiempo o se repiten ciclos contínuos de exposición al mismo, entonces, se van depositando en forma contínua o repetida los inmunocomplejos produciéndose un daño crónico a la MBG, que es lo que suele ocurrir en las glomerulopatías crónicas. En muchos casos la fuente de exposición crónica al antígeno es evidente (ej: hepatitis B), pero en el hombre en muchos casos no se puede determinar la fuente.

21 GLOMERULONEFRITIS CAUSADA POR ANTICUERPOS “IN SITU” En este tipo de lesión los anticuerpos reaccionan directamente con antígenos fijos del glomérulo o “plantados” en el mismo; estos últimos pueden proceder de sitios fuera del riñón, y al llegar al glomérulo quedan fijados en alguno de sus componentes por interacciones moleculares con constituyentes propios glomerulares. Ejemplos de esto lo tenemos en complejos nucleosómicos (en pacientes con LES), productos bacterianos (endostroptosina, antígeno del estreptococo beta hemolítico A), grandes agregados de proteínas (agregados de IgG todos los cuales tienden a depositarse en células mensangiales) e inmuno-complejos mismos que contienen sitios libres activos para interactuar con antígenos libres, productos del complemento, etc. Muchos de estos antígenos “plantados” inducen un patrón granular de deposición de Igs en la microscopia con inmunofluorescencia.

22 MICROSCOPIA DE INMUNOFLUORESCENCIA MOSTRANDO PATRÓN DE DEPOSICIÓN GRANULAR DE Igs REACCIONANDO CON ANTÍGENOS “PLANTADOS” EN LA MBG MICROSCOPIA DE INMUNOFLUORESCENCIA MOSTRANDO PATRÓN DE DEPOSICIÓN GRANULAR DE Igs REACCIONANDO CON ANTÍGENOS “PLANTADOS” EN LA MBG

23 GLOMERULONEFRITIS MEDIADA POR ANTICUERPOS ANTI- MEMBRANA BASAL GLOMERULAR La lesión glomerular de este tipo mejor caracterizada es la observada en la clásicamente llamada GLOMERULONEFRITIS CON FORMACIÓN DE SEMILUNAS. En este tipo de lesión los anticuerpos van dirigidos contra antígenos propios fijos de la MBG y la deposición de los anticuerpos induce en la microscopia por inmunofluorescencia un patrón linear de deposición, en contraste con el patrón granular mostrado por otras nefritis por inmunocomplejos

24 PATRÓN DE DEPOSICIÓN LINEAR DE Igs EN GLOMERULONEFRITIS MEDIADA POR ANTICUERPOS ANTI-MBG

25 En este tipo de glomerulonefritis se ha comprobado que existe un cambio conformacional en la cadena alfa-3 del colágeno tipo IV de la MBG, que es lo que desata la reacción autoinmune. En el caso de la glomerulonefritis del síndrome de Goodpasture los anticuerpos anti-MBG reaccionan en forma cruzada con antígenos de la membrana basal de los tabiques alveolares, ocasionando lesiones pulmonares y renales combinadas. En el hombre estas glomerulonefritis mediadas por anticuerpos anti-MBG constituyen MENOS DEL 1% DE TODAS LAS GLOMERULONEFRITIS, pero tienden a ser muy graves y en muchos casos se desarrollan lesiones glomerulares con medias lunas proliferativas y necrosis, ocasionada esta última por compresión y oclusión del penacho glomerular, desarrollándose el síndrome de glomerulonefritis rápidamente progresiva.

26 También existen casos de glomerulonefritis mediadas por anticuerpos anti- MBG en los que los anticuerpos reaccionan con antígenos podocitarios, originando acumulos granulares de Igs unidas a los antígenos en localización sub- epitelial

27 MEDIADORES DE LA LESIÓN INMUNE Cómo los inmuno-reactantes localizados en el glomérulo llegan a ocasionar la destrucción y el daño lesional? El mecanismo principal depende de la activación de la vía clásica del complemento, con el consecutivo reclutamiento de leucocitos por quimiotáxis (C5a) para neutrófilos y monocitos. Los neutrófilos así activados comienzan a liberar proteasas que van destruyendo las proteínas de la MBG, pero también, en los casos que no acudan leucocitos como sucede en muchos casos, la formación del MAC (complejo de ataque de membrana, C5-9) induce lesión lítica en los podocitos subyacentes a la membrana estimulando en las células mesangiales y epiteliales proliferación y la producción y liberación de mediadores inflamatorios.

28 El daño directo a las prolongaciones de los podocitos por anticuerpos dirigidos contra antígenos propios podocitarios, puede causar destrucción de la membrana basal subyacente al podocito; también por la liberación de ciertas citocinas o por determinados factores circulantes que hasta ahora no han podido ser bien caracterizados como ocurre en ciertas glomeruloesclerosis focales y segmentarias. El daño ocasionado por estas agresiones se refleja en el aplanamiento de las prolongaciones podocitarias, vacuolización y retracción de las mismas con desprendimiento de los podocitos de la MBG, lo que ocasiona proterinuria en el paciente. En la mayor parte de las lesiones glomerulares, la pérdida de los diafragmas de las hendiduras de filtración suele ser la causa principal de la proteinuria.

29 PÉRDIDA DE NEFRONAS COMO RESULTADO DE LESIONES GLOMERULARES La progresiva desaparición de los glomérulos conlleva también a la desaparición de las nefronas, y cuando la pérdida de estas reduce la TFG a un 30-50% de lo normal, se va instaurando una IRC. Los pacientes afectados presentan proteinuria y tienen una glomeruloesclerosis diseminada por todo el parénquima de los riñones. Esta esclerosis progresiva de los glomérulos lleva a que los que están sanos se hipertrofien y aumenten la TFG, como intento de compensar el fallo de función renal, pero esto va llevando a un incremento de flujo sanguíneo en los glomérulos hipertrofiados y a un aumento de la presión transcapilar (hipertensión capilar) que va lesionando al endotelio glomerular y al epitelio podocitario, incremento de la permeabilidad glomerular a las proteínas, con acumulación de proteínas y lípidos en la matriz del mesangio. Lo anterior es seguido por obliteración capilar, más deposición de proteínas en la matriz mesangial y desarrollo de esclerosis segmentaria o global del glomérulo.