FACTORES QUE AFECTAN LA ACCIÓN DE FÁRMACOS Seminario N°2: FACTORES QUE AFECTAN LA ACCIÓN DE FÁRMACOS INTEGRANTES: López Castañón, Renato Javier León Agurto,

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1 FACTORES QUE AFECTAN LA ACCIÓN DE FÁRMACOS Seminario N°2: FACTORES QUE AFECTAN LA ACCIÓN DE FÁRMACOS INTEGRANTES: López Castañón, Renato Javier León Agurto, Diana Mercedes Leyva Ccala, Estefanny

2 CAUSAS DE VARIACIONES INDIVIDUALES Las variaciones resultan en falta de eficacia y efectos adversos Puede ser farmacocinética o farmacodinamia Las principales causas son: Edad Sexo Estados fisiológicos Enfermedades Factores genéticos Interacciones farmacológicas

3 LIBERACIÓNABSORCIÓNDISTRIBUCIÓNMETABOLISMOEXCRECIÓN

4 FACTORES FISIOLÓGICOS  GÉNERO Femenino:  Presentan menos esterasas en el intestino, lo que aumenta la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico(Aspirina).  Presentan menos acetaldehído deshidrogenasa, lo que aumenta el nivel de alcohol.  Presentan mayor proporción de grasa, lo que reduce el volumen de distribución de fármacos poco liposolubles, como el metronidazol y la digoxina.  Los estrógenos parecen aumentar la actividad del CYP3A4, ya que el aclaramiento de tirilazad es mayor en mujeres premenopaúsicas que en mujeres posmenopáusicas y que en hombres.

5 FACTORES FISIOLÓGICOS  EDAD PEDIÁTRICA: - Secreción ácida ausente antes de las 32 semanas, inicia luego del parto, decrece los primeros 20 días y luego aumenta alcanzando límites inferiores al adulto hasta los 3 años. * Tabletas no se disuelvan eficientemente porque requieren ácido * Los ácidos débiles se ionizan reduciéndose su absorción

6 FACTORES FISIOLÓGICOS -Reducción en peristalsis * Fórmulas con cadenas largas de ácidos grasos retardan vaciamiento * Entre los 2 y 12 años se incrementa dramáticamente, acelerando absorción y Tmax.

7 FACTORES FISIOLÓGICOS -Reducida la secreción biliar -Mayor permeabilidad -> menor espesor de la piel, poco flujo sanguíneo en neonatos: * Absorción de hexaclorofeno en jabones: daño cerebral ₋Reducción del porcentaje de albúmina (prematuros).

8 FACTORES FISIOLÓGICOS ₋Reducción de oxidación (6 meses), glucoconjugación (3-6 años): * Acumulación de cloranfenicol niño gris ₋Reducción en filtración glomerular (hasta el 1 año) y secreción tubular, hasta los 7 meses (afecta penicilinas y furosemida): *Atención a los fármacos de excreción renal *Gentamicina tiene eliminaciones mas lenta y riesgo toxicidad por margen terapéutico: cada 24h en neonatos, cada 8h en niños escolares

9 FACTORES FISIOLÓGICOS GERIÁTRICA – Ph gástrico reduce absorción de bases débiles – Reducción del flujo sanguíneo esplénico y motilidad gastrointestinal: cae biodisponibilidad – FSH y filtración glomerular, experimentan un progresivo descenso desde lo 30-40 años: reducción de la eliminación de fármacos por vía renal (penicilinas, digoxina) – Incremento graso: medicamentos lipofilicos mayor volumen de distribución

10 FACTORES FISIOLÓGICOS -Disminuye el porcentaje de proteínas: riesgo fármaco con bajo volumen de distribución -Diazepam y vancomicina incrementan su volumen de distribución -Aumenta variabilidad por reducción 40% del FSH y actividad metabólica

11 CAMBIOS EN LA VIDA MEDIA POR ETAPAS

12 FACTORES FISIOLÓGICOS  RAZA Los metabolizadores ultralentos del CYP2D6 se observan se observan en el 5-10% de los caucasianos, el 4% de los de raza negra y el 1% de los orientales. También se han descrito diferencias farmacodinámicas interétnicas, como la mayor sensibilidad a la acción antihipertensiva del propanolol y a la acción taquicardizante de la atropina en África y Asia, que no es atribuible a diferencias farmacocinéticas.

13 FACTORES FISIOLÓGICOS  DIETA Las proteínas y los hidratos de carbono ejercen acciones contrapuestas sobre el metabolismo oxidativo de los fármaco: la dieta hiperproteica tiende a incrementar el metabolismo oxidativo de algunos fármacos, mientras que el aumento de hidratos de carbono tiende a reducirlo. La dieta hiperproteica e hipocalórica reduce el metabolismo del oxazepam, pero no afecta la del paracetamol.

14 FACTORES FISIOLÓGICOS  TABACO El hábito de fumar influye también sobre el aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados principalmente por el CYP1A2 debido a la acción inductora de los hidrocarburos aromáticos policíclicos. Los fumadores requieren dosis mayores de teofilina, clozapina o insulina y pueden presentar reacciones adversas cuando dejan de fumar. Además, el hábito de fumar puede reducir el efecto sedante de las benzodiacepinas o el efecto analgésico de los opioides.

15 FACTORES PATOLÓGICOS  FÁRMACOS EN EL ENFERMO HEPÁTICO  FACTORES FARMACOCINÉTICOS: -Principalmente en el metabolismo y la excreción biliar. -El tipo de cambio y su intensidad dependen: Del fármaco y la enfermedad hepática

16 TRANSTORNO HEPÁTICO A)CARACTERÍSTICAS DE FÁRMACO 1.Dependientes del flujo sanguíneo hepático: 1.Dependientes del flujo sanguíneo hepático: su aclaramiento hepático depende críticamente de los factores que alteran el flujo sanguíneo hepático. 2.Dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a proteínas: 2.Dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a proteínas: su aclaramiento hepático depende de la capacidad metabólica del hepatocito. 3.Dependientes de la capacidad metabólica: 3.Dependientes de la capacidad metabólica: su aclaramiento hepático depende críticamente del metabolismo del hepatocito.

17 TRANSTORNO HEPÁTICO B) CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA 1.Disminución de la cantidad y/o actividad enzimática del hepatocito. 2.Disminución de la masa celular. 3.Disminución del flujo sanguíneo hepático. 4.Obstrucción biliar: Reduce la eliminación de los fármacos que se excretan por la bilis.

18 TRANSTORNO HEPÁTICO  FACTORES FARMACODINÁMICOS: - Se observa un mayor efecto sobre el SNC de los fármacos depresores del SNC como: *Opioides (alivian el dolor) *Barbitúricos (sedante del SNC) *Benzodiazepinas (efectos sedantes, hipnóticos, anticonvulsivos)

19 FACTORES PATOLÓGICOS  FÁRMACOS EN EL ENFERMO RENAL - Los fármacos que se excretan por el riñón alcanzan concentraciones que pueden ser nefrotóxicas. - Al utilizar fármacos en la enfermedad renal: a) Evitar los nefrotóxicos b) Ajustar las dosis de los fármacos para evitar su acumulación c) Vigilar la aparición de efectos tóxicos

20 ENFERMEDAD RENAL  FACTORES FARMACOCINÉTICOS: - Absorción: - Excreción: - Absorción: náuseas, vómitos, diarrea y edema pueden reducir la absorción de los fármacos por vía oral. - Excreción: solo cuando el fármaco es nefrotóxico, ya que al reducir la función renal multiplica la acumulación y la toxicidad del fármaco  FACTORES FARMACODINÁMICOS: Está aumentado el efecto de anticoagulantes y hay mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por ácido acetilsalicílico.

21 FACTORES PATOLÓGICOS  FÁRMACOS EN PACIENTES CON HIPOALBUMINEMIA Aquellos pacientes con dicho trastornos presentarán una disminución de albúmina.

22 GRADO DE UNIÓN A LA ALBÚMINA

23 FACTORES PATOLÓGICOS  FÁRMACOS EN EL ENFERMO CARDIOVASCULAR - En la insuficiencia cardiaca hay una disminución del flujo sanguíneo que llega a los tejidos, incluidos los órganos de excreción como el hígado y riñón. *se reduce el volumen de distribución como el aclaramiento, se debe reducir la dosis. - La alteración simultánea de la excreción renal y hepática afecta los fármacos que se eliminan por ambas vías. -La disminución del aclaramiento produce acumulación y efectos tóxicos.

24 Enfermedad Respiratoria FACTORES PATOLÓGICOS

25 Hipoxemia Hipercapnia Acidosis Alteración de la permeabilidad de las membranas Concentración libre Actividad hepática y renal ENFERMEDAD RESPIRATORIA

26 Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica(EPOC) Absorción de procainamida y sulfametazina Unión de la sulfametazina a la albúmina Unión de la quinidina a la alfa1- glucoproteína ácida Aclaramiento renal de amikacina Metabolismo de la teofilina Metabolismo del cortisol ENFERMEDAD RESPIRATORIA

27 Transtornos Gastrointestinales FACTORES PATOLÓGICOS

28 Úlcera gástrica Estenosis pilórica Velocidad del vaciado gástrico Velocidad de absorción de fármacos Analgésicos opioides Anticolinérgicos Alcohol Tabaco TRASTORNOS GASTROINTESTINAL

29 Úlcera duodenal Gastrectomía parcial Pancreatitis crónica Velocidad del vaciado gástrico Velocidad de absorción de fármacos Metoclopramida Eritromicina Cisaprida Mosaprida TRASTORNOS GASTROINTESTINAL

30 Gastroenteritis aguda Tránsito intestinal Absorción TRASTORNOS GASTROINTESTINAL

31 Enfermedad Celíaca Puede retrasar Lincomicina Practolol Reducir ligeramente Paracetamol Pivampicilina Moderadamente Digoxina Penicilina V Tiroxina No alterar Ampicilina Aspirina Clindamicina Rifampicina Aumentar Ácido fusídico Cefalexina Propanolol Cotrimoxazol TRASTORNOS GASTROINTESTINAL

32 Enfermedad de Crohn Puede retrasar Trimetoprima Reducir ligeramente Paracetamol Metronidazol Moderadamente Eritromicina Lincomicina No alterar Cefalexina Rinfampicina Aumentar Ácido fusídico Clindamicina Sulfametoxazol TRASTORNOS GASTROINTESTINAL

33 Trastornos Metabólicos FACTORES PATOLÓGICOS

34 Diabetes Absorción intramuscular de penicilina G Ineficacia Eliminación renal Amikacina Kanamicina Carbenicilina Penicilina Concentraciones séricas Aminoglucósidos TRASTORNOS METABÓLICOS

35 FARMACOCINETICA DEFINICION: Estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. Se refiere a lo que el organismo le hace a un fármaco. Una vez que el medicamento se administra por una de las vías. Rama de la farmacología que estudia el paso de los fármacos a través del organismo Mediante: LADME

36  Los fármacos para poder actuar deben alcanzar su concentración óptima en el tejido diana. La concentración del fármaco depende de cinco procesos: L iberación A bsorción D istribución M etabolismo E liminación LADME

37 LIBERACION Proceso mediante el cual el fármaco es liberado desde su forma farmacéutica (ff) Métodos de liberación: Disolucióndelaff: comprimidos, cápsulas, etc. Fusión de la ff: supositorios. Difusión desde la ff: parches transdérmicos,matrices lipídicas, depósito IM. Erosión de la ff: matrices lipídicas.

38 ABSORCION Es la penetración del fármaco en el organismo desde el sitio de liberación. Depende de:  Características físico-químicas del fármaco: peso molecular. liposolubilidad. grado de ionización.  Vía de administración:  vía oral: influencia de alimentos, resistencia del fármaco al PH gástrico, efecto de primer paso, etc.  vía sublingual: se evita efecto de primer paso hepático, es más rápida que la oral, etc.

39  víarectal :el fármacose absorbemal irregular, también ydeforma seevitael efecto de primer paso hepático, evitaproblemasdedeglución, las sustancias irritantes yde mal sabor.  vía EV: muy rápida, de elección en urgencias,permite administrar grandes cantidades de líquido y obtener concentraciones plasmáticas altas y precisas.  vía IM: permite una gran absorción.  vía subcutánea: no se puede administrar en grandes cantidades.

40  Otras vías: cutánea, inhalatoria, intratecal, epidural, intraarterial, intracardiaca, uretral, vaginal, conjuntival, intraperitoneal, intranasal, intraarticular, etc.

41 DISTRIBUCION Transporte del fármaco por la sangre hasta el lugardonde ejerce su acción. El fármaco puede viajar:  Disuelto en el plasma.  En el interior de determinadas células (Eritrocito Fe).  Unido a proteínas plasmáticas (F-P): Albúmina. Fármaco + Proteína = FP Importante: Solo la fracción libre es farmacológicamente activa. Solo la fracción no unida a proteína puede salir delterritorio vascular y actuar.

42 Factores que pueden alterar la unión F-P: Uniones específicas con las proteínas (competición de fármacos). Disminución de la cantidad de proteínas. Alteración morfológica de las proteínas. El paso del fármaco desde los capilares a los tejidos donde ejercerá su acción depende de: Flujo sanguíneo de ese tejido. Afinidad del fármaco por el tejido. Características anatómicas y funcionalesdel tejido.

43 METABOLISMOO BIOTRANSFORMACION Cambios bioquímicos producidos en el organismo por los cuales el fármaco se convierte en una forma más fácilmente eliminable. Puede ocurrir en 1 ó 2 fases: Fase I o Fase de Inactivación: Se altera su estructura química. -Oxido-reducción. -Hidrólisis. -Descarboxilación. Se forma un metabolito el cual puede ser eliminado o pasar a la Fase II.

44 Fase II o Fase de Conjugación: Elfármacoseacoplaaun sustrato endógeno(ácido acético, ácido glucurónico, sulfúrico, ácido etc.) la aumentando así el tamañode molécula,conlocualelfármaco se inactiva y se facilita su excreción. Importante: Puede ocurrir en cualquier órgano (pulmones, riñones, plasma, intestino, placenta, SNC, etc.). Existen fármacos que absorbidos por vía digestiva pueden metabolizarse en el tubo digestivo y alterar su estructura. No solo las enzimas del tubo digestivo pueden metabolizar al fármaco, sino también la flora bacteriana. El fármaco también puede metabolizarse en la sangre por proteínas hidrolasas plasmáticas.

45 EXCRECION O ELIMINACION Eliminación de un fármaco y de sus metabolitosactivose inactivosdesde el organismo hacia el exterior. Vías de excreción: Vía renal: Es la vía más importante. Solo se eliminan los metabolitos inactivos. Se produce en el nefrón.

46 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA APLICACIÓN  E lección de: Vía de administración Forma farmacéutica Dosis Intervalo de dosificación Tratamientos individualizados en funciónde las características antropométricasy fisiopatológicasdel paciente.

47 ASPECTOS CINÉTICOS DE LOS PROCESOS LADME  Existen tres tipos de cinética en el LADME : Orden cero : la velocidad es constante en todo el proceso. Orden uno : procesos pasivos. La velocidad depende de la concentración. Orden mixto o de Michaelis-Menten : procesos activos. Orden cero Orden Uno Orden Mixto dC/dt= -K 0 dC/dt= -K. C dC/dt= - V max. C/K M + C

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49 FARMACODINAMIA Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción en el organismo. El receptor inicia la cadena de fenómenos que conduce a lo efectos observados de un medicamento.

50 Receptor Farmacológico 1.Determinan las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos farmacológicos. 2.Explican la selectividad de la acción farmacológica. Ya que el tamaño, forma y carga eléctrica de un fármaco determinan si se unirá y con que afinidad a un receptor. 3.Son mediadores en las acciones de los agonistas y antagonistas farmacológicos.

51 Naturaleza macromolecular de los receptores farmacológicos. Son proteínas ya que la estructura de los polipéptidos permite la diversidad necesaria y especificidad de la forma y carga eléctrica. Se conocen receptores cuyos ligando aun son desconocidos, se les llama receptores “huérfanos”. Proteínas reguladoras median las señales químicas endógena como neutransmisorores, autacoides y hormonas. Enzimas que pueden inhibirse o activarse por la unión de un fármaco (reductasa de hidrofolato, receptor del metrotexato) Proteínas estructurales, por ejemplo la tubulina, receptor de la colchicina. Receptor Farmacológico

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