Hospital Universitario Universidad de Salamanca

Hospital Universitario Universidad de Salamanca
VI CURSO DE FORMACIÓN SEOM CUIDADOS CONTINUOS Coordinadores Vicente Alberola Carlos Camps Joaquin Montalar 18-19 diciembre 2008 Valencia Fiebre Neutropénica Juan J. Cruz Hernández Hospital Universitario Universidad de Salamanca Muchas gracias , creo es un acierto etc

Infecciones en el paciente con cáncer
El paciente con cáncer es un huésped inmunocomprometido al tener alteraciones en los sistemas naturales de defensa Multiples mecanismos por los que pueden estar alteradas por el tumor : barreras, alteraciones de los leucos, monos, inmunidad etc por el tratamiento: Quimio, radio: barreras y neutrofiloas corticoides Coclosporina y fludarabina Manipulaciones Antibioticos Cateteres Exposición patogenos de hospital Esplenectomia

La infección es la mayor complicación de los pacientes con cáncer La neutropenia es el mayor factor de riesgo para desarrollar infección La quimioterapia es la mayor causa de neutropenia

Esquemas de quimioterapia en cáncer de mama
Chemotherapy regimen Dose (mg/m2, unless otherwise stated) Risk of grade 3–4 neutropenia Risk of FN (%) Risk category AT (doc) 50/75 Q3W 13–97 33–48 High AT (pac) 60/175–200 Q3W 88–89 28–32 A →T (doc) 75 →100 Q3W 11 29 G/Carb 1,000d1+8/AUC4.5 Q3W 50 20 T (doc) 100 Q3W 77 17–21 TAC (doc) 75/50/500 Q3W – 24 T →AC (doc) 100 →60/600 Q3W 100 40 DD AC →T (pac) + G-CSF 60/600 →175 Q2W + G-CSF 9 DD* DD AT (doc) + G-CSF 50/75 Q2W + G-CSF 45 DD A →T →C (pac) + G-CSF 60 →175 →600 Q2W + G-CSF 3 DD Epirub/C + G-CSF 120/830 Q2W + G-CSF 78 DD Epidox/C + G-CSF 100/600 Q2–3W + G-CSF DI FEC/CEF (F/Epirub/C) + G-CSF 750d1–4/35d2–4/400d2–4 Q3W + G-CSF DI C/Mitox + G-CSF 600/23 Q3W + G-CSF 48 *G-CSF se ha de administrar siempre en esquemas de dosis densas y dosis intensas Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006

Infección en el paciente con neutropenia Duración de la neutropenia Intensidad de la neutropenia Velocidad de instauración Otros ( catéteres, tratamiento con corticoides, sondas etc ) Mas de 3 semanas y menos de 100 n practicamente 100% Hongos duración

Criterios de fiebre neutropénica
3 elevaciones de la T° bucal > 38°en 24 h 1 elevación de la T° bucal > 38.5 ° Neutrófilos inferiores a 500 /mm3 Neutrófilos inferiores a 1000/mm3, descenso rápido 104 f que son 38,4 Temperaturo de mas de 38 durante 1 h.

Patogenia 80 % flora endógena Mecanismo : Hospitalización
Fuentes : Manos, aire, comidas, material Formas: Colonización Infección Patógenos: E. Coli, Pseudomonas, Klebsiella, Candida 4. FIEBRE EN EL PACIENTE CON CÁNCER NEUTROPÉNICO La neutropenia secundaria al tratamiento citostático es más frecuente que la anemia y trombopenia. Los granulocitos constituyen los elementos más importantes de la defensa antimicrobiana, al reducirse su concentración en sangre periférica hay una gran tendencia a las infecciones. Según Bodey si el número es < 1.000/mm3 la incidencia de infecciones es del 12%; si es < 100/mm3 se eleva al 28% e incluso al 100% si la neutropenia perdura más de 5 semanas. De esto se deduce que no sólo es importante saber si existe o no granulocitopenia sino también su grado y duración. Aproximadamente un 40% de los pacientes que reciben quimioterapia desarrollan fiebre durante la neutropenia. El 70% de las fiebres que se producen en estos pacientes son de etiología infecciosa y de ellos aproximadamente la mitad tienen comprobación clínica de infección, y de estos sobre un 50% confirmación microbiológica (25-30%). 4.1. Criterios de fiebre y neutropenia : Se define la Neutropenia Febril, cuando se objetiva fiebre de más de 38,5º en una sola toma o más de 38º en dos o más tomas con una hora de diferencia, en un paciente con menos de 500 neutrófilos por mm3, o con menos de 1000 neutrófilos por mm3, de instauración brusca. 4.2. Factores de riesgo de infección: Intensidad de la granulocitopenia: es fundamental y cuando el número de neutrófilos es < 500/mm3 el riesgo es muy significativo, ocurriendo la mayoría de las infecciones graves y casi todas las bacteriemias cuando la cifra es menor de 100/mm3. Velocidad de instauración de la neutropenia: instauración rápida más riesgo Duración de la neutropenia: más duración más riesgo Presencia o ausencia de factores asociados predisponentes (sinergismo con la neutropenia): Daño en las barreras mucocutáneas Cambios en la flora intestinal Alteraciones en la fagocitosis (por esteroides) Alteraciones en la capacidad bactericida inducida por quimioterapia (metotrexate, adriamicina, vincristina) Alteraciones de la migración y quimiotaxis. 4.3. Valoración de la fiebre en neutropénicos En el paciente neutropénico los signos normales de inflamación pueden no estar presentes y las manifestaciones clínicas de la infección pueden ser difíciles de detectar. Una infección inadvertida y no tratada en un paciente neutropénico puede ser rápidamente mortal. Aproximadamente el 20-30% de los enfermos neutropénicos infectados fallecen como consecuencia de una sepsis en las primeras 48 horas. Por estas razones la valoración del enfermo debe ser cuidadosa y metódica buscando el más mínimo signo de infección (Tabla 15-2). Así pues debemos efectuar: 4.3.1.Interrogatorio exhaustivo: existencia de molestias orofaríngeas, en región anal o perineal, síndrome urinario, diarrea, tos, expectoración, disnea, dolor torácico, dolor abdominal, cefalea, presencia de historia de infecciones previas (algunos pacientes presentan infecciones recidivantes causadas por el mismo germen y en la misma localización). 4.3.2.Exploración física minuciosa: especial atención al grado de afectación del estado general y a las constantes vitales, ya que la existencia de taquipnea, taquicardia desproporcionada en relación con la fiebre, torpor mental, desorientación, hipotensión y oliguria pueden ser los signos iniciales de un shock séptico. La respuesta inflamatoria está alterada y no aparecen los signos típicos de infección localizada o son muy poco aparentes (faringoamigdalitis: ligero enrojecimiento; infecciones urinarias sin leucocitos en el sedimiento, etc) Muestras para el estudio microbiológico: 2-3 hemocultivos previos al inicio de la antioterapia, urinocultivos, frotis nasofaríngeos, muestras de catéteres o de cualquier punto sospechoso. Analítica básica completa: (incluyendo gasometría arterial con equilibrio ácido-base si sospecha shock). Radiografía postero-anterior y lateral de tórax: muy debatida su utilidad sin sintomatología respiratoria, pero teniendo en cuenta que los síntomas pueden ser muy leves contar con una radiografía basal resultará extremadamente útil en su evolución posterior. Reevaluación diaria y continua: es tan importante como la valoración inicial especialmente si la neutropenia persiste y continua la fiebre. Este paciente puede tener una segunda infección o múltiples complicaciones infecciosas que pueden deberse a bacterias insensibles a los antibióticos iniciales o a microorganismos resistentes. Conforme la duración de la neutropenia se prolongue el riesgo de micosis invasoras aumenta sobre todo por Cándida y Aspergillus, así como el riesgo de infección por virus y parásitos. 4.4. Etiología de las infecciones en los neutropénicos El 80% de los microorganismos infectantes de un paciente neutropénico provienen de su flora endógena (infección oportunista). La mitad de estos gérmenes se adquieren durante la hospitalización y se caracterizan por ser especialmente virulentos o resistentes a los antibióticos habituales. Los patógenos más frecuentes son Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella pneumoniae y Candida albicans. La fuente de transmisión hospitalaria suele ser por las manos, aire, comida, agua, material médico, contacto con el personal sanitario y visitas. El germen puede producir una infección o solamente una colonización al enfermo dependiendo de la virulencia del micoorganismo y/o de las defensas del paciente ( Tabla 15-3 ). Colonización El mecanismo de colonización es desconocido (estasis, cambios en la adherencia epitelial), pero el 80% de los pacientes graves sufren colonización por gram negativos. En el paciente oncológico disminuye la flora normal grampositiva y aerobia sustituyéndose por una flora aerobia gramnegativa, colonización que se puede acelerar o exacerbar por los tratamientos con antibióticos de amplio espectro. No todas las bacterias que colonizan al huésped inmunodeprimido tienen la misma capacidad para producir una infección. Por esta razón, recientemente se ha creado el concepto de índice de patogenicidad y, por ejemplo, es mucho más alto para Klebsiella o Pseudomona que para E. Coli. La colonización no sólo es bacteriana. Los hongos también proliferan con facilidad, de tal forma que más del 80% de los pacientes que han recibido tratamiento antibiótico de amplio espectro presentan una colonización fúngica. Infección En las últimas décadas se ha producido una modificación de la flora infecciosa. Antes de los años 60 se observaba un predominio de S. aereus y P. aeruginosa. A finales de los 70 y principios de los 80 el predominio era de los gérmenes gramnegativos. Recientemente se ha identificado un cambio en los patógenos del huésped neutropénico, pasando de ser mayoritariamente gramnegativos a ser en buena proporción grampositivos, especialmente S.. epidermidis, aunque también pueden ser Streptococos del grupo D (enterococos), Streptococos beta-hemolíticos y anaerobios como Clostridium septicum. Incluso entre los gramnegativos se ha observado un cambio en las frecuencias relativas con una disminución de P. aeruginosa y un aumento de Citrobacter, Acinetobacter y Enterobacter. Asimismo se ha observado que al aumentar el periodo de neutropenia se incrementa el espectro de agentes infecciosos apareciendo: hongos (Cándida, Aspergillus), parásitos (P.carinii) y virus (Herpes simple, Herpes varicela-zoster y citomegalovirus). Las interacciones entre los diversos componentes de la microflora también son importantes y pueden dar lugar a nuevos tipos de infección como la gangrena sinérgica de Meleney (Streptococcus microaerofilicus y Staphilococcus aureus) o facilitar nuevas infecciones (sobreinfecciones). 4.5. Localizaciones infecciosas más frecuentes ( Tabla 15-4) Infecciones pulmonares: La neumonía es la causa más frecuente de infección grave en los pacientes inmunodeprimidos. Tras la sepsis es la segunda causa de muerte en estos pacientes y un tercio de los casos se acompaña de bacteriemia (factor de mal pronóstico). El 90% de los casos es causada por bacilos gramnegativos (Pseudomona, Klebsiella, E. Colli, Proteus, Enterobacter-serratia) y, ocasionalmente, S. aureus. Se produce probablemente por pequeñas aspiraciones de la flora orofaríngea. Los datos clínicos y radiológicos suelen ser muy escasos al existir menos componente inflamatorio. Datos clínicos: - Fiebre, tos, disnea y estreptores crepitantes. A veces expectoración abundante viscosa de color amarillo intenso (sugiere Pseudomona). Hallazgos radiológicos: - 35% es normal al inicio. - 50% infiltrados pulmonares a las pocas horas o días. - 20 % con Rx normal durante la evolución. Tipos: Infiltrados alveolares mal delimitados bilaterales y predominio basal. Infrecuente: condensación, abscesos. Cavitación: sugiere infección necrotizante (Aspergillus, Klebsiella, S. aureus) Diagnóstico - Intentar obtener esputo (hacer gram y cultivo), hemocultivos, pero son inespecíficos. Punción transtraqueal o broncoscopia y lavado broncoalveolar (no se debe hacer de forma indiscriminada). La aparición de una neumonía de instauración subaguda en un paciente neutropénico que está recibiendo antibióticos de amplio espectro debe sugerir una etiología fúngica, especialmente por Aspergillus que puede tener un curso progresivo y una evolución fatal. Diagnóstico diferencial de fiebre + infiltrados pulmonares en paciente neutropénico: Casi siempre son debidos a infección. Reacción de leucoaglutininas ( si el paciente ha recibido transfusiones recientes, sobre todo de granulocitos). Hemorragia pulmonar (si el paciente tiene una CID bien por la sepsis o por su enfermedad de base). Infecciones orofaríngeas Foco muy común de infección sobre todo en pacientes con leucemia aguda en la fase de inducción. Es raro que se forme pus. Se suele apreciar enrojecimiento de la mucosa, ulceraciones e, incluso, lesiones úlcero- necróticas. Los agentes más comúnmente implicados son: Bacilos gramnegativos (Enterobacterias, Pseudomonas) a diferencia de los individuos normales (Strptococo). También es frecuente la colonización por cándidas y lesiones vesiculosas peribucales por herpes simple. Infecciones en regiones ano-rectal y genital Pequeñas lesiones localizadas en las regiones perianal, perivulvar y escroto que pueden evolucionar en horas a grandes focos infecciosos, como áreas de celulitis con o sin úlceras y acabar en pos tiempo en un shock séptico. Su frecuencia se sitúa alrededor del 10 %. La fiebre y el dolor perirrectal suelen proceder en 2-4 días a la aparición de la zona de enrojecimiento. Está contraindicado el tacto rectal. Generalmente se trata de infecciones polimicrobianas causadas por gram negativos, en especial, P. aeruginosa y E. coli. Rara vez se deben a gérmenes anaerobios. Infecciones cutáneas Abscesos y pústulas generalmente sugieren S. aureus. Ectima gangrenoso (mácula amarillenta con un tono violáceo que va creciendo rodeada por un halo eritematoso y en el centro suele formarse una vesícula que se necrosa y ulcera) y otras lesiones de aspecto vasculítico las originan los gram negativos, especialmente Pseudomonas. Rash maculopapular por cándida, especialmente C. tropicalis. Lesiones vesiculosas por virus herpes sobre todo varicela-zoster. Infecciones intestinales Una de ellas y muy temible es la llamada Tiflitis necrótica (colitis necrotizante localizada en el ciego) que se manifiesta en forma de dolor abdominal, en vacío y fosa ilíaca derecha y que en pocas horas se generaliza evolucionando a un cuadro de peritonitis. Se debe a una o varias lesiones ulceronecróticas en la mucosa del intestino causadas por gram negativos o flora bactgeriana mixta incluyendo anaerobios. Sus complicaciones: perforación intestinal, hemorragia y shock séptico requieren una laparotomía de urgencias con hemicolectomía. Otras infecciones Infección urinaria: casi siempre causadas por gramnegativos y no se suele encontrar leucocitos en el sedimento de la orina. Infección del SNC: la más frecuente es la meningitis bacteriana en el curso de una sepsis por gérmenes gram negativos, especialmente P. aeruginosa. En algunos casos la meningitis en los enfermos neutropénicos puede cursar sin rigidez de nuca, en cuyo caso la cefalea y el estado de conciencia son los datos que orientan hacia esta posible localización

Gérmenes mas habituales
Bacterias Gram + Bacterias Gram – Hongos Parásitos Virus Stafilovestafilococo epidermis, s Estreptococo viridans, enterococs y del grupo b hemolitico, anaerobios Psudomona coli kleibsella, enterobacter, accinetobacter, citribacter Cadida y aspergillos, neumocistis carine, herpes simples herpes zoster, ctitomegalovirrus

Localizaciones mas frecuentes
Neumonias : B. Gram –( 90 %), Gram Hongos Clínica, Rx Torax,P Diagnósticos Orofaringeas: Gram - y candidas Anorrectales y genitales: Polimicrobianas> Gram – Cutaneas: S. Aureus Intestinales: tiflitis Urinarias: gram - Orofaringeas individuos normales gram + en estos gram negativos, tambien candidas y herpes Anorrectales : psudomonas y e coli

Importancia Clínica de la FN
Estancia hospitalaria (Días) 40 37 34 31 28 25 22 19 16 13 10 7 4 1 Frecuencia 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 n = Media = 11,21 Mediana = 6 Total Días = Total Coste = Mil millones ($) *adultos excluyendo TMO Kuderer et al: . Proc ASCO 2002; 21: 250a Puntos clave La neutropenia no sólo es la mayor toxicidad limitante de dosis de la quimioterapia, sino que además es la responsable de una elevada tasa de hospitalizaciones y gastos sanitarios asociados en los pacientes con cáncer [Kuderer et al, 2002]. Los pacientes que desarrollan neutropenia febril generalmente requieren hospitalización y tratamiento empírico con antibióticos. Para investigar la relación entre la neutropia febril y los costes asociados con la hospitalización, se llevó a cabo un estudio en EEUU en que se valoraron las historias clínicas de pacientes con cáner ingresados en el hospital entre 1995 y 2000 con episodios de neutropenia febril [Kuderer et al, 2002]. De estos pacientes, la mayoría permanecieron en el hospital durante 4 y 7 días, aunque una gran porporción permaneció en el hospital durante más de 7 días, y algunos de ellos estuvieron hospitalizados incluso más de 1 mes. Los pacientes que ingresaban por neutropenia febril como causa primaria de ingreso tenían hospitalizaciones más cortas que los que presentaban la neutropenia febril como diagnóstico secundario de hospitalización (media: 5,8 frente a 17,0 días). Referencias Kuderer NM, Cosler L, Crawford J, et al. Cost and mortality associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 998 (abstr).

55,276 episodios de NF en 41,779 pacientes adultos no transplantados Pacientes (%) Días en hospital (%) 90 90 70 70 74 50 50 Pacientes (%) 65 Días(%) 30 30 35 10 10 26 7- 10 % de muertes -10 -10 <10 días >10 días <10 días >10 días Estancia hospitalaria Estancia hospitalaria Costes (%) Muertes (%) 90 90 70 70 78 50 50 Costes (%) Muertes (%) 65 30 30 35 10 22 10 -10 -10 <10 días >10 días <10 días >10 días Estancia hospitalaria Estancia hospitalaria Kuderer N, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:250a. Abstract 998.

Estudio ENIA, coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España Mayordomo et al. ASCO 06. Abstract 6089 y póster.

Estudio retrospectivo llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama en estadio I-IIIA tratados con quimioterapia basada en antraciclinas (mediana de seguimiento: 10 años). Chirivella et al. ASCO Abstract 668 y póster.

Actitud ante un paciente con FN
Interrogatorio exhaustivo Exploración minuciosa Muestras microbianas Analítica básica Gasometria si sospecha shock Rx tórax Reevaluación diaria 14

Actitud ante un paciente con FN
Medidas generales si son necesarias Tratamiento antibiótico empírico 15

1960: Infecciones relación con neutropenia 1965: Mortalidad del 90 %. Gram – 1970 : Antibioticoterapia empírica 1970s: Betalactámico+ Aminoglucósidos ( cubren Gram - : Pseudomona, E. Coli, Klebsiella) 1970s: Mortalidad de mas del 20% 1980s: Mortalidad de menos del 10%

1980s.- Cambio de flora, aumenta Gram + Introducción de un glicopeptido 1980s.- Cambios de flora. Hongos, protozoos, virus.. Introducción de anfotericina 1990 s.- Cefalosporinas antipseudomonas, Carbapenems Cefepime Imipenem 1990 s.- Monoterapia en Grupos de bajo riesgo

Situación 2008 Tratamiento antibiótico empírico
¿ Cuando es posible el manejo ambulatorio? ¿ Cuando debemos administrar tratamiento combinado? ¿ Que debemos hacer cuando persiste la fiebre? ¿ Cuando se deben usar los factores estimulantes de colonias? Es necesatio tanto y ser tan rigidos

¿Cuándo el tratamiento ambulatorio?
Finberg R. NEJM : Comienzo IV sigue con ciprofloxacino oral Kern W. NEJM 1999: 341: Randomizado Terapia IV vs Terapia oral: ND Freifeld A. NEJM 1999: 341: Vidal L. J Antimicrob Chemother : 29-37 Metaanalisis : ND HOY : NO en pacientes de bajo riesgo Pacientes de bajo riesgo oral y ambulatorios 3 grandes trabajos no diferencias Oral en los dos ultimos cipro + amoxicilina el de Kern de la eortc y el otro de pizo del NCI Uno compara contra combinación el otro contra monoterapia

Pacientes de bajo riesgo Criterios de la IDSA > de 100 neutrofilos / mm3 > de 100 monocitos/ mm3 Rx de torax normal Función hepatica y renal normales Duración de la neutropenia < a 7 dias Expectativas de resolución en < de 10 días No infección de cateter Evidencia de rapida recuperación Tumor controlado Fiebre inferior a 39° No enfermedades mentales o neurologicas No enfermedades concomitantes No dolor abdominall No comorbilidad de complicaciones Indice de puntos(MASCC) Extensión de la enfermedad no síntomas 5 medio 5 moderados 3 No hipotensión 5 No EPOC 4 Tumor sólido, no hongos 4 No deshidratación 3 Fiebre en p. Ambulatorios 3 Edad < 60a 2 Mas de 21 seria bajo riesgo Posibilidades atención 24 h día Klatersky J. JCO: , Hunghes W. Clinical Infectius Diseases 2002: 34:

Actitud

¿Tratamiento combinado?
Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: Clínica de infección focal que aconseje combinación Historia previa de infección por Pseudomona aeruginosa Colonización por gram- , no fermentador Ceftacidima y cefepime o imipenem o meropenen muy bien en gram- En gram +, como S viridans y neumococos, mas cefepime y imipenen, piperacilina hay menos experiencia No cubren stafilococos coagulasa negativos, s. aureus meticilin resistente, algunos enterococos vancomicina resistente, alguns cepas de s. neumonie y s. viridans Aminoglucósido

¿Tratamiento combinación?
Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: Infección de catéter,fiebre después de manipulación Colonización documentada por S aureus meticilin resistente, neumococo penicilin resistente Alto riesgo de infección por estreptococo penicilin resistente Profilaxis con quinolonas o TMP/ SMX Mucositis importante Cultivo positivo de Gram + Ceftacidima y cefepime o imipenem o meropenen muy bien en gram- En gram +, como S viridans y neumococos, mas cefepime y imipenen, piperacilina hay menos experiencia No cubren stafilococos coagulasa negativos, s. aureus meticilin resistente, algunos enterococos vancomicina resistente, alguns cepas de s. neumonie y s. viridans Glicopeptido

Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (?) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: Presencia de shock grave, distress respiratorio ó inestabilidad clínica del paciente Ceftacidima y cefepime o imipenem o meropenen muy bien en gram- En gram +, como S viridans y neumococos, mas cefepime y imipenen, piperacilina hay menos experiencia No cubren stafilococos coagulasa negativos, s. aureus meticilin resistente, algunos enterococos vancomicina resistente, alguns cepas de s. neumonie y s. viridans Aminoglucosido+- glicopeptido

Persistencia de fiebre. ¿ Qué hacer ?
1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos Revaluar cuidadosamente Anamnesis Exploración Rx Tórax Estado de vías Foco Sigueindo los criterios la fiebre persiste y entonces dos opciones Cultivos positivo antibiograma Cultivo negativvo foco o no

Persistencia de fiebre. 48- 72 h.¿ Qué hacer ?
1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3.-No se encuentra foco a.- Paciente estable: Continuar igual Retirada de vancomicina si cultivos - No foco Estable con signos de infección remitiendo o disminución de fiebre esperar

1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3.-No se encuentra foco b.- Paciente empeora o surge complicaciones Tras monoterapia añadir un aminoglucosido Tras tratamiento combinado -Reemplazar uno de los componentes por un carbapenem -Si carbapenem en combinación, sustituirlo por quinolonas -Si régimen inicial no incluía glicopeptido, considerarlo -Considerar G-CSF o GM-CSF Tener en cuenta que previamente se han considerado antes de ir a monoterpai las posibilidades de gram +, y no tenemos foco, por tanto la primera opción seria añadir un aminoglucosido Si tratamiento combinado depende si se penso en gram – cam bihar a un carbapem Si carbapem quinolonas Si el regimen inicial no incluia glicopeptico considerarlo

¿Cuando utilizar los antifúngicos?
Si no cultivo y no datos clínicos y persiste la fiebre Considerar posibilidad de infección fúngica Pacientes de riesgo y clínica compatible Tiempos: Clásicamente 5-7 días Hoy valorar introducirlos antes Fármacos Anfotericina Fluconazol ( si no sospecha de aspergillus o candidas resistentes) Nuevos antifungicos Voriconazol Caspofungina Boogaest M. Ann Intern Med. 2001, 135:

Persistencia de fiebre. 5- 7 días ¿ Qué hacer ?
Administrar factores si persiste la neutropenia Cambiar de catéteres aunque no haya signos de infección Desbridar celulitis si la hubiera Pensar en microorganismos no habituales Dependiendo de combinación previa añadir antibióticos empíricamente Pensar en fiebre no infecciosa

¿Se deben utilizar G-CSF de forma empírica ?
Estudios en pacientes con FN y riesgo** Menos tiempo de Neutropenia grado IV Menos días de antibioticos Menos días de estancia hospitalaria No diferencias de mortalidad Metaanalisis*: No ventajas *Clark O. Cochrone Database Syst Rev. 2003( 3): CD **Garcia Carbonell R. et al J Nat Cancer Inst 2001, 93:

¿Se deben utilizar G-CSF de forma empírica ?
GUIAS : recomienda su utilización en : Neutropenia de < 100 /ml Neutropenia prolongada > 7 días Edad > 65 a. Enfermedad primaria no controlada Neumonia Hipotensión Disfunción multiorgánica Infección fúngica Hospitalización en el momento del episodio Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Conclusiones 1.- La fiebre neutropenica es un evento muy grave
2.- Hay necesidad de tratamiento empírico 3.- Evaluación exhaustiva 4.-Monoterapia o Terapia oral es el tratamiento estandar 5.-Si alto riesgo o situaciones especiales asociar otro antibiótico 6.-Si persiste la fiebre después de 3 días reevaluar Mantener la misma terapia Situación clínica y foco Cambiar de antibióticos Asociar antifúngicos 7.- Los factores estimulantes de colonias no se deben utilizar de forma empírica

Caso Clínico FN Varón 32 a. de edad, diagnosticado de ca de pulmón no microcitico estadio IIIB (T4N0M0) . AP: Fumador 40c/día 35

Caso Clínico FN Se evacua derrame pleural
Recibe tratamiento con quimioterapia con cisplatino-gemcitabina, tras respuesta parcial continua con quimiorradioterapia con paclitaxel-carboplatino. 36

Caso Clínico FN A los dos meses de finalizar e objetivan:
Múltiples depósitos patológicos compatibles con metástasis óseas por lo que inicia tratamiento con Docetaxel.

Caso Clínico FN Acude a urgencias por cuadro de fiebre termometrada de 39º con mialgias y quebrantamiento general, tras recibir 1º ciclo de docetaxel.

Valoración en urgencias de fiebre neutropénica
Interrogatorio exhaustivo Exploración minuciosa Muestras microbianas Analítica básica Gasometria si sospecha shock Rx tórax Reevaluación diaria 39

Caso Clínico FN Anamnesis: No refiere incremento de disnea habitual.
No tos. No expectoración. No molestias urinarias. No síntomas digestivos Exploración física: CyO. BEG. Eupneico. T 39º.TA125/75. CyC. No IY. RIV en buen estado. ACP: RsCsRs 100 lm. MV disminuido en base izquierda, sin ruidos patológicos añadidos. Abd y EE. Sin hallazgos. 40

Valoración en urgencias de fiebre neutropénica
Interrogatorio exhaustivo Exploración minuciosa Muestras microbianas Analítica básica Gasometria si se sospecha shock Rx tórax Reevaluación diaria Gasometria si se sospecha shock Corregir aquí también lo de muestraS 41

Caso Clínico FN Rx Tórax urgencias

Caso Clínico FN En urgencias: Hemograma:
Hb 12,5, Leuc 600, Neut 100, plaq Bioquimica: F. renal y hepática normal. PCR 5,50. Orina: Nitritos negativos, leucocitos negativos. Rx Tórax: Urinocultivo (urgencias) Hemocultivo (urgencias)

Criterios de fiebre neutropénica
3 elevaciones de la T° bucal > 38°en 24 h 1 elevación de la T° bucal > 38.5 ° en 24 h Neutrófilos inferiores a 500 mm3 4. FIEBRE EN EL PACIENTE CON CÁNCER NEUTROPÉNICO La neutropenia secundaria al tratamiento citostático es más frecuente que la anemia y trombopenia. Los granulocitos constituyen los elementos más importantes de la defensa antimicrobiana, al reducirse su concentración en sangre periférica hay una gran tendencia a las infecciones. Según Bodey si el número es < 1.000/mm3 la incidencia de infecciones es del 12%; si es < 100/mm3 se eleva al 28% e incluso al 100% si la neutropenia perdura más de 5 semanas. De esto se deduce que no sólo es importante saber si existe o no granulocitopenia sino también su grado y duración. Aproximadamente un 40% de los pacientes que reciben quimioterapia desarrollan fiebre durante la neutropenia. El 70% de las fiebres que se producen en estos pacientes son de etiología infecciosa y de ellos aproximadamente la mitad tienen comprobación clínica de infección, y de estos sobre un 50% confirmación microbiológica (25-30%). 4.1. Criterios de fiebre y neutropenia : Se define la Neutropenia Febril, cuando se objetiva fiebre de más de 38,5º en una sola toma o más de 38º en dos o más tomas con una hora de diferencia, en un paciente con menos de 500 neutrófilos por mm3, o con menos de 1000 neutrófilos por mm3, de instauración brusca. 4.2. Factores de riesgo de infección: Intensidad de la granulocitopenia: es fundamental y cuando el número de neutrófilos es < 500/mm3 el riesgo es muy significativo, ocurriendo la mayoría de las infecciones graves y casi todas las bacteriemias cuando la cifra es menor de 100/mm3. Velocidad de instauración de la neutropenia: instauración rápida más riesgo Duración de la neutropenia: más duración más riesgo Presencia o ausencia de factores asociados predisponentes (sinergismo con la neutropenia): Daño en las barreras mucocutáneas Cambios en la flora intestinal Alteraciones en la fagocitosis (por esteroides) Alteraciones en la capacidad bactericida inducida por quimioterapia (metotrexate, adriamicina, vincristina) Alteraciones de la migración y quimiotaxis. 4.3. Valoración de la fiebre en neutropénicos En el paciente neutropénico los signos normales de inflamación pueden no estar presentes y las manifestaciones clínicas de la infección pueden ser difíciles de detectar. Una infección inadvertida y no tratada en un paciente neutropénico puede ser rápidamente mortal. Aproximadamente el 20-30% de los enfermos neutropénicos infectados fallecen como consecuencia de una sepsis en las primeras 48 horas. Por estas razones la valoración del enfermo debe ser cuidadosa y metódica buscando el más mínimo signo de infección (Tabla 15-2). Así pues debemos efectuar: 4.3.1.Interrogatorio exhaustivo: existencia de molestias orofaríngeas, en región anal o perineal, síndrome urinario, diarrea, tos, expectoración, disnea, dolor torácico, dolor abdominal, cefalea, presencia de historia de infecciones previas (algunos pacientes presentan infecciones recidivantes causadas por el mismo germen y en la misma localización). 4.3.2.Exploración física minuciosa: especial atención al grado de afectación del estado general y a las constantes vitales, ya que la existencia de taquipnea, taquicardia desproporcionada en relación con la fiebre, torpor mental, desorientación, hipotensión y oliguria pueden ser los signos iniciales de un shock séptico. La respuesta inflamatoria está alterada y no aparecen los signos típicos de infección localizada o son muy poco aparentes (faringoamigdalitis: ligero enrojecimiento; infecciones urinarias sin leucocitos en el sedimiento, etc) Muestras para el estudio microbiológico: 2-3 hemocultivos previos al inicio de la antioterapia, urinocultivos, frotis nasofaríngeos, muestras de catéteres o de cualquier punto sospechoso. Analítica básica completa: (incluyendo gasometría arterial con equilibrio ácido-base si sospecha shock). Radiografía postero-anterior y lateral de tórax: muy debatida su utilidad sin sintomatología respiratoria, pero teniendo en cuenta que los síntomas pueden ser muy leves contar con una radiografía basal resultará extremadamente útil en su evolución posterior. Reevaluación diaria y continua: es tan importante como la valoración inicial especialmente si la neutropenia persiste y continua la fiebre. Este paciente puede tener una segunda infección o múltiples complicaciones infecciosas que pueden deberse a bacterias insensibles a los antibióticos iniciales o a microorganismos resistentes. Conforme la duración de la neutropenia se prolongue el riesgo de micosis invasoras aumenta sobre todo por Cándida y Aspergillus, así como el riesgo de infección por virus y parásitos. 4.4. Etiología de las infecciones en los neutropénicos El 80% de los microorganismos infectantes de un paciente neutropénico provienen de su flora endógena (infección oportunista). La mitad de estos gérmenes se adquieren durante la hospitalización y se caracterizan por ser especialmente virulentos o resistentes a los antibióticos habituales. Los patógenos más frecuentes son Escherichia coli, Pseudomonas, Klebsiella pneumoniae y Candida albicans. La fuente de transmisión hospitalaria suele ser por las manos, aire, comida, agua, material médico, contacto con el personal sanitario y visitas. El germen puede producir una infección o solamente una colonización al enfermo dependiendo de la virulencia del micoorganismo y/o de las defensas del paciente ( Tabla 15-3 ). Colonización El mecanismo de colonización es desconocido (estasis, cambios en la adherencia epitelial), pero el 80% de los pacientes graves sufren colonización por gram negativos. En el paciente oncológico disminuye la flora normal grampositiva y aerobia sustituyéndose por una flora aerobia gramnegativa, colonización que se puede acelerar o exacerbar por los tratamientos con antibióticos de amplio espectro. No todas las bacterias que colonizan al huésped inmunodeprimido tienen la misma capacidad para producir una infección. Por esta razón, recientemente se ha creado el concepto de índice de patogenicidad y, por ejemplo, es mucho más alto para Klebsiella o Pseudomona que para E. Coli. La colonización no sólo es bacteriana. Los hongos también proliferan con facilidad, de tal forma que más del 80% de los pacientes que han recibido tratamiento antibiótico de amplio espectro presentan una colonización fúngica. Infección En las últimas décadas se ha producido una modificación de la flora infecciosa. Antes de los años 60 se observaba un predominio de S. aereus y P. aeruginosa. A finales de los 70 y principios de los 80 el predominio era de los gérmenes gramnegativos. Recientemente se ha identificado un cambio en los patógenos del huésped neutropénico, pasando de ser mayoritariamente gramnegativos a ser en buena proporción grampositivos, especialmente S.. epidermidis, aunque también pueden ser Streptococos del grupo D (enterococos), Streptococos beta-hemolíticos y anaerobios como Clostridium septicum. Incluso entre los gramnegativos se ha observado un cambio en las frecuencias relativas con una disminución de P. aeruginosa y un aumento de Citrobacter, Acinetobacter y Enterobacter. Asimismo se ha observado que al aumentar el periodo de neutropenia se incrementa el espectro de agentes infecciosos apareciendo: hongos (Cándida, Aspergillus), parásitos (P.carinii) y virus (Herpes simple, Herpes varicela-zoster y citomegalovirus). Las interacciones entre los diversos componentes de la microflora también son importantes y pueden dar lugar a nuevos tipos de infección como la gangrena sinérgica de Meleney (Streptococcus microaerofilicus y Staphilococcus aureus) o facilitar nuevas infecciones (sobreinfecciones). 4.5. Localizaciones infecciosas más frecuentes ( Tabla 15-4) Infecciones pulmonares: La neumonía es la causa más frecuente de infección grave en los pacientes inmunodeprimidos. Tras la sepsis es la segunda causa de muerte en estos pacientes y un tercio de los casos se acompaña de bacteriemia (factor de mal pronóstico). El 90% de los casos es causada por bacilos gramnegativos (Pseudomona, Klebsiella, E. Colli, Proteus, Enterobacter-serratia) y, ocasionalmente, S. aureus. Se produce probablemente por pequeñas aspiraciones de la flora orofaríngea. Los datos clínicos y radiológicos suelen ser muy escasos al existir menos componente inflamatorio. Datos clínicos: - Fiebre, tos, disnea y estreptores crepitantes. A veces expectoración abundante viscosa de color amarillo intenso (sugiere Pseudomona). Hallazgos radiológicos: - 35% es normal al inicio. - 50% infiltrados pulmonares a las pocas horas o días. - 20 % con Rx normal durante la evolución. Tipos: Infiltrados alveolares mal delimitados bilaterales y predominio basal. Infrecuente: condensación, abscesos. Cavitación: sugiere infección necrotizante (Aspergillus, Klebsiella, S. aureus) Diagnóstico - Intentar obtener esputo (hacer gram y cultivo), hemocultivos, pero son inespecíficos. Punción transtraqueal o broncoscopia y lavado broncoalveolar (no se debe hacer de forma indiscriminada). La aparición de una neumonía de instauración subaguda en un paciente neutropénico que está recibiendo antibióticos de amplio espectro debe sugerir una etiología fúngica, especialmente por Aspergillus que puede tener un curso progresivo y una evolución fatal. Diagnóstico diferencial de fiebre + infiltrados pulmonares en paciente neutropénico: Casi siempre son debidos a infección. Reacción de leucoaglutininas ( si el paciente ha recibido transfusiones recientes, sobre todo de granulocitos). Hemorragia pulmonar (si el paciente tiene una CID bien por la sepsis o por su enfermedad de base). Infecciones orofaríngeas Foco muy común de infección sobre todo en pacientes con leucemia aguda en la fase de inducción. Es raro que se forme pus. Se suele apreciar enrojecimiento de la mucosa, ulceraciones e, incluso, lesiones úlcero- necróticas. Los agentes más comúnmente implicados son: Bacilos gramnegativos (Enterobacterias, Pseudomonas) a diferencia de los individuos normales (Strptococo). También es frecuente la colonización por cándidas y lesiones vesiculosas peribucales por herpes simple. Infecciones en regiones ano-rectal y genital Pequeñas lesiones localizadas en las regiones perianal, perivulvar y escroto que pueden evolucionar en horas a grandes focos infecciosos, como áreas de celulitis con o sin úlceras y acabar en pos tiempo en un shock séptico. Su frecuencia se sitúa alrededor del 10 %. La fiebre y el dolor perirrectal suelen proceder en 2-4 días a la aparición de la zona de enrojecimiento. Está contraindicado el tacto rectal. Generalmente se trata de infecciones polimicrobianas causadas por gram negativos, en especial, P. aeruginosa y E. coli. Rara vez se deben a gérmenes anaerobios. Infecciones cutáneas Abscesos y pústulas generalmente sugieren S. aureus. Ectima gangrenoso (mácula amarillenta con un tono violáceo que va creciendo rodeada por un halo eritematoso y en el centro suele formarse una vesícula que se necrosa y ulcera) y otras lesiones de aspecto vasculítico las originan los gram negativos, especialmente Pseudomonas. Rash maculopapular por cándida, especialmente C. tropicalis. Lesiones vesiculosas por virus herpes sobre todo varicela-zoster. Infecciones intestinales Una de ellas y muy temible es la llamada Tiflitis necrótica (colitis necrotizante localizada en el ciego) que se manifiesta en forma de dolor abdominal, en vacío y fosa ilíaca derecha y que en pocas horas se generaliza evolucionando a un cuadro de peritonitis. Se debe a una o varias lesiones ulceronecróticas en la mucosa del intestino causadas por gram negativos o flora bactgeriana mixta incluyendo anaerobios. Sus complicaciones: perforación intestinal, hemorragia y shock séptico requieren una laparotomía de urgencias con hemicolectomía. Otras infecciones Infección urinaria: casi siempre causadas por gramnegativos y no se suele encontrar leucocitos en el sedimento de la orina. Infección del SNC: la más frecuente es la meningitis bacteriana en el curso de una sepsis por gérmenes gram negativos, especialmente P. aeruginosa. En algunos casos la meningitis en los enfermos neutropénicos puede cursar sin rigidez de nuca, en cuyo caso la cefalea y el estado de conciencia son los datos que orientan hacia esta posible localización 44

Actitud

¿Bajo o alto riesgo?

¿Bajo o alto riesgo? ¡¡ Este paciente no cumple criterios de riesgo en MASCC (puntuación >21), aunque sería un grupo III en los criterios de Talcott !!! 47

Actitud

Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (?) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: Clínica de infección focal que aconseje combinación Historia previa de infección por Pseudomona aeruginosa Colonización por gram- , no fermentador Ceftacidima y cefepime o imipenem o meropenen muy bien en gram- En gram +, como S viridans y neumococos, mas cefepime y imipenen, piperacilina hay menos experiencia No cubren stafilococos coagulasa negativos, s. aureus meticilin resistente, algunos enterococos vancomicina resistente, alguns cepas de s. neumonie y s. viridans Aminoglucósido

¿Tratamiento combinación?
Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (?) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: Infección de catéter,fiebre después de manipulación Colonización documentada por S aureus meticilin resistente, neumococo penicilin resistente Alto riesgo de infección por estreptococo penicilin resistente Profilaxis con quinolonas o TMP/ SMX Mucositis importante Cultivo positivo de Gram + Ceftacidima y cefepime o imipenem o meropenen muy bien en gram- En gram +, como S viridans y neumococos, mas cefepime y imipenen, piperacilina hay menos experiencia No cubren stafilococos coagulasa negativos, s. aureus meticilin resistente, algunos enterococos vancomicina resistente, alguns cepas de s. neumonie y s. viridans Glicopeptido

Monoterapia a todos los pacientes con: Cefepime ó imipenem ó piperacilina (?) (Cubren Gram -, muchos gram +, menos tóxicos) Excepto: Presencia de shock grave, distress respiratorio ó inestabilidad clínica del paciente Ceftacidima y cefepime o imipenem o meropenen muy bien en gram- En gram +, como S viridans y neumococos, mas cefepime y imipenen, piperacilina hay menos experiencia No cubren stafilococos coagulasa negativos, s. aureus meticilin resistente, algunos enterococos vancomicina resistente, alguns cepas de s. neumonie y s. viridans Aminoglucosido+- glicopeptido

¿ G-CSF? No está justificado el uso rutinario de CSF en pacientes con neutropenia febril. Deben ser considerados en circunstancias que asocien alto riesgo de complicaciones infecciosas: cuando se prevé una neutropenia severa (recuento de neutrófilos inferior a 100/mm3) o de larga duración (más de 10 días) pacientes mayores de 65 años enfermedad primaria no controlada neumonía hipotensión disfunción multiorgánica (sepsis) infección fúngica hospitalización en el momento de aparición de la fiebre

Caso Clínico FN Ingresa: Aislamiento invertido
Tratamiento antibiótico con Cefepime en monoterapia Soporte con G-CSF Hemocultivos seriados 53

Caso Clínico FN A las 48 horas: Persiste febril
500 Leucocitos, 0 Neutrofilos Deterioro clínico: respiratorio ( hipoxemia ) Hemocultivo (urgencias): negativo Se repite Rx Tórax

Caso Clínico FN

1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos Revaluar cuidadosamente Anamnesis Exploración Rx Tórax Estado de vías Foco Sigueindo los criterios la fiebre persiste y entonces dos opciones Cultivos positivo antibiograma Cultivo negativvo foco o no

1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3.-No se encuentra foco a.- Paciente estable: Continuar igual Retirada de vancomicina si cultivos - No foco Estable con signos de infección remitiendo o disminución de fiebre esperar

1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente 3.-No se encuentra foco b.- Paciente empeora o surge complicaciones Tras monoterapia añadir un aminoglucosido Tras tratamiento combinado -Reemplazar uno de los componentes por un carbapenem -Si carbapenem en combinación, sustituirlo por quinolonas -Si régimen inicial no incluía glicopeptido, considerarlo -Considerar G-CSF o GM-CSF Tener en cuenta que previamente se han considerado antes de ir a monoterpai las posibilidades de gram +, y no tenemos foco, por tanto la primera opción seria añadir un aminoglucosido Si tratamiento combinado depende si se penso en gram – cam bihar a un carbapem Si carbapem quinolonas Si el regimen inicial no incluia glicopeptico considerarlo

Caso Clínico FN Se cambia ab: Imipenen+ Teicoplanina + Amikacina
A las 48 horas: Persiste febril 500 Leucocitos, 0 Neutrofilos. Deterioro clínico: respiratorio Hemocultivo (urgencias): negativo Se repite Rx Tórax Se cambia ab: Imipenen+ Teicoplanina + Amikacina No tenia criterio para añadir Teico: Sin : hipotensión, shock séptico, o se sospechaba infección por catéter 59

Caso Clínico FN A las 96 horas: Persiste febril
700 Leucocitos, 100 Neutrofilos. LDH: 496. Persiste deterioro clínico: respiratorio Hemocultivo (2): negativo 60

¿Cuando utilizar los antifúngicos?
Si no cultivo y no datos clínicos y persiste la fiebre Considerar posibilidad de infección fúngica Pacientes de riesgo y clínica compatible Tiempos: Clásicamente 5-7 días Hoy valorar introducirlos antes Fármacos Anfotericina Fluconazol ( si no sospecha de aspergillus o candidas resistentes) Nuevos antifungicos Voriconazol Caspofungina Boogaest M. Ann Intern Med. 2001, 135:

Caso Clínico FN Se añaden TMP/SMX + Caspofungina. Se solicita TACAR
A las 96 horas: Persiste febril 700 Leucocitos, 100 Neutrofilos. LDH: 496. Persiste deterioro clínico: respiratorio Hemocultivo (2): negativo Se añaden TMP/SMX + Caspofungina. Se solicita TACAR Se solicita Galactomanano 62

Caso Clínico FN TACAR (día +5)
Áreas de vidrio deslustrado con zonas de atrapamiento aéreo . Opacidad nodular mal definida con alguna imagen de broncograma Compatible con proceso infeccioso P. Jirovecci vs sobreinfección bacteriana. 63

Caso Clínico FN Dados hallazgos de TACAR
Galactomanano: I:0,081 (negativo) Se mantiene TMP/SMX. Se suspende caspofungina. Se mantiene antibioterapia Evolución clínica favorable al día 7-14 Febrícula inicial con posterior desaparición de fiebre. Mejoría respiratoria con retirada de O2. Recuperación neutropenia día 5. Hemocultivos: negativos Esputo negativo. 64

Conclusiones 1.- La fiebre neutropenica es un evento muy grave
2.- Hay necesidad de tratamiento empírico 3.- Evaluación exhaustiva 4.-Monoterapia o Terapia oral es el tratamiento estandar 5.-Si alto riesgo o situaciones especiales asociar otro antibiótico 6.-Si persiste la fiebre después de 3 días reevaluar Mantener la misma terapia Situación clínica y foco Cambiar de antibióticos Asociar antifúngicos 7.- Los factores estimulantes de colonias no se deben utilizar de forma empírica

Persistencia de fiebre ¿Qué hacer ?
División de horas es artificial Reevaluar exhaustivamente Clínica y Foco Se plantean 3 cuestiones Continuar con la misma terapia Cambiar de antibióticos Añadir antifúngicos

profilaxis primaria reduce el riesgo relativo de sufrir neutropenia febril en tumores sólidos y hematológicos (linfomas) El riesgo relativo (RR) estimado de sufrir NF en los pacientes tratados con G-CSF en comparación con los controles se redujo en un 46% (RR= 0,54, p<0.0001) Puntos clave: Este metanálisis demuestra que cuando se utilizan de manera profiláctica, los rHuG-CSF disminuyen el riesgo relativo de sufrir neutropenia febril en un 46% (RR=0,544; p<0,001). Esta disminución del riesgo de neutropenia febril se observa tanto en pacientes con tumores sólidos como con linfomas, en ambos casos de manera estadísticamente significativa´. Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2007;25(21):

profilaxis primaria reduce el riesgo relativo de sufrir neutropenia febril independientemente de la edad de los pacientes El RR estimado de sufrir NF favorece a la utilización de G-CSF y no dependía del tipo de tumor, edad del paciente, administración concomitante de antibióticos en profilaxis o profilaxis secundaria con G-CSF en el grupo control Puntos clave: La disminución del riesgo de neutropenia febril con rHuG-CSF se observa independientemente de la edad de los pacientes (edad avanzada frente a todas las edades). Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2007;25(21):

profilaxis primaria reduce el riesgo relativo de mortalidad relacionada con infección y mortalidad temprana Se observa una reducción significativa del 45% en la mortalidad relacionada con infecciones (MRI) y del 40% en la mortalidad temprana en los pacientes tratados con G-CSF. Kuderer NM, et al. J Clin Oncol 2007;25(21):

Mortalidad por Cáncer de Mama
España Edad años

Manejo clínico de G-CSF
Profilaxis primaria Profilaxis secundaria Neutropenia sin fiebre Neutropenia Febril

Profilaxis primaria Riesgo de neutropenia Riesgo de neutropenia febril
Factores dependientes del tratamiento Factores dependientes del paciente Factores dependientes de al enfermedad

¿Qué antifúngicos? Es tan efectiva como la anfotericina b y menos toxicas en neutropenias mantenidas

(incluyendo dosis intensas y / o aumentadas)
Toxicidad hematológica en los ensayos clínicos controlados del tratamiento del cáncer de mama inicial: Estudio del grupo ANC 100 100 * Budman-Wood “alta” (std.) dosis (incluyendo dosis intensas y / o aumentadas) Pacientes (%) 50 50 *RT * Tam * RT Dosis media Toxicidad hematológica 50 x 6 *Tam 50 x 6 Puntos clave A pesar de los claros y consistentes beneficios del tratamiento adyuvante del cáncer de mama, la toxicidad hematológica es frecuente y en particular, la neutropenia, a menudo es limitante del tratamiento. Una revisión sistemática de los ensayos controlados llevados a cabo en el tratamiento del cáncer de mama inicial muestra que los esquemas de quimioterapia habituales se asocian con neutropenia, aunque hay una importante variación en las tasas de toxicidad entre los distintos estudios [Dale et al, 2001]. Dale et al han sugerido que hasta el 78% de las mujeres pueden experimentar neutropenia o leucopenia grados 3 o 4 con el esquema ciclofosfamida/metotrexato/fluorouracilo (CMF) y hasta el 100% de las mujeres pueden experimentar tales complicaciones con los esquemas ciclofosfamida/adriamicina/fluorouracilo (CAF) o fluorouracilo/epirrubicina/ciclofosfamida (FEC) [Dale et al, 2001]. Silber et al dio unos datos más conservadores, sugiriendo que las complicaciones neutropénicas se observan en el 10% hasta el 60% de las pacientes tratadas con CMF y CAF, respectivamente [Silber et al, 1998]. La amplitud en el rango de la neutropenia notificada en los distintos estudios puede ser debida a la frecuencia de monitorización del RAN. Lo que está claro, sin embargo, es que para determinar el riesgo de neutropenia u otras complicaciones hematológica en un paciente dado no es suficiente con conocer con qué esquema de quimioterapia se le va a tratar. referencias Dale D, Crawford J, Lyman G. Chemotherapy-induced neutropenia and associated complications in randomised clinical trials: and evidence-based review. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 1638 (abstr). Silber JH, Fridman M, DiPaola RS, Erder MH, Pauly MV, Fox KR. First-cycle blood counts and subsequent neutropenia, dose reduction, or delay in early-stage breast cancer therapy. J Clin Oncol 1998; 16: 2392–2400. <65 años 65 años 75 x 3 Dosis baja Dosis alta 50 x 3 Leucopenia 50 x 6 †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ Dosis baja Granulocitopenia AC CMF CNF LMF CAF FAC CDF FEC Neutropenia ACMF CMFVP FAC-M Intensa CDF CMFVP+AT ACMFCMF *Con G o GM profiláctivo. †Uso de G-CSF a criterio del investigador. ‡Basado en el recuento sanguíneo tomado el día 1 del siguiente ciclo CMFPT-VATHT Dale et al Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 1638 (abs), Silver et . J Clin Oncol 1998; 16: 2392–2400.

Factores de riesgo relacionados con el paciente y de la enfermedad
CARACTERÍSTICAS QUE PUEDEN INCREMENTAR EL RIESGO DE NF DEL PACIENTE Edad ≥ 65 años1,2,3,4 Episodios previos de NF1,2 Mal estado funcional1,2,3,4 Enfermedad avanzada1,2,3,4 Comorbilidades graves1,3,4 Citopenias debidas a infiltración medular1,3 Sexo femenino2,3,4 Hemoglobina <12 g/dl2 Mal estado nutricional1,2,4 Quimioradioterapia combinada*1 Heridas abiertas o infecciones activas1,3 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4Crawford J, et al. JNCCN 2005 * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada.1,3

Profilaxis primaria Coste-efectiva Estudios randomizados
Vogel CL y cols. JCO 2005 Menos NF Menos ingresos Menos antibioticos Timmer-Bonte y cols. JCO 2005 Fueron coste efectivos para regimenes con probabilidad de NF de 20 %

Profilaxis primaria  20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF 10%–20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF basada en: Factores de riesgo del paciente Intención del tratamiento Necesidad de minimizar retrasos y reducciones de dosis Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Algoritmo de manejo de la NF de la NCCN, EORTC, ASCO y SEOM
PASO 1: Evaluar el riesgo de NF del esquema de quimioterapia planificado El riesgo de NF del paciente debe ser evaluado de forma rutinaria antes de cada ciclo de quimioterapia Los esquemas de dosis densas deben ser considerados como de alto riesgo de NF (riesgo de NF ≥ 20%)1 Los pacientes ≥ 65 años en tratamiento con quimioterapia cuyo riesgo de complicaciones neutropénicas sea superior al 10% deben considerarse de alto riesgo de NF3 Riesgo NF ≥ 20% Riesgo NF 10%–20% Riesgo NF < 10% PASO 2: Evaluar los factores que pueden incrementar el riesgo de NF Episodios previos de NF1,2 Mal estado funcional1,2,3,4 Enfermedad avanzada1,2,3,4 Comorbilidades graves1,3,4 Citopenias debidas a infiltración medular1,3 Sexo femenino2,3,4 Hemoglobina < 12 g/dl2 Mal estado nutricional1,2,4 Quimioradioterapia combinada*,1 Heridas abiertas o infecciones activas1,3 G-CSF profiláctico recomendado G-CSF no indicado Riesgo global de NF ≥ 20% Riesgo global de NF < 20% * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada.1,3 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4Crawford J, et al. JNCCN 2005 Este algoritmo representa una combinación de las guías de G-CSF de NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006

Profilaxis secundaria de G-CSF tras un episodio de NF
SEOM, ASCO, NCCN E INDIRECTAMENTE EORTC* 2006 Tras un episodio de NF, la profilaxis secundaria de G-CSF debe considerarse en el siguiente ciclo de quimioterapia Tumores quimiocurables y en terapia adyuvante En situaciones dónde las reducciones de dosis esté asociada a un mal pronóstico La reducción de la dosis sigue siendo la primera alternativa en el contexto de tratamiento paliativo * Aunque las guías de la EORTC no contemplan la profilaxis secundaria, consideran que haber experimentado un episodio de NF es un factor de riesgo de NF en el actual ciclo de quimioterapia Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Neutropenia sin fiebre
La evidencia actual no avala el uso de CSF en pacientes con neutropenia sin fiebre Dada que la evidencia existente es débil, seria interesante llevar a cabo ensayos clínicos en esa situación Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Neutropenia febril No se recomienda su uso de forma rutinaria.
Se recomienda en las siguientes situaciones Neutropenia de < 100 /ml Neutropenia prolongada > 7 días Edad > 65 a. Enfermedad primaria no controlada Neumonia Hipotensión Disfunción multiorgánica Infección fúngica Hospitalización en el momento del episodio Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Conclusiones El tratamiento con quimioterapia mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad La neutropenia es la complicacion mas importante de la QT La neutropenia compromete la correcta aplicación de la quimioterapia y pone en riesgo la vida del paciente El uso de CFS disminuyen estas complicaciones Sin embargo tienen un costo importante y su uso debe estar consensuado por guías clinicas para conseguir una correcta utilización Puntos clave La mortalidad del cáncer de mama ha disminuído substancialmente durante los pasados 20 años, especialmente gracias a los programas de detección temprana que permiten diagnósticos en estadíos más iniciales y las mejoras en el tratamiento [Richards et al, 2000]. Ensayos clínicos pivotales conducidos en la década de los 90 demostraron que el tratamiento adyuvante del cáncer de mama puede mejorar la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global [EBCTCG 1992, 1998], estos estudios cambiaron por completo el abordaje terapéutico de esta enfermedad. Sin embargo, la toxicidad más comúnmente asociada con la quimioterapia resulta frecuentemente en reducciones de dosis y retrasos que reducen la intensiad de dosis de la quimioterapia que recibe el paciente. Referencias Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomised trials involving recurrences and deaths among women. Lancet 1992; 339: 71–85. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemistry for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930–942. Richards MA, Stockton D, Babb P, Coleman MP. How many deaths have been avoided through improvements in cancer survival? Br Med J 2000; 320: 895–898.

Caso 1 Paciente de 50 años, fumador, con antecedentes alcoholismo y EPOC, diagnosticado de tumor de hipofaringe localmente avanzado, que recibió tratamiento con quimioterapia neoadyuvante y posteriormente quimio y radioterapia concomitantes. Fue ingresado en nuestro servicio por insuficiencia renal secundaria al tratamiento con Cisplatino; a los 10 días del ingreso presentó un episodio de neutropenia febril con neumonía basal derecha, sin documentación microbiológica, que fue tratado inicialmente con Ceftacidima+ AmiKacina 3 días, sin respuesta; ante la persistencia de la fiebre y el empeoramiento clínico importante por lo que se decidió asociar una segunda línea de antibióticos

Caso 2 Paciente de 28 a. de edad, con un tumor germinal de origen mediastínico y metas cerebrales, en tratamiento con BEP. Presenta, fiebre neutropénica sin foco claro. Se inicia tratamiento con amoxicilina clavulanico + cipro ambulatoria. A los 2 días persiste la fiebre y presenta disnea y esta placa. Ingresa y se inicia tratamiento iv con Imipenem + Amikacina. La fiebre persiste y aumenta la disnea.

Caso 1 Paciente de 50 años, fumador, con antecedentes alcoholismo y EPOC, diagnosticado de tumor de hipofaringe localmente avanzado, que recibió tratamiento con quimioterapia neoadyuvante y posteriormente quimio y radioterapia concomitantes. Fue ingresado en nuestro servicio por insuficiencia renal secundaria al tratamiento con Cisplatino; a los 10 días del ingreso presentó un episodio de neutropenia febril con neumonía basal derecha, sin documentación microbiológica, que fue tratado inicialmente con Ceftacidima+ AmiKacina 3 días, sin respuesta; ante la persistencia de la fiebre y el empeoramiento clínico importante por lo que se decidió asociar una segunda línea de antibióticos Clindamicina (sospecha de broncoaspiración). En la 48 horas siguientes el paciente mejoró clínicamente, desapareciendo la fiebre.

Caso 2 Paciente de 28 a. de edad, con un tumor germinal de origen mediastínico y metas cerebrales, en tratamiento con BEP. Presenta, fiebre neutropénica sin foco claro. Se inicia tratamiento con amoxicilina clavulanico + cipro ambulatoria. A los 2 días persiste la fiebre y presenta disnea y esta placa. Ingresa y se inicia tratamiento iv con Imipenem + Amikacina. La fiebre persiste y aumenta la disnea. Dados los antecedentes de corticoterapia y la intensa disnea iniciamos tratamiento con antifungicos a las 48 h Mejoría clínica espectacular en 48 horas

Alineamiento de las guías de uso de G-CSFs
Resumen de las recomendaciones de EORTC, ASCO, SEOM 2006 NCCN 2005 é EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer ASCO American Society of Clinical Oncology SEOM Sociedad Española de Oncología Médica NCCN National Comprehensive Cancer Network

Índice 1. Introducción a las guías de NCCN, EORTC, ASCO y SEOM
2. Principales recomendaciones de las guías NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006 3. Algoritmo de manejo de la NF

Actualización de las guías
LAS GUÍAS SE CREAN Y ACTUALIZAN CUANDO Surgen cuestiones de importancia significativa clínica o económica Variaciones en el tratamiento/acceso al cuidado Nuevos datos Vogel et al demostraron el valor de G-CSF cuando el riesgo de NF es de aproximadamente el 20%1 Esquemas de dosis densas (ej. CHOP-14) Consideraciones éticas CHOP = ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona 1Vogel CL, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

El 48,7% de los episodios de NF ocurrieron en el primer ciclo Abstract #6089 Mayordomo: “ENIA” Coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España METODOLOGÍA Estudio observacional, retrospectivo, multicéntrico y de ámbito nacional en condiciones de práctica clínica habitual. Pacientes adultos con cáncer de mama, pulmón o linfoma no Hodgkin de 16 centros hospitalarios que experimentaron al menos un episodio de neutropenia febril (NF) post-quimioterapia citotóxica (Abril-Junio 2005). OBJETIVO Conocer el uso y costes de recursos en el manejo de la neutropenia febril. Identificar el impacto potencial de la dosis y esquema de quimioterapia planeada. Muestra: 194 historias clínicas que incluyeron 238 episodios de NF: 59,8% mujeres y 49,5% mayores de 60 años Estudio ENIA, coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España Mayordomo et al. ASCO 06. Abstract 6089 y póster.

Introducción a las guías de NCCN, EORTC, ASCO y SEOM
Descripción Sociedad oncológica española Sociedad oncológica más grande del mundo con más de miembros Grupos de trabajo de especialistas dirigido por investigación básica y clínica Alianza de 19 centros oncológicos líderes de US Ubicación Nacional US EU Guías Sí Énfasis en guías basadas en la evidencia Énfasis en guías basadas en la práctica clínica Revistas afiliadas - Journal of Clinical Oncology European Journal of Cancer Journal of the National Comprehensive Cancer Network 1http:// 2http:// 3http:// 4http://

Historia de las guías de factores de crecimiento
1. INTRODUCCIÓN A LAS GUÍAS DE NCCN, EORTC, ASCO Y SEOM Historia de las guías de factores de crecimiento Guías ASCO de uso de factores mieloides de crecimiento Actualización guías ASCO Actualización guías de ASCO Guías EORTC Guías NCCN Guías SEOM

2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006
LOS CAMBIOS DE LAS RECOMENDACIONES INCLUYEN: Disminución del umbral de riesgo de NF del 40% al 20% por encima del cual el uso de G-CSF es beneficioso Profilaxis secundaria con G-CSF tras un episodio de NF Centrar la evaluación del riesgo de NF global en la decisión de administrar G-CSF profiláctico Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

A. Umbral de riesgo de NF EN 1994 Y 2000, ASCO RECOMENDÓ PROFILAXIS PRIMARIA CON G-CSF SI: Riesgo de NF > 40% Riesgo elevado de complicaciones infecciosas tras neutropenia inducida por la quimioterapia Estas recomendaciones se basaban en datos clínicos y modelos económicos disponibles en aquel momento ASCO. J Clin Oncol. 1994;12: Ozer H, et al. J Clin Oncol. 2000;18:

A. Actualización del umbral de riesgo de NF
2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 A. Actualización del umbral de riesgo de NF  20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF 10%–20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Recomendación: profilaxis primaria con G-CSF basada en: Factores de riesgo del paciente Intención del tratamiento Necesidad de minimizar retrasos y reducciones de dosis Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

A. Beneficios clínicos del tratamiento de G-CSF en pacientes con riesgo de NF > 20% Tres estudios mostraron una reducción significativa en la NF con el uso de G-CSF en pacientes en tratamiento con quimioterapia asociada con un índice de NF > 20%1-3 En un estudio, G-CSF profiláctico mostró beneficio en esquemas asociados a un riesgo del 10%–20%4 1Timmer-Bonte J, et al. J Clin Oncol ;22:729S. Abstract Holmes FA, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Lyman G, et al. J Clin Oncol. 2004;22: 4Vogel C, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

B. Profilaxis secundaria de G-CSF tras un episodio de NF
2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 B. Profilaxis secundaria de G-CSF tras un episodio de NF ASCO Tras un episodio de NF, la reducción de la dosis es la principal opción terapéutica SEOM, ASCO, NCCN E INDIRECTAMENTE EORTC* 2006 Tras un episodio de NF, la profilaxis secundaria de G-CSF debe considerarse en el siguiente ciclo de quimioterapia Si no se ha administrado previamente En situaciones dónde las reducciones de dosis esté asociada a un mal pronóstico La reducción de la dosis sigue siendo la primera alternativa en el contexto de tratamiento paliativo * Aunque las guías de la EORTC no contemplan la profilaxis secundaria, consideran que haber experimentado un episodio de NF es un factor de riesgo de NF en el actual ciclo de quimioterapia Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

C. El riesgo global de NF se ha de evaluar para cada paciente
2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 C. El riesgo global de NF se ha de evaluar para cada paciente LA NECESIDAD DE SOPORTE DE G-CSF DEBE SER EVALUADA INDIVIDUALMENTE ANTES DE CADA CICLO DE QUIMIOTERAPIA Identificar el riesgo de NF asociado con cada esquema de quimioterapia Identificar factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de NF del paciente, ej. edad  65 años Evaluar el riesgo global de NF SE RECOMIENDA PROFILAXIS CON G-CSF EN PACIENTES CON RIESGO GLOBAL DE NF  20% SE RECOMIENDA PROFILAXIS PRIMARIA EN ESQUEMAS ASOCIADOS A NF  20% Aapro MS, et al. Eur J Cancer Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 Crawford J, et al. JNCCN 2005 Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

El riesgo global de NF se debe evaluar en todos los pacientes
2. PRINCIPALES RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS NCCN 2005, EORTC, ASCO Y SEOM 2006 El riesgo global de NF se debe evaluar en todos los pacientes LA NECESIDAD DE SOPORTE CON G-CSF DEBE SER EVALUADA INDIVIDUALMENTE ANTES DE CADA CICLO DE QUIMIOTERAPIA Paso 1: Identificar el riesgo de NF asociado con el esquema de quimioterapia elegido Paso 2: Identificar otros factores de riesgo que pueden aumentar el riesgo de NF asociado al paciente Paso 3: Evaluar el riesgo global de NF. Se recomienda profilaxis con G-CSF en pacientes con un riesgo global de NF ≥ 20% Paso 4: Considerar otros factores, como intención de tratamiento, que pueden ayudar en la decisión de usar profilaxis primaria con G-CSF DECIDIR ADMINISTRAR O NO G-CSF PROFILÁCTICO

Algoritmo de manejo de la NF de la NCCN, EORTC, ASCO y SEOM
PASO 1: Evaluar el riesgo de NF del esquema de quimioterapia planificado El riesgo de NF del paciente debe ser evaluado de forma rutinaria antes de cada ciclo de quimioterapia Los esquemas de dosis densas deben ser considerados como de alto riesgo de NF (riesgo de NF ≥ 20%)1 Los pacientes ≥ 65 años en tratamiento con quimioterapia cuyo riesgo de complicaciones neutropénicas sea superior al 10% deben considerarse de alto riesgo de NF3 Riesgo NF ≥ 20% Riesgo NF 10%–20% Riesgo NF < 10% PASO 2: Evaluar los factores que pueden incrementar el riesgo de NF Episodios previos de NF1,2 Mal estado funcional1,2,3,4 Enfermedad avanzada1,2,3,4 Comorbilidades graves1,3,4 Citopenias debidas a infiltración medular1,3 Sexo femenino2,3,4 Hemoglobina < 12 g/dl2 Mal estado nutricional1,2,4 Quimioradioterapia combinada*,1 Heridas abiertas o infecciones activas1,3 G-CSF profiláctico recomendado G-CSF no indicado Riesgo global de NF ≥ 20% Riesgo global de NF < 20% * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada.1,3 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4Crawford J, et al. JNCCN 2005 Este algoritmo representa una combinación de las guías de G-CSF de NCCN 2005, EORTC, ASCO y SEOM 2006

3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF
Paso 1: Evaluar el riesgo de NF ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA FRECUENTES EN CÁNCER DE MAMA Chemotherapy regimen Dose (mg/m2, unless otherwise stated) Risk of grade 3–4 neutropenia Risk of FN (%) Risk category A 60 Q3W 87 10 Moderate AC 60/600 Q3W 81–88 2–10† A/Vinorel 40d1/20d1+8 Q3W 15 TX (doc) 75/2,500d1–14 Q3W 68 16 Epidox/C 100/600 Q3W – 13 FEC/CEF 120 (F/Epirub/C) (500/60)d1+8/75d1–14 Q4W 86–98 9–14 G/Epirub/T (pac) 1,000d1–3/90/175 Q3W 93 12 AC →T (doc) 60/600 →100 Q3W 66 5 Low AC →T (pac) 60/600 →175 Q3W 43 AT (pac) 50/220 Q3W 89 8 A →T →C (pac) 60 →175 →600 Q3W 24 3 CMF (C/Meth/F) 600/(40/600)d1+8 Q3W or 100d1–14/(40/600)d1+8 Q4W 78 0–1 FAC 500/50/500 Q3W 65 1–5 FEC/CEF 90–100 (F/Epirub/C) 500/90–100/500 Q3W 25–84 †el riesgo de NF varía de acuerdo con el estadio de la enfermedad Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006

Paso 1: Evaluar el riesgo de NF ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA FRECUENTES EN LINFOMA Chemotherapy regimen Dose (mg/m2, unless otherwise stated) Risk of grade 3–4 neutropenia Risk of FN (%) Risk category ACVB (A/C/Vindes/B/Pred/Meth) 75/1,200/2d1+5/10mgd1+5/60d1–5/15mg Q2W 69 78 High CHOP-21 (C/A/Vincris/Pred) 750/50/1.4/(50–100mg)d1–5 Q3W 55–89 17–50 CNOP (C/Mitox/Vincris/Pred) 750/10/1.4/(50–100mg)d1–5 Q3W 86 ESHAP (Epirub/S/Cyta/P) 40–60d1–4/500mgd1–5/ 2,000d5/25d1–4 Q3–4W 53 30–64 DHAP (P/Cyta/D) 100/4,000d2/40mgd1–4 Q3–4W – 48 VAPEC-B (Vincris/A/Pred/Epirub/C/B) 1.4/35/(0–50mg)d1–7/100d1–5/350/10 QW 85 44 DD CHOP-14 (C/A/Vincris/Pred) 750/50/1.4/(50–100mg)d1–5 Q2W DD* DD R-CHOP-14 (R/C/A/Vincris/Pred) 375/(750/50/1.4)d3/100mgd3–7 Q2W R-CHOP-21 (R/C/A/Vincris/Pred) 375/(750/50/1.4)d3/100mgd3–7 Q3W 19–21 Stanford V Standard 92 14 Moderate *G-CSF se ha de administrar siempre en esquemas de dosis densas y dosis intensas Aapro MS, et al. Eur J Cancer. 2006

Paso 1: Evaluar el riesgo de NF en esquemas de dosis densas
3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 1: Evaluar el riesgo de NF en esquemas de dosis densas LOS ESQUEMAS DE DOSIS DENSAS DEBEN UTILIZARSE1 En ensayos clínicos adecuadamente diseñados Si existen datos de eficacia que lo soporten CUANDO SEA APROPIADO, SE DEBE ADMINISTRAR G-CSF PROFILÁCTICO PARA PERMITIR LA ADMINISTRACIÓN DE ESQUEMAS A DOSIS DENSAS Y DOSIS INTENSIVAS1,2 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Crawford J, et al. JNCCN 2005 4Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Paso 2: Identificar factores de riesgo de NF relacionados con el paciente SE HAN IDENTIFICADOS LOS FACTORES DE RIESGO DE NF RELACIONADOS CON EL PACIENTE Los factores de riesgo de NF identificados por la SEOM, NCCN y EORTC es una evidencia basada en datos publicados1–6 Los factores de riesgo de NF identificados por ASCO se basan en la opinión de expertos de grupos de trabajo Los datos clínicos que soportan algunos factores de riesgo son limitados ya que estos pacientes frecuentemente se excluyen de los ensayos clínicos7 1Dubois RW, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:554. Abstract 6154 2Dubois RW, et al. Support Care Cancer. 2004;12:366. Abstract A-5 3Crawford J, et al. Support Care Cancer. 2004;12:374. Abstract A-29 4Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2004;22: 5Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2003;21: 6Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 7Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

Paso 2: Identificar factores de riesgo relacionados con el paciente
3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 2: Identificar factores de riesgo relacionados con el paciente CARACTERÍSTICAS QUE PUEDEN INCREMENTAR EL RIESGO DE NF DEL PACIENTE Edad ≥ 65 años1,2,3,4 Episodios previos de NF1,2 Mal estado funcional1,2,3,4 Enfermedad avanzada1,2,3,4 Comorbilidades graves1,3,4 Citopenias debidas a infiltración medular1,3 Sexo femenino2,3,4 Hemoglobina <12 g/dl2 Mal estado nutricional1,2,4 Quimioradioterapia combinada*1 Heridas abiertas o infecciones activas1,3 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM 4Crawford J, et al. JNCCN 2005 * Se debe evitar administrar factor cuando se trata con QT/RT concomitante, sobre todo si el mediastino está incluido en el área irradiada.1,3

Paso 3: Evaluar riesgo global de NF
3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 3: Evaluar riesgo global de NF ≥ 20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Profilaxis primaria con G-CSF recomendada 10%–20% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA Profilaxis primaria con G-CSF debe ser considerada Evaluar el incremento del riesgo potencial de complicaciones infecciosas en pacientes de alto riesgo < 10% RIESGO DE NF ASOCIADO CON EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA G-CSF generalmente no recomendado Timmer-Bonte J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:726. Abstract 8002 Holmes FA, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2004;22: Vogel C, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

Paso 4: Intención de tratamiento
3. ALGORITMO DE MANEJO DE LA NF Paso 4: Intención de tratamiento SEOM, EORTC, ASCO Y NCCN RECOMIENDAN CONSIDERAR LA INTENCIÓN DEL TRATAMIENTO Curativa o prolongar la vida vs. paliativo o control de síntomas Evidencia fuerte y consistente que G-CSF debe ser utilizado para mantener la dosis de la quimioterapia y minimizar retrasos G-CSF profiláctico recomendado especialmente donde la reducción y retraso de la dosis se asocie con un mal pronóstico 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Crawford J, et al. JNCCN 2005 4Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Conclusiones LAS GUÍAS DE LA NCCN, EORTC, ASCO Y SEOM ESTÁN ALINEADAS:
Profilaxis primaria en el primero y subsiguientes ciclos en pacientes con un riesgo de NF  20% Profilaxis secundaria con G-CSF tras un episodio de NF Centrar la evaluación del riesgo de NF global en la decisión de administrar G-CSF profiláctico 1Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006 2Aapro MS, et al. Eur J Cancer Crawford J, et al. JNCCN 2005 4Consenso sobre el Manejo de Factores de Crecimiento. SEOM

Diapositivas de reserva

G-CSF formulación y dosificación
EORTC1 Filgrastim, lenograstim y pegfilgrastim: eficacia clínica en la prevención de NF y complicaciones relacionadas con NF Eficacia adicional puede ser conseguida con pegfilgrastim, pero requiere mayor aclaración ASCO2 No recomendación en la elección de la formulación La desventaja del G-CSF diario justifica el desarrollo racional de pegfilgrastim Administración 24–72 h post-quimioterapia; continuar hasta RAN al menos de 2–3 x 109/L. Pegfilgrastim, administrado una vez, 24 horas post-quimioterapia NCCN3 Evidencia categoría 1 de la eficacia de filgrastim y pegfilgrastim y categoría 2B para sargramostim Recomendaciones de administración similares a las de ASCO 1Aapro MS, et al. Eur J Cancer In press 2Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24: 2NCCN. Myeloid growth factors v Available at: Last accessed August 3, 2006

Evidencia de los diferentes tipos de G-CSF
G-CSF PEGILADO (PEGFILGRASTIM) Una vez por ciclo; evita el inconveniente de la administración diaria EVIDENCIA DE LA EFICACIA DE PEGFILGRASTIM Estudio no aleatorizado mostró una reducción significativa del índice de NF en pacientes tratados con pegfilgrastim en comparación con filgrastim1 Un análisis retrospectivo de dos estudios aleatorizados mostró que una única dosis por ciclo es igual de efectiva que filgrastim diario2 1von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2005;23:731. Abstract 8008 2Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:

1.- Si cultivos positivos. Adecuar el tratamiento al antibiograma 2.- Sí cultivos negativos. Revaluar exhaustivamente. ¿ Estable ? a.- Combinación previa de beta-lactamico + aminoglucosido y Datos de shock, infección de catéter o de partes blandas Glucopeptido b.- Monoterapia previa con beta lactamicos y No hay datos de foco Aminoglucosido c.- Aparición de clínica como dolor en hemiabdomen derecho Infección perianal, gingivitis necrotizante Metronidazol

Infección en el paciente con neutropenia Tomado de BRUCE et al. Livestogne Hong-Kong. Pp 1073

¿Es necesario seguir con la combinación?
Monoterapia vs Combinación. Metaanalisis 2003 Mical et al.:BMJ: 2003: 326, 1-9 No aporta nada la combinación incluso es superior si en al combinación se incluye el mismo que en al mono 1978 gram + 20 % muertes gram- 15 % Empirico tratamiento fue necesario. Un beta lactamico y aminoglucosido Psudomona enemigo principal de los 80. Monoterapia con Ceftacidima y cefepime y carbapenes.

¿Qué antifúngicos?

Coste de la neutropenia febril en España
Estudio ENIA, coste del manejo de la NF en pacientes con cáncer en España Mayordomo et al. ASCO 06. Abstract 6089 y póster.

(incluyendo dosis intensas y / o aumentadas)
Toxicidad hematológica en los ensayos clínicos controlados del tratamiento del cáncer de mama inicial: Estudio del grupo ANC 100 100 * Budman-Wood “alta” (std.) dosis (incluyendo dosis intensas y / o aumentadas) Pacientes (%) 50 50 *RT * Tam * RT Dosis media Toxicidad hematológica 50 x 6 *Tam 50 x 6 Puntos clave A pesar de los claros y consistentes beneficios del tratamiento adyuvante del cáncer de mama, la toxicidad hematológica es frecuente y en particular, la neutropenia, a menudo es limitante del tratamiento. Una revisión sistemática de los ensayos controlados llevados a cabo en el tratamiento del cáncer de mama inicial muestra que los esquemas de quimioterapia habituales se asocian con neutropenia, aunque hay una importante variación en las tasas de toxicidad entre los distintos estudios [Dale et al, 2001]. Dale et al han sugerido que hasta el 78% de las mujeres pueden experimentar neutropenia o leucopenia grados 3 o 4 con el esquema ciclofosfamida/metotrexato/fluorouracilo (CMF) y hasta el 100% de las mujeres pueden experimentar tales complicaciones con los esquemas ciclofosfamida/adriamicina/fluorouracilo (CAF) o fluorouracilo/epirrubicina/ciclofosfamida (FEC) [Dale et al, 2001]. Silber et al dio unos datos más conservadores, sugiriendo que las complicaciones neutropénicas se observan en el 10% hasta el 60% de las pacientes tratadas con CMF y CAF, respectivamente [Silber et al, 1998]. La amplitud en el rango de la neutropenia notificada en los distintos estudios puede ser debida a la frecuencia de monitorización del RAN. Lo que está claro, sin embargo, es que para determinar el riesgo de neutropenia u otras complicaciones hematológica en un paciente dado no es suficiente con conocer con qué esquema de quimioterapia se le va a tratar. referencias Dale D, Crawford J, Lyman G. Chemotherapy-induced neutropenia and associated complications in randomised clinical trials: and evidence-based review. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 1638 (abstr). Silber JH, Fridman M, DiPaola RS, Erder MH, Pauly MV, Fox KR. First-cycle blood counts and subsequent neutropenia, dose reduction, or delay in early-stage breast cancer therapy. J Clin Oncol 1998; 16: 2392–2400. <65 años 65 años 75 x 3 Dosis baja Dosis alta 50 x 3 Leucopenia 50 x 6 †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ Dosis baja Granulocitopenia AC CMF CNF LMF CAF FAC CDF FEC Neutropenia ACMF CMFVP FAC-M Intensa CDF CMFVP+AT ACMFCMF *Con G o GM profiláctivo. †Uso de G-CSF a criterio del investigador. ‡Basado en el recuento sanguíneo tomado el día 1 del siguiente ciclo CMFPT-VATHT Dale et al Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 1638 (abs), Silver et . J Clin Oncol 1998; 16: 2392–2400.

Tratamiento MEDIDAS GENERALES
Bajo riesgo:Monoterapia: Carbapenems ó cefalosporinas Alto riesgo: Beta-lactámico+ Aminoglucosido Persiste fiebre a los 3 días Vancomicina* Hasta finales de los 90 hemos hecho esto Persiste fiebre a los 5-7 días Antifúngicos*

¿Se debe añadir un glicopeptido? Erjavec Z. J Antimicrob Chemother 2000, 45: 114 pac. Randomizan: tiecoplanina o placebo . ND Cometta A. Clin Infect Dis : 165 pac. Randomizan: Vancomicina ó placebo . ND No de forma empírica

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