Antivirales PROFESOR. Dr en C. Jorge Tapia Integrantes: REYES PADRES RENATA BEATRIZ RAMIRES DELGADO ANDRE ZAMORA MEDELLIN CRISTIAN JULIO CESAR PROFESOR.

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1 Antivirales PROFESOR. Dr en C. Jorge Tapia Integrantes: REYES PADRES RENATA BEATRIZ RAMIRES DELGADO ANDRE ZAMORA MEDELLIN CRISTIAN JULIO CESAR PROFESOR. Dr en C. Jorge Tapia Integrantes: REYES PADRES RENATA BEATRIZ RAMIRES DELGADO ANDRE ZAMORA MEDELLIN CRISTIAN JULIO CESAR

2 ¿Qué es un virus y como deben actuar los antivirales?  Los virus son parásitos intracelulares obligados cuya replicación depende principalmente de los bioprocesos sintéticos de la célula hospedadora.  Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben impedir la entrada del virus a la célula o su salida, o tener actividad dentro de la célula hospedadora.  Los virus son parásitos intracelulares obligados cuya replicación depende principalmente de los bioprocesos sintéticos de la célula hospedadora.  Por tanto, para ser eficaces, los antivirales deben impedir la entrada del virus a la célula o su salida, o tener actividad dentro de la célula hospedadora.

3 Principales sitios de la acción farmacológica de los antivirales.

4 Los antivirales deben ser:  Virustáticos; son activos sólo contra los virus en replicación y no afectan a los latentes.  Si bien algunas infecciones requieren monoterapia durante periodos muy breves (p. ej., aciclovir para virosis por herpes simple), otros requieren tratamiento doble por periodos prolongados (interferón a/ribavirina para HCV), en tanto que otros más requieren tratamiento farmacológico múltiple por periodos indefinidos (VIH).  En las enfermedades crónicas, como la hepatitis viral y la infección por VIH, es crucial una inhibición potente de la replicación viral para limitar la extensión del daño sistémico.  Virustáticos; son activos sólo contra los virus en replicación y no afectan a los latentes.  Si bien algunas infecciones requieren monoterapia durante periodos muy breves (p. ej., aciclovir para virosis por herpes simple), otros requieren tratamiento doble por periodos prolongados (interferón a/ribavirina para HCV), en tanto que otros más requieren tratamiento farmacológico múltiple por periodos indefinidos (VIH).  En las enfermedades crónicas, como la hepatitis viral y la infección por VIH, es crucial una inhibición potente de la replicación viral para limitar la extensión del daño sistémico.

5 FÁRMACOS PARA TRATAR LAS INFECCIONES POR VIRUS DEL HERPES SIMPLE (HSV) Y VARICELA ZOSTER (VZV) Aciclovir El aciclovir es un derivado acíclico de la guanosina con actividad clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi 1 O veces más potente contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV Tiene actividad in vitro contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil. Aciclovir El aciclovir es un derivado acíclico de la guanosina con actividad clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi 1 O veces más potente contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV Tiene actividad in vitro contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil.

6 Aciclovir  El aciclovir es un derivado acíclico de la guanosina con actividad  Clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi 1 O veces más potente  Contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV Tiene actividad in vitro  Contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y  Virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil.  El aciclovir es un derivado acíclico de la guanosina con actividad  Clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, pero es casi 1 O veces más potente  Contra HSV-1 y HSV-2 que contra VZV Tiene actividad in vitro  Contra virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV) y  Virus del herpes humano-6 (HHV-6), pero es más débil.

7 Valaciclovir  El valaciclovir es el éster t-valilo del aciclovir.  Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino, con el resultado de concentraciones séricas que son tres a cinco veces mayores que las alcanzadas con aciclovir oral  El valaciclovir es el éster t-valilo del aciclovir.  Se convierte con rapidez en aciclovir después de su administración oral o de la hidrólisis enzimática de primer paso en el hígado e intestino, con el resultado de concentraciones séricas que son tres a cinco veces mayores que las alcanzadas con aciclovir oral

8 Otros fármacos similares:  FAMCICLOVIR  profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir, un análogo de guanosina acíclico. Se activa por la fosforilación catalizada por cinasa de timidina específica del virus en células infectadas, seguida por inhibición competitiva de la DNA polimerasa viral para bloquear la síntesis de DNA.  PENCICLOVIR  es un análogo de la guanosina, que es metabolito activo del famciclovir que acorta la mediana de duración del herpes  DOCOSANOL  es un alcohol alifático saturado de 22 carbonos que inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV, lo que impide la entrada del virus a las células y su replicación subsiguiente.  TRIFLURIDINA  es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, HSV-2, CMV  FAMCICLOVIR  profármaco éster diacetílico del 6-desoxipenciclovir, un análogo de guanosina acíclico. Se activa por la fosforilación catalizada por cinasa de timidina específica del virus en células infectadas, seguida por inhibición competitiva de la DNA polimerasa viral para bloquear la síntesis de DNA.  PENCICLOVIR  es un análogo de la guanosina, que es metabolito activo del famciclovir que acorta la mediana de duración del herpes  DOCOSANOL  es un alcohol alifático saturado de 22 carbonos que inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envoltura del HSV, lo que impide la entrada del virus a las células y su replicación subsiguiente.  TRIFLURIDINA  es un nucleósido de pirimidina fluorada que inhibe la síntesis del DNA viral en HSV-1, HSV-2, CMV

9 FÁRMACOS PARA TRATAR LAS INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS (CMV) Las infecciones por CMV ocurren principalmente en el contexto de la inmunodepresión avanzada y por lo general se deben a la reactivación de una infección latente. La diseminación de la infección produce enfermedad de órgano terminal, que incluye retinitis, colitis, esofagitis, afección del sistema nervioso central y neumonitis.

10 GANCICLOVIR  El ganciclovir es un análogo acíclico de guanosina que requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la DNA polirnerasa viral.  El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa viral y causa terminación de la elongación viral del DNA  El ganciclovir es un análogo acíclico de guanosina que requiere activación por trifosforilación antes de poder inhibir a la DNA polirnerasa viral.  El compuesto activado inhibe de manera competitiva a la DNA polimerasa viral y causa terminación de la elongación viral del DNA

11 VALGANCICLOVIR  El valganciclovir es un profármaco éster L-valilo de ganciclovir que corresponde a una mezcla de dos diastereoisómeros.  Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las enterasas de la pared intestinal y en el hígado.  El valganciclovir es un profármaco éster L-valilo de ganciclovir que corresponde a una mezcla de dos diastereoisómeros.  Después de su administración oral, ambos se hidrolizan rápidamente a ganciclovir por la acción de las enterasas de la pared intestinal y en el hígado.

12 FOSCARNET  Es un análogo del pirofosfato inorgánicon que inhibe a la DNA polimerasa del herpesvirus, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación.  El foscarnet bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos.  Tiene actividad in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, VIH-1 y VIH-2.  Es un análogo del pirofosfato inorgánicon que inhibe a la DNA polimerasa del herpesvirus, la polimerasa de RNA y la transcriptasa inversa del VIH en forma directa sin requerir activación por fosforilación.  El foscarnet bloquea el sitio de unión del pirofosfato de esas enzimas e inhibe la degradación de pirofosfato a partir de trifosfatos de desoxinucleótidos.  Tiene actividad in vitro contra HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, VIH-1 y VIH-2.

13 AGENTES ANTIRRETROVIRALES A la fecha se cuenta con seis clases diferentes de fármacos antirretrovirales para su uso: 1.nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) 2.inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) 3.inhibidores de la proteasa (PI) 4.inhibidores de la fusión 5.antagonistas de los correceptores CCR5 (también conocidos como inhibidores de la entrada) 6.inhibidores de transferencia de las hebras o tiras de integrasa del VIH (INSTI) A la fecha se cuenta con seis clases diferentes de fármacos antirretrovirales para su uso: 1.nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) 2.inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) 3.inhibidores de la proteasa (PI) 4.inhibidores de la fusión 5.antagonistas de los correceptores CCR5 (también conocidos como inhibidores de la entrada) 6.inhibidores de transferencia de las hebras o tiras de integrasa del VIH (INSTI)

14 1. NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)  Se consideran la base del tratamiento antirretroviral y por lo general se utilizan en combinación con fármacos de otras clases  Actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la unión del nucleótido entrante. Cada fármaco requiere activación intracitoplásmica por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato.  Se consideran la base del tratamiento antirretroviral y por lo general se utilizan en combinación con fármacos de otras clases  Actúan por inhibición competitiva de la transcriptasa inversa de VIH-1; la incorporación a la cadena de DNA viral en crecimiento produce su terminación prematura por inhibición de la unión del nucleótido entrante. Cada fármaco requiere activación intracitoplásmica por fosforilación por enzimas celulares a la forma trifosfato.

15 FARMACOS: ABACAVIR DIDANOSINA EMTRICITABINA LAMIVUDINA ESTAVUDINA TENOFOVIR ABACAVIR DIDANOSINA EMTRICITABINA LAMIVUDINA ESTAVUDINA TENOFOVIR

16 2. INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA  Produce inhibición alostérica de RNA (y DNA) dependiente de la actividad de la DNA polimerasa.  El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI, pero distinto. A diferencia de los fármacos NRTI, los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad.  Produce inhibición alostérica de RNA (y DNA) dependiente de la actividad de la DNA polimerasa.  El sitio de unión de los NNRTI es cercano al de los NRTI, pero distinto. A diferencia de los fármacos NRTI, los NNRTI no compiten con los trifosfatos de nucleósido ni requieren fosforilación para su actividad.

17 FARMACOS:  DELAVIRDINA  EFAVIRENZ  NEVIRAPIN  ETRAVIRINA  RILPIVIRINA  DELAVIRDINA  EFAVIRENZ  NEVIRAPIN  ETRAVIRINA  RILPIVIRINA

18 3. INHIBIDORES DE PROTEASA  Impiden el procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales, lo que da como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infectantes.  Sin embargo, a diferencia de los NRTI, los PI no requieren activación intracelular.  Impiden el procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales, lo que da como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infectantes.  Sin embargo, a diferencia de los NRTI, los PI no requieren activación intracelular.

19 FARMACOS:  ATAZANAVIR  DARUNAVIR  INDINAVIR  FOSAMPRENAVIR ( profármaco )  RITONAVIR  TIPRANAVIR  ATAZANAVIR  DARUNAVIR  INDINAVIR  FOSAMPRENAVIR ( profármaco )  RITONAVIR  TIPRANAVIR

20 5. INHIBIDORES DE LA ENTRADA DEL VIRUS  El proceso de entrada de VIH-1 a las células del hospedador es complejo; cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibición.  La adición viral a la célula hospedadora implica la unión del complejo glucoproteínico de cubierta gpl60 (constituida por gpl20 y gp4 l) de envoltura viral a su receptor celular CD4.  Esa unión induce cambios conformacionales en la gpl20 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4.  La unión del receptor quimiocina induce cambios conformacionales adicionales en gpl20 que permiten la exposición a gp41 y llevan a la fusión de la cubierta viral con la membrana de la célula del hospedador y más tarde, a la penetración del núcleo viral al citoplasma celular.·  El proceso de entrada de VIH-1 a las células del hospedador es complejo; cada paso constituye un objetivo potencial para la inhibición.  La adición viral a la célula hospedadora implica la unión del complejo glucoproteínico de cubierta gpl60 (constituida por gpl20 y gp4 l) de envoltura viral a su receptor celular CD4.  Esa unión induce cambios conformacionales en la gpl20 que permiten el acceso de los correceptores de quimiocinas CCR5 o CXCR4.  La unión del receptor quimiocina induce cambios conformacionales adicionales en gpl20 que permiten la exposición a gp41 y llevan a la fusión de la cubierta viral con la membrana de la célula del hospedador y más tarde, a la penetración del núcleo viral al citoplasma celular.·

21 FARMACOS:  La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que inhibela entrada de VIH a la célula.  La enfuvirtida se une a la subunidad gp4 l de las glucoproteínas de la envoltura viral, evitando los cambios conformacionales necesarios para la fusión de las membranas celulares con el virus.  La enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que inhibela entrada de VIH a la célula.  La enfuvirtida se une a la subunidad gp4 l de las glucoproteínas de la envoltura viral, evitando los cambios conformacionales necesarios para la fusión de las membranas celulares con el virus.

22  MARAVIROC: se une específicamente y de forma selectiva a proteínas CCR5 del hospedador.  Uno de los dos receptores de quimiocinas necesarios para la entrada de VIH a las células CD4+.  MARAVIROC: se une específicamente y de forma selectiva a proteínas CCR5 del hospedador.  Uno de los dos receptores de quimiocinas necesarios para la entrada de VIH a las células CD4+.

23 6. INHIBIDORES DE LA TRANSFERENCIA DE TIRAS DE INTEGRASA  Se une a la integrasa, una enzima viralesencial para la replicación de VIH-1 y VIH-2.  Al hacerlo, inhibe la transferencia de tiras, el tercer y último paso de la integración del provirus, con lo que se interfiere con la integración del DNA de VIH de transcripción inversa en los cromosomas de las células del hospedador  Se une a la integrasa, una enzima viralesencial para la replicación de VIH-1 y VIH-2.  Al hacerlo, inhibe la transferencia de tiras, el tercer y último paso de la integración del provirus, con lo que se interfiere con la integración del DNA de VIH de transcripción inversa en los cromosomas de las células del hospedador

24  DOLUTEGRAVIR  ELVITEGRAVIR requiere la combinación con un fármaco adicional,como cobicistat (un reforzador de la farmacocinética que inhibe CYP3A4 y a ciertas proteínas transportadoras intestinales)  RALTEGRAVIR  DOLUTEGRAVIR  ELVITEGRAVIR requiere la combinación con un fármaco adicional,como cobicistat (un reforzador de la farmacocinética que inhibe CYP3A4 y a ciertas proteínas transportadoras intestinales)  RALTEGRAVIR

25 FÁRMACOS CONTRA LA HEPATITIS

26 INTERFERÓN ALFA  Los interferones son citocinas del hospedador que ejercen acciones  antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas complejas y que en ocasiones han demostrado su utilidad para HBV y  HCV El interferón a parece actuar. por inducción de señales intracelulares  posteriores a la unión a receptores de una membrana celular  específica, con el resultado de una inhibición de la penetración,  traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración  y diseminación virales, así como una mayor expresión de los antígenos  del complejo mayor de histocompatibilidad, aumento de la actividad  fagocítica de los macrófagos e incremento de la proliferación  y supervivencia de las células T citotóxicas.  Los interferones son citocinas del hospedador que ejercen acciones  antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas complejas y que en ocasiones han demostrado su utilidad para HBV y  HCV El interferón a parece actuar. por inducción de señales intracelulares  posteriores a la unión a receptores de una membrana celular  específica, con el resultado de una inhibición de la penetración,  traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración  y diseminación virales, así como una mayor expresión de los antígenos  del complejo mayor de histocompatibilidad, aumento de la actividad  fagocítica de los macrófagos e incremento de la proliferación  y supervivencia de las células T citotóxicas.

27 TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B  ADEFOVIR DIPIVOXILO  Aunque inicialmente desarrollado para el tratamiento de la infección por VIH. El adefovir dipivoxilo es el profármaco diéster del adefovir, un análogo de nucleótido de adenina acíclico fosfatado, que es fosforilado por las cinasas celulares a la forma activa de metabolito difosfato y después inhibe competitivamente a la DNA polimerasa de HBV para causar la terminación de la cadena después de su incorporaciónal DNA viral.  El adefovir es activo in vitro contra una amplia variedad de virus de DNA y RNA, incluyendo HBV, VIH y los del herpes.  ADEFOVIR DIPIVOXILO  Aunque inicialmente desarrollado para el tratamiento de la infección por VIH. El adefovir dipivoxilo es el profármaco diéster del adefovir, un análogo de nucleótido de adenina acíclico fosfatado, que es fosforilado por las cinasas celulares a la forma activa de metabolito difosfato y después inhibe competitivamente a la DNA polimerasa de HBV para causar la terminación de la cadena después de su incorporaciónal DNA viral.  El adefovir es activo in vitro contra una amplia variedad de virus de DNA y RNA, incluyendo HBV, VIH y los del herpes.

28 OTROS FARMACOS:  ENTECAVIR  LAMIVUDINA  ELBIVUDINA  TENOFOVIR  ENTECAVIR  LAMIVUDINA  ELBIVUDINA  TENOFOVIR

29 TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HEPATITIS C  INHIBIDORES DE LA POLIMERASA:  Sofosbuvir: Es un análogo nucleótido que inhibe la polimerasa de RNA dependiente de NS5B RNA de HCV en pacientes infectados con HCV de  NHIBIDORES DE LA PROTEASA:  Estos fármacos inhiben la replicación de HCV directamente al unirse a NS3/4A que desdobla las poliproteínas codificadas por HCV  Boceprevir  SimepreviE: se administra una vez al día en combinación con peginterferón y ribavirina para un total de 12 semanas en pacientes con hepatopatía compensada (incluida cirrosis) que tienen infección por el genotipo 1 de HCV  RIBAVIRINA  INHIBIDORES DE LA POLIMERASA:  Sofosbuvir: Es un análogo nucleótido que inhibe la polimerasa de RNA dependiente de NS5B RNA de HCV en pacientes infectados con HCV de  NHIBIDORES DE LA PROTEASA:  Estos fármacos inhiben la replicación de HCV directamente al unirse a NS3/4A que desdobla las poliproteínas codificadas por HCV  Boceprevir  SimepreviE: se administra una vez al día en combinación con peginterferón y ribavirina para un total de 12 semanas en pacientes con hepatopatía compensada (incluida cirrosis) que tienen infección por el genotipo 1 de HCV  RIBAVIRINA

30 FÁRMACOS ANTIGRIPALES

31 OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR  Los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, análogos del ácido siálico, interfieren con la liberación de la progenie de virus de la gripe de las células infectadas a nuevas células del hospedador, lo que detiene la diseminación de la infección dentro del aparato respiratorio.  Interactúan de manera competitiva y reversible con el sitio activo de la enzima para inhibir la actividad de la neuraminidasa a concentraciones nanomolares bajas  Los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, análogos del ácido siálico, interfieren con la liberación de la progenie de virus de la gripe de las células infectadas a nuevas células del hospedador, lo que detiene la diseminación de la infección dentro del aparato respiratorio.  Interactúan de manera competitiva y reversible con el sitio activo de la enzima para inhibir la actividad de la neuraminidasa a concentraciones nanomolares bajas

32 AMANTADINA Y RIMANTADINA  La amantadina (clorhidrato de l-aminoadamantano) y su derivado a metilo, rimantadina, son aminas tricíclicas de la familia del adamantano que bloquean el conducto iónico de protones M2 de la partícula viral e inhiben el descubrimiento del RNA viral dentro de las células infectadas del hospedador, lo que impide su replicación

33 OTROS ANTIVIRALES

34  RIBAVIRINA  INTERFERONES  PALIVIZUMAB: anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra un epítopo en el sitio del antígeno A de la proteína de superficie  F de RSV.  IMIQUIMOD: es un modificador de la respuesta inmunitaria que mostró  ef¡cacia en el tratamiento tópico de las verrugas perianales y de  genitales externos  RIBAVIRINA  INTERFERONES  PALIVIZUMAB: anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra un epítopo en el sitio del antígeno A de la proteína de superficie  F de RSV.  IMIQUIMOD: es un modificador de la respuesta inmunitaria que mostró  ef¡cacia en el tratamiento tópico de las verrugas perianales y de  genitales externos