Tratamiento de los GISTs tras progresión a Imatinib

Presentación del tema: "Tratamiento de los GISTs tras progresión a Imatinib"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento de los GISTs tras progresión a Imatinib
Dr. Antonio Casado Herráez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario San Carlos. Madrid

2 Introducción Son los tumores mesenquimales más frecuentes del tubo digestivo (1% de todos los tumores GI, 14,5 casos por millón y año). Células intersticiales de Cajal (CIC) o de un ancestro común. La mayoría de los GIST tienen una mutación en los receptores de TK de KIT (90%) o de PDGFRA (5%). La mayoría de GIST (70-90%) responden a Imatinib (GLIVEC ©) o presentan estabilización: medianas duración de respuestas ( R ) de 2 a 3 años. 57%-71: exón 11. Afectan a todo el tracto GI. La mayoría de los GIST mutantes en exón 11 responden a Imatinib (83.5% RG).

3 Bases moleculares tratamiento de GIST
Exón 9: 10%-15% mutaciones. Comportamiento clínico más agresivo (ID y colón). Resistencia primaria a Imatinib más frecuente. RG a Imatinib: 47,8%. Pacientes con mutaciones en exón 9 tratados con 800 mg alcanzaron una SLP mayor (p=0.0013) que los tratados con 400 mg/día y una reducción del 61% en el riesgo (Fase III EORTC: Debiec-Rychter, Eur J Cancer 2006; ). Mutaciones en exón 13 ó 17: 2% de GIST. Se han observado remisiones con Imatinib. SLE > para mutaciones en exón 11 (687 días) vs no mutaciones en exón 11 (200 días, exón 9) (p<0.0001). Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003;21:4342

4 Bases moleculares tratamiento de GIST
PDGFR: (5% casos de GIST) Exón 12: 1% de GIST (10-15% PDGFR). Rara vez son intestinales. Se han observado remisiones a Imatinib. Exón 14: <1% de GIST (1-5% PDGFR). Exón 18: 5% GIST (80% de PDGFR). Lesiones gástricas. Sensible a Imatinib, pero la isoforma D842V es resistente. 10% GIST: no mutaciones. Resistencia primaria a Imatinib más frecuente. Los casos pediátricos no contienen mutaciones. Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2003;21:4342

5 Tipos de resistencia al tratamiento molecular
Resistencia primaria (<6 meses) (20%, un 12% progresara en los primeros 3 meses), multifocal: mutaciones Kit exón 9, kit/PDGFRA nativos, mutación DGFRA D842V. Resistencia secundaria: (50% de los pacientes presentan progresión tumoral en dos años) a) parcial (progresión limitada) y b) resistencia multifocal. 5% de pacientes desarrollaran o serán intolerantes a Imatinib (Glivec ©). Fletcher JA. ASCO 2003; abstract Chen et al. Cancer Res Wardelmann et al. Clin Cancer Res 2006

6 Mecanismos de resistencia molecular (1)
1. Evidencia de una nueva mutación en el gen kit (exones 17, 13 y 14 de kit) o en el gen PDGFR (exón 18) (40-60% de los casos) *Mutaciones exones 13 y 14 de KIT: bolsillo de unión de ATP *Mutaciones exón 17: asa de activación de la quinasa 2. Modulación por activación de una tirosina-quinasa alternativa (con pérdida de la expresión de kit) (tirosina quinasa AXL). Fletcher JA. ASCO 2003; abstract 3275;Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2006;25(9): Mahadevan et al. Oncogene 2007; 1-11.

7 Mecanismos de resistencia molecular (2)
3. Resistencia funcional: evidenciada por activación de KIT o PDGFRA en ausencia de una mutación genómica secundaria. Mutaciones secundarias en las quinasas son raras en GIST resistentes primarios (10%), pero frecuentes en la resistencia secundaria (67%). Evidencia de evolución clonal o mutaciones secundarias policlonales (en 3 pacientes de 16, Heinrich et al, 2006). La vía de PI3K-AKT es crucial para la supervivencia celular, y podría haber en GIST vías alternativas AKT dependientes de resistencia a Imatinib. Fletcher JA. ASCO 2003; abstract 3275; 3275;Heinrich MC, et al. J Clin Oncol 2006;25(9): Antonescu CR. Clin Cancer Res 2005;11: .

8 R ? IGFR? ? PDGFR muestra activación uniforme proteína kinasa B (AKT), MAPK y STAT 1 y 3 La vía PI3k-AKT es crucial para la supervivencia celular (Heinrich et al. JCO 2006; Bauer et al. Oncogene 2007)

9 Resistencia al tratamiento molecular (1)
. Imágenes cedidas por la Drª Elena Martín Pérez, Sº Cirugía General y de Aparato Digestivo del H. Universitario de La Princesa, Madrid

10 Resistencia al tratamiento molecular (2) Progresión local. Cirugía
Cirugía, embolización arteria hepática (HAE), ablación percutánea por radiofrecuencia. Mantenimiento de Glivec ©. 69 pts bajo tratamiento con Imatinib o Sunitinib: 23 pts (33%) cirugía en enfermedad estable (EE), 32 pts (47%) intervenidos con progresión limitada y 14 con EP generalizada. La cirugía dejo enfermedad residual voluminosa en 4%, 16% (de 32 pts) y 43% respectivamente. La SLP y la SG a 12 meses fue de 80%, 33% y 0% y 95%, 86% y 0% (Raut CP, et al. JCO 2006;24: ). Dos pequeñas series: mediana de tiempo a la progresión (TTP) tras cirugía de lesiones focales en progresión a GIST: 5,5 y 11,3 meses (+/-escalada de Imatinib) (Hartman JT, et al. JCO 2006; 24:530a; Nishida JT, et al. JCO 2006;531s).

11 Embolización arteria hepática
Gelfoam o partículas de alcohol de polivinilo, administrado con o sin cisplatino u otros agentes (doxorubicina) 110 pacientes tratados Enero de 1993 y Marzo de 2005. No candidatos para resección quirúrgica. 12 pts (14%) de 85 evaluables alcanzaron una RP (RECIST) y 74% EE. La mediana de SLP fue de 8,2 meses. Efectos adversos moderados a severos: 12% de los pacientes. El valor clínico de la HAE ha de ser evaluado en futuros estudios en GIST. Kobayashi K, et al. Cancer 2006; 107: ;

12 Tratamiento GISTs refractarios o resistentes (1). Progresión sistémica
Incremento de la dosis: mg diarios. 1) Fase I EORTC: 2 ptes EP 400 mg/día: EE con 800 mg. 2) Estudio USA-Finlandés: 9 pts a 400 mg, recibieron 600 mg tras progresión. Un Pte alcanzó una RP, y dos pts EE. 3) SOO33: 106 pacientes cruzados a 800 mg, 7% RP y 29% EE (mediana de SLP y SG 4 y 19 meses). 4) EORTC-ISG-AGITG (946 pts): 133 cruzados *RG 2% y EE en 27%, con mediana de SLP de 81 días *El 18%,1%, sin progresión 1 año después de la elevación de dosis. *Anemia y astenia aumentaron significativamente. Zalcberg JR. ASCO 2004; 9004a;Zalcberg JR. Eur J Cancer 2005;41:

13 GISTs refractarios o resistentes (2). Progresión sistémica.
Sunitinib, SU11248 (Sutent©): *Inhibidor de múltiples receptores tirosina-quinasa, efectos antitumorales y antiangiogénicos (kit, PDGFRA, FLT3, VEGFR, PDGFRB). *Fase I: 25, 50 mg y 75 mg, una vez al día, 14 días consecutivos, con 2 semanas de descanso. MDT: 50 mg/día. Sunitinib 75 mg/día: astenia, náusea, vómitos *Regresión tumoral o EE (> / = 6 m) en el 61% pacientes. Sutent posee actividad antiangiogénica y antitumoral Demetri GD. ASCO 2004; 3001a . Scotlandi K. JCO 2003; 21;

14 GISTs refractarios o resistentes (3). Progresión sistémica.
Duración de RG > 4 meses. Toxicidad (50 mg/día): neutropenia no complicada, incremento transitorio de lipasa/amilasa, HTA y diarrea. Fase II: Beneficio clínico > 6 m (RG + EE) en el 27% pacientes. *RG 7%. *Mediana tiempo a la progresión: 34 semanas. Demetri GD, et al. The Lancet 2006;368:

15 GISTs refractarios o resistentes (4). Progresión sistémica.
Fase III (resistentes a Imatinib): Placebo versus Sunitinib, 50 mg/día, 4 semanas con 2 descanso. *La mediana de SLP con Sunitinib fue de 27,3 semanas comparado 6,4 de placebo. 24,6 semanas SLP Sunitinib versus SLP escalada a 800 mg Imatinib: 11,6 semanas (estudio fase III EORTC). Efectos secundarios: *astenia, diarrea (29%), cambios en la coloración de la piel, disfunción tiroidea, HTA (relativ. severa 3% ), náuseas (24%) anemia (62%, 4% G3), neutropenia (8% G3), trombocitopenia (8% G3). The Lancet 2006;368:

16 Demetri GD et al. Lancet 2006; 368:1329–1338

17

18 Tratamiento GISTs refractarios/resistentes (5). Mutaciones y Sunitinib.
97 pacientes resistentes a Imatinib: Beneficio clínico (BC) (RP + EE > 6 m) en 36% (exón 11), 42% (exón 9), PDGFRA (25%), no mutación (56%). Sunitinib: Particularmente activo en GIST con mutaciones primarias del exón 9: 37% RP vs 5% exón 11 (p=0.003). Mutaciones secundarias: se observaron en el 62% de los casos con mutaciones primarias del exón 11, pero sólo en el 16% de las mutaciones primarias del exón 9 (p=0.002) Sutent © produce BC en mutaciones secundarias: 65% exones 13 y 14, pero sólo en el 9% en las mutaciones exones 17 y 18. ASCO 2006;A9502; JCO 2006; 24:

19 Sunitinib continuo vs intermitente
61 enfermos resistentes a Imatinib: Sunitinib 37,5 mg/día. Objetivo: Tasa de Beneficio Clínico (CBR):RC, RP o EE por 24 semanas (RECIST). Mediana de duración del tratamiento fue de 30 semanas (4-52+) Reducción a 25 mg/día por toxicidad en 9 enfermos. Toxicidad: diarrea (40%, 7% G3), astenia (38%, 12% G3), anemia (G3, 10%), 17% neutropenia y 7% trombocitopenia. Mediana de SLP: 27 semanas (IC:24-41 semanas). CBR: 24%, incluyendo 11% de RP Régimen 4 semanas: RP 7%, CBR: 25% y SLP: 28 semanas. S. George, et al. ProcASCO 2007; 10015a

20 SLP: Sutent continuo vs interm.
Continuous daily dosing (37.5 mg) (present study, N=60) Intermittent dosing (50 mg, 4/2)* (phase III study, N=207) 100 75 50 25 100 75 50 25 Median: 34.1 weeks (95% CI: 25.1–40.3) Median: 24.6 weeks (95% CI: 12.1–28.0) Estimated PFS probability (%) Estimated PFS probability (%) Time (weeks) Time (weeks) *Independent third-party review (interim analysis)

21 Agente Dianas Nilotinib (AMN107) BCR-ABL, KIT, PDGFR
Everolimus (RAD001) mTOR Vatalanib (PTK787/ZK222584) KIT, PDGFR, VEGFR 1, 2 y 3 AZD2171(Recentin ©) VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR Sorafenib (Nexavar ©) Raf, KIT, PDGFR-alfa, PDGFRs, Flt-3, RET Midostaurina (PKC412) Proteina-quinasa C-alfa, VEGFR-2, KIT, PDGFR, FLT3 Dasatinib (BMS ) SRC, BRC-ABL, KIT, PDGFR, ephrin-A IPI-504 Proteína 90 de choque térmico (Hsp90) Oblimersen (agente antisentido) Bcl-2 Flavopiridol (inhibidor transcripcional) Quinasas dependientes de ciclínas

22 GISTs. Progresión sistémica (6).
Vatalanib (PTK787/ZK222584): 1250 mg/día administrado a 15 pts resistentes a Imatinib (800 mg). 2 pts RP (13%), 8 pts EE (>/= 3 m) (53%), 5 pts (33%) progresión. Beneficio clínico (RP + EE): 67% (95% IC 38-86%). Mediana de TTP: 8,5 m (0,9-24,8 + m). Tres pts sin EP: 24,8 m (RP), 16,6 m (EE)y 18,6 m (EE) El Everolimus, inhibidor de la diana en los mamíferos de la Rapamicina (mTOR): actividad en GIST refractarios al administrarlo con Glivec ©. Joensuu H, et al. Ann Oncol 2007;

23 GISTs. Progresión sistémica (7).
PKC412 es inhibidor selectivo de la proteína quinasa C, activo “in vitro” en las mutaciones resistentes a Imatinib T6701, V654A y PDGFRA D842V (evaluado en fase I y II). Nilotinib administrado como agente único o con Imatinib (800 mg) ha inducido respuestas metabólicas (PET) en 5 de 11 pts refractarios. Proteína de choque térmico 90 (HSP 90) protege las oncoproteínas KIT de la degradación mediada por el proteosoma. *Los inhibidores de la HSP90 (17-alkyl-amino-18-demetoxi-geldanamicina, 17-AAG y su derivado IPI-504) inhiben líneas celulares de GIST sensibles y resistentes a Imatinib. Dasatinib: fase I, 9 pts con GIST, 2 pts: EE (>/= 3 m) 1 caso con resolución de ascitis (Evans TRJ. JCO 2005;23:200s). Maki RG. Current Oncology Reports 2007; Joensuu H. Curr Opin Oncol 2007;19:

24 Otras estrategias en GIST resistentes.
*Imatinib y Quimioterapia (Doxorubicina): Estudios “in vitro” demuestran que Imatinib aumenta la actividad de Doxorubicina (incremento de la apoptosis en líneas celulares de rabdomiosarcoma o una inhibición aditiva del crecimiento celular en líneas de sarcoma de Ewing) (*). Estudio multicéntrico fase I-II GEIS-GIST-01 con Imatinib y dosis bajas de Doxorubicina semanal en GIST refractario a Imatinib. Objetivos: *determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de Doxorubicina. *determinar la tasa de respuesta y la SLP. Trent JC, et al. CTOS, S10, 2001;Scotlandi, et al. JCO 2003; 21:

25 GISTs refractarios. Conclusiones.
Se requieren terapias efectivas en pts resistentes a Imatinib, ya que la mediana de TTP es de 6 meses con Sunitinib (The Lancet 2006). Progresión limitada o focal: cirugía, embolización o ablación por radiofrecuencia, manteniendo las dosis de Glivec ©. Progresión generalizada: Incremento de la dosis de Imatinib de 400 mg a 800 mg. Sunitinib (Sutent ©): 50 mg/día, 4 semanas, con dos de descanso. Sutent ©, a dosis de 37,5 mg/día, ininterrumpido, posible alternativa al esquema de dos semanas de descanso. El beneficio clínico observado con Sutent © tras el fracaso a Imatinib está influenciado por las mutaciones primarias y secundarias de las tirosina-quinasas. Ensayos clínicos con nuevos fármacos.