Ciclo de los ácidos tricarboxilicos PROCESOS BIOLOGICOS Dra. Macky Moradel.

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1 Ciclo de los ácidos tricarboxilicos PROCESOS BIOLOGICOS Dra. Macky Moradel

2 Objetivos Comprender los mecanismos de producción de energía en las células, definiendo cómo el cuerpo humano digiere los nutrientes (carbohidratos, lípidos y proteínas) que consume; para finalmente relacionar el efecto que tiene en un consumo excesivo de alimentos en el desarrollo de la obesidad.

3 Que sabemos?? Que es el ciclo de Krebs? Para que sirve el ciclo de krebs? Cual es el resultado del ciclo de krebs?

4 CICLO DE KREBS Es un molino metabólico donde confluyen, además de los carbohidratos, varios lípidos y algunos aminoácidos para ser oxidados a CO2 y H2O, con la consecuente producción de NADH + H+, FADH2 y ATP Las enzimas están en la matriz mitocondrial, excepto la succinato deshidrogenasa que está embebida en la membrana interna mitocondrial y que tiene un papel dual, ya que también forma parte de la cadena respiratoria o cadena de transporte de electrones

5 El acetil-CoA se obtiene por la descarboxilación oxidativa del piruvato por la acción del complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa (PDH) formado por 64 subunidades y constituido por al menos tres actividades enzimáticas independientes: piruvato deshidrogenasa, dihidrolipoil transacetilasa y dihidrolipoil deshidrogenasa; además, tiene cinco coenzimas: tiamina pirofosfato, ácido lipoico, coenzima A, FAD y NAD+. La actividad de este complejo enzimático se regula por fosforilación y desfosforilación. Una proteína cinasa dependiente de ATP al fosforilar a la PDH la inactiva; mientras que una fosfatasa dependiente de calcio, al remover el fosfato, la activa.

6 La fosforilación de la PDH y su inactivación ocurre cuando la concentración de ATP es alta debido a que la demanda energética de la célula se ha cubierto, por lo que el aporte de acetil CoA para alimentar al ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria, debe disminuir. Por el contrario, si la concentración de ATP se hace limitante, la enzima es desfosforilada, lo que permite que se formen más moléculas de acetil-CoA a partir del piruvato, lo cual alimenta el ciclo de Krebs incrementando el aporte de coenzimas reducidas para la cadena de transporte de electrones y promover la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa

7 REGULACION DEL CICLO Aunque la enzima citrato sintasa se inhibe parcialmente por NADH o succinil-CoA, la velocidad de la reacción depende de manera directa de los niveles de oxalacetato. Si la relación malato/oxalacetato es alta, la enzima estará inhibida. Otro punto de regulación es la isocitrato deshidrogenasa, que se inhibe por ATP o NADH en tanto que se activa por ADP o AMP. El isocitrato es un efector positivo y su unión facilita la unión de los otros efectores a la enzima.

8 En cuanto a la enzima α-cetoglutarato deshidrogenasa, ésta se estimula por el AMP y la fijación de este metabolito a la enzima disminuye la KM en un factor de 10, mientras que el NADH y la succinil-CoA son sus inhibidores. La succinato deshidrogenasa se inhibe eficientemente por el oxalacetato, pero el ADP protege de esta inhibición

9 OBTENCION DE ENERGIA El catabolismo tiene la función de generar energía, la cual se concibe como la producción de poder reductor en forma de NAD(P)H + H+ o bien como ATP. En este contexto también se debe considerar la producción de NADPH + H+. En el ciclo de Krebs existen tres reacciones en los que la deshidrogenación de sustratos está acoplada a la formación de NADH + H+

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11 En resumen, el consumo de una molécula de acetil-CoA por el ciclo de Krebs tiene un rendimiento energético de 10 moléculas de ATP. Si se considera desde el piruvato, entonces el rendimiento aumenta a 12.5, ya que la oxidación de este metabolito, hasta acetil- CoA, produce 1 mol de NADH + H+, cuya oxidación por la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa genera 2.5 moles de ATP

12 SITIOS DE INCORPORACION DE LOS AMINOACIDOS La entrada al ciclo de Krebs de los 20 aminoácidos que forman las proteínas se distribuye de la manera siguiente: Diez de ellos son convertidos en acetil-CoA a través de piruvato o de acetoacetil-CoA; 5 son transformados en α-cetoglutarato, y 3 en succinil-CoA; los dos restantes, fenilalanina y tirosina, son oxidados por dos vías: una parte de su residuo hidrocarbonado se transforma en acetil-CoA y la otra en fumarato.

13 Esto se interpreta como la capacidad que tiene el organismo para enfrentar necesidades energéticas cuando el suministro a partir de carbohidratos o lípidos como los ácidos grasos no está disponible

14 ANAPLEROSIS Como se ha descrito, el ciclo del ácido cítrico o de Krebs es la principal vía para obtener equivalentes reductores que sirven para la síntesis de ATP. Sin embargo, este ciclo también proporciona esqueletos de carbono para la construcción de otras biomoléculas que requiere la célula. Por ejemplo, la succinil-CoA se utiliza como estructura básica en la síntesis de porfirinas que se requieren en la síntesis del grupo hemo de la hemoglobina. Asimismo, algunos aminoácidos derivan del oxalacetato o del α-cetoglutarato.

15 Las reacciones anapleróticas son aquellas que proporcionan intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Por ejemplo, la carboxilación de oxalacetato que forma piruvato repone el oxalacetato retirado del ciclo para participar en la síntesis de nucleotidos o en la gluconeogenesis Al proporcionar el ciclo de Krebs moléculas precursoras de metabolitos para otras vías, debe existir un mecanismo anaplerótico (del griego anaplerosis, rellenar, restaurar) que restituya los metabolitos donados por el propio ciclo, ya que de otra manera se podría correr el riesgo de muerte celular al no contar con la producción de NADH + H+ para la síntesis de ATP.

16 IMPORTANCIA INTRINSECA Es incuestionable que, por mucho, el rendimiento en energía disponible por esta vía metabólica es mayor que el obtenido en la glucólisis (de glucosa a piruvato), dado que la producción de NADH + H+ y FADH2 son los sustratos que alimentan a la cadena respiratoria que tienen como aceptor final al oxígeno que recibe los electrones donados por estas coenzimas, lo que permite formar el potencial electroquímico necesario para la síntesis de ATP.

17 Con esta información es entonces posible explicar la insuficiencia contráctil producida durante la anoxia subsecuente al infarto agudo de miocardio, o la muerte cerebral seguida de la trombosis en una arteria subaracnoidea.

18 Si bien la principal función de las mitocondrias es la generación de equivalentes reductores y su empleo en la síntesis de ATP, hay otras actividades en que el ciclo de Krebs participa. Por ejemplo, los tejidos esteroidogénicos como las glándulas suprarrenales, gónadas, placenta y cerebro tienen el cometido de sintetizar hormonas esteroides para mantener la homeostasis corporal. Las hormonas esteroides, como son los andrógenos, estrógenos, progestágenos y glucocorticoides, inician su síntesis con el transporte del colesterol del citoplasma a la mitocondria, el cual es transformado en pregnenolona, molécula precursora del resto de las hormonas esteroides.

19 En estos tejidos, la producción de NADPH + H+ adquiere relevancia, ya que son la fuente de energía de la cadena de transporte de electrones asociada al citocromo P450scc el cual corta la cadena lateral del colesterol; se sabe que el NADPH que se requiere proviene de sustratos compartidos en el ciclo de Krebs, lo que con toda seguridad hace de la obtención de energía un control más fino.

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21 Cierre de la clase El ciclo de Krebs es una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la respiración celular en todas las células aerobias, donde es liberada energía almacenada a través de la oxidación del acetil-CoA derivado de carbohidratos, lípidos y proteínas en dióxido de carbono y energía química en forma de ATP. El ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos, así como el agente reductor NADH que se utiliza en numerosas reacciones bioquímicas.