POLIPOSIS ASOCIADA A MYH (MAP)

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1 POLIPOSIS ASOCIADA A MYH (MAP)
Dr. Pablo Carbonell Meseguer. Centro de Bioquímica y Genética Clínica. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

2 Caso 1 Mujer de 45 años diagnosticada de CCR (sigma), en la A.P. se informa de la presencia de 4 formaciones polipoides adenomatosas en la pieza de resección. Entre los antecedentes familiares se menciona: Hermano fallecido con CCR y poliposis múltiple adenomatosa ( pólipos). Madre de 78 años diagnosticada de CCR a los 77, sin pólipos. Padre de 78 años diagnosticado de c. de próstata a los 73. 2 hermanos de 48 y 46 años sin patología destacable. El mayor con una colonoscopia reciente negativa. I:1 78a C.Prost 73 I:2 CCR 77 II:2 48a Colo- II:4 46a II:5 CCR+ Pol. 34a II:6 III:6 25a III:7 18a II:3 III:3 III:4 III:5 II:1 III:1 III:2 II:7 45a CCR II:8 III:8 III:9 III:10

3 Caso 1 MSI(-) APC(-) I:1 78a C.Prost 73 I:2 CCR 77 II:2 48a Colo- II:4
Pol. 34a II:6 III:6 25a III:7 18a II:3 III:3 III:4 III:5 II:1 III:1 III:2 II:7 45a CCR II:8 III:8 III:9 III:10

4 MYH Associated Polyposis (MAP)
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al.: Inherited variants of MYH associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30 (2): , 2002. 58a Poliposis (50) 50a 47a CCR+ Adeno. >80a G-C (GAA) Glu APC gene T-A (TAA) Stop E.Coli: Sistema de Reparación por Excisión de Bases (BER)

5 Sistema de Reparación del ADN por Excisión de Bases (BER)
La 8-oxo-Guanosina (oG) es un producto “toxico” estable y muy abundate que deriva de la oxidación de la Guanosina por los radicales superóxido (ROS) procedentes del metabolismo aerobio. MTH1 OGG1 MYH

6 MYH Associated Polyposis (MAP)
Sistema de Reparación del ADN por Excisión de Bases (BER) MYH Associated Polyposis (MAP) Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al.: Inherited variants of MYH associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30 (2): , 2002. MTH1 >80a >80a OGG1 MYH +/+ +/+ +/+ 58a Poliposis (50) 50a Poliposis (50) 47a CCR+ Adeno. Tyr165Cys + Gly382Asp

7 MYH Associated Polyposis (MAP)
Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al.: Inherited variants of MYH associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30 (2): , 2002. >80a >80a +/- -/- +/- +/+ +/+ +/+ 58a Poliposis (50) 50a Poliposis (50) 47a CCR+ Adeno. Tyr165Cys + Gly382Asp Patrón de herencia recesivo.

8 MYH Associated Polyposis (MAP)

9 MAP/Poliposis 152 pacientes con poliposis múltiple (3-100) APC(?).
Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al.: Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 348 (9): 791-9, 2003. Sampson JR, Dolwani S, Jones S, et al.: Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations of MYH. Lancet 362 (9377): 39-41, 2003. 152 pacientes con poliposis múltiple (3-100) APC(?). 6 casos MYH +/+ (4%) Todos con más de 15 pólipos. 1/3 de los casos con más de 15 pólipos eran MYH +/+. 107 pacientes con poliposis clásica (+100) APC (-). 8 casos MYH +/+ (7.5%). Ningún caso con más de 1000 pólipos era MYH +/+. 111 pacientes con poliposis múltiple (14-100s) APC(-). Sin antecedentes familiares de poliposis. Valoran origen étnico. 25 casos MYH +/+ (22%).

10 MAP/Poliposis Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al.: Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 348 (9): 791-9, 2003. Sampson JR, Dolwani S, Jones S, et al.: Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations of MYH. Lancet 362 (9377): 39-41, 2003.

11 MAP/Poliposis 38 pacientes con poliposis clásica (+100)(APC-).
Gismondi V, Meta M, Bonelli L et al. : Prevalence of the Y165C, G382D and 1395delGGA germline mutations of the MYH gene in Italian patients with adenomatous polyposis coli and colorectal adenomas. Int J Cancer May 1;109(5):680-4. 38 pacientes con poliposis clásica (+100)(APC-). 5 casos MYH +/+ (13%). 3 casos MYH +/- (8%) Ningún caso MYH +/+ con más de 1000 pólipos. 31 pacientes con poliposis múltiple (10-99)(APC-). 9 casos MYH +/+ (29%) todos con más de 15 pólipos. 141 individuos con pólipos (3-9). 0 casos MYH +/+. 3 casos MYH +/- (2%). 52 individuos control sin pólipos. 0 casos MYH +/+ ó +/-

12 MAP/CCR Fleischmann C, Peto J, Cheadle J, et al.: Comprehensive analysis of the contribution of germline MYH variation to early-onset colorectal cancer. Int J Cancer 109 (4): 554-8, 2004. Farrington SM, Tenesa A, Barnetson R et al.: Germline susceptibility to colorectal cancer due to base-excision repair gene defects. Am J Hum Genet Oct;79(4):768-71 Analizan mutaciones prevalentes de MYH en 2239 pacientes (no seleccionados) diagnosticados de CCR y 1845 controles. 12 casos MYH(+/+) (0,5%). 0.8% de los CCR diagnosticados antes de los 55 años. Penetrancia (CCR) completa a los 60 años. 1/3 de los casos no tenían pólipos. Analizan secuencia completa de MYH en 358 pacientes diagnosticados de CCR antes de los 55 años y 354 controles. 2 casos MYH(+/+) (0,6%). Ambos con adenomas (4 y 10). 6 casos MYH(+/-) (1,7%) (0,6% en pob. control). MYH(+/+) pueden estar implicadas en hasta un 1% del CCR diagnosticado a edad joven.

13 MAP/CCR Balaguer F, Castellví-Bel S, Castells A et al.: Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a multicenter, case-control, population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol Mar;5(3): En España: Analizan mutaciones prevalentes de MYH en 1116 pacientes (no seleccionados) diagnosticados de CCR y 934 controles. 8 casos con mutación en ambos alelos de MYH (0,7%). Ninguno en control 19 casos con mutación en un alelo de MYH (1,7%). Similar a control. Análisis de MYH en pacientes con 15 o más adenomas colorrectales o CCR antes de los 50 años.

14 MAP/OTRAS MANIFESTACIONES
Sieber et al. Sampson et al. Enholm et al. Gismondi et al. Casos MYH+/+ 14 25 4 Edad media diag. 51.5 46 53 48 % CCR 50 100 78 Manif. extracolónicas 2 Pol.Duod. 1 CHRPE 1 C. Gastr. 1 Pol. Duod. 1 Melanoma 1 Dental Cysts 1 Dermal Cysts 2 Osteomas 3 CHRPE

15 MAP/RESUMEN Entre 10 y 15% de poliposis adenomatosas de colon APC(-) son MYH(+/+). Hasta un 30% de las poliposis múltiples ( pólipos). Fenotipo variable. Desde unos pocos adenomas a varios cientos. Al menos el 50% de los casos presentan CCR en el diagnóstico. Penetrancia de CCR cercana al 100% a los 60 años. Se han descrito manifestaciones extracolónicas en algunos casos. Las mutaciones Tyr165Cys y Gly382Asp son mayoritarias en caucásicos. Al menos una de ellas presente en el 80% de los casos. Evidente variabilidad étnica. Patrón de herencia recesivo. Frecuencia de portadores heterocigotos 1-2%. Ligero incremento de riesgo de CCR en portadores de 1 alelo alterado (RR=1,27).

16 MAP/RESUMEN

17 MAP/CUESTIONES A quien se le debe analizar MYH? APC-
Individuos con 15 o más adenomas colorrectales, especialmente si existe estudio negativo de APC y la Hª familiar es compatible con un patrón de herencia recesiva. I:1 78a I:2 78a APC- II:1 II:2 48a II:3 II:4 46a II:5 45a Poliposis (>50) II:6 II:7 43a CCR+ 15-20 pólipos II:8 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 25a III:7 18a III:8 III:9 III:10

18 MAP/CUESTIONES A quien se le debe analizar MYH?
Individuos con 15 o más adenomas colorrectales, especialmente si existe estudio negativo de APC y la Hª familiar es compatible con un patrón de herencia recesiva. I:1 78a CCR 75a I:2 78a II:1 II:2 48a II:3 II:4 46a II:5 45a Poliposis (>50) II:6 II:7 43a CCR+ 15-20 pólipos II:8 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 25a III:7 18a III:8 III:9 III:10

19 MAP/CUESTIONES A quien se le debe analizar MYH? +/+ +/+
Individuos con 15 o más adenomas colorrectales, especialmente si existe estudio negativo de APC y la Hª familiar es compatible con un patrón de herencia recesiva. Hermanos de portadores MYH+/+. I:1 78a CCR 75a I:2 78a +/+ +/+ II:1 II:2 48a II:3 II:4 46a II:5 45a Poliposis (>50) II:6 II:7 43a CCR+ 15-20 pólipos II:8 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 25a III:7 18a III:8 III:9 III:10

20 MAP/CUESTIONES A quien se le debe analizar MYH? +/+ +/+
Individuos con 15 o más adenomas colorrectales, especialmente si existe estudio negativo de APC y la Hª familiar es compatible con un patrón de herencia recesiva. Hermanos de portadores MYH+/+. Parejas de portadores MYH+/+ (¿?) I:1 78a CCR 75a I:2 78a +/+ +/+ II:1 II:2 48a II:3 II:4 46a II:5 45a Poliposis (>50) II:6 II:7 43a CCR+ 15-20 pólipos II:8 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 25a III:7 18a III:8 III:9 III:10

21 MAP/CUESTIONES A quien se le debe analizar MYH?
Individuos con 15 o más adenomas colorrectales, especialmente si existe estudio negativo de APC y la Hª familiar es compatible con un patrón de herencia recesiva. Hermanos de portadores MYH+/+. Parejas de portadores MYH+/+ (¿?) Individuos con CCR a edad joven y estable para microsatélites (¿?) I:1 78a I:2 78a II:1 II:2 48a II:3 II:4 46a II:5 45a CCR II:6 II:7 43a II:8 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 25a III:7 18a III:8 III:9 III:10

22 MAP/CUESTIONES A quien se le debe analizar MYH?
Individuos con 15 o más adenomas colorrectales, especialmente si existe estudio negativo de APC y la Hª familiar es compatible con un patrón de herencia recesiva. Hermanos de portadores MYH+/+. Parejas de portadores MYH+/+ (¿?) Individuos con CCR a edad joven y estable para microsatélites (¿?) ¿Cual debe ser el seguimiento clínico de los pacientes MAP? Similar al de las personas afectadas por FAP o AFAP. ¿Analizar mutaciones prevalentes o secuencia completa? ¿Los portadores heterocigotos tienen mayor riesgo de desarrollar poliposis?

23 MAP/CUESTIONES ¿Por que la falta de función de BER afecta específicamente al colon? ¿Es APC una diana específica de la falta de función de MYH? Son + agresivos los pólipos MAP que los FAP?. Por que MAP recesiva y FAP dominante?

24 Caso 1 MYH:[c.462G>A]+[c.1145G>A] I:1 78a C.Prost 73
CCR 77 c.462G>A II:2 48a Colo- II:4 46a II:5 CCR+ Poliposis 34a II:7 45a CCR+pólipos II:6 III:6 25a III:7 18a II:3 III:3 III:4 III:5 II:1 III:1 III:2 II:8 III:8 III:9 III:10 MYH:[c.462G>A]+[c.1145G>A]

25 BIBLIOGRAFIA Al-Tassan N, Chmiel NH, Maynard J, et al.: Inherited variants of MYH associated with somatic G:C-->T:A mutations in colorectal tumors. Nat Genet 30 (2): , 2002. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al.: MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer 119 (4): , 2006. Balaguer F, Castellví–Bel S, Castells A et al. Identification of MYH Mutation Carriers in Colorectal Cancer: A Multicenter, Case-Control, Population-Based Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology - March 2007 (Vol. 5, Issue 3, Pages Croitoru ME, Cleary SP, Di Nicola N, et al.: Association between biallelic and monoallelic germline MYH gene mutations and colorectal cancer risk. J Natl Cancer Inst 96 (21): , 2004. Enholm S, Hienonen T, Suomalainen A, et al.: Proportion and phenotype of MYH-associated colorectal neoplasia in a population-based series of Finnish colorectal cancer patients. Am J Pathol 163 (3): , 2003. Fleischmann C, Peto J, Cheadle J, et al.: Comprehensive analysis of the contribution of germline MYH variation to early-onset colorectal cancer. Int J Cancer 109 (4): 554-8, 2004. Halford SE, Rowan AJ, Lipton L, et al.: Germline mutations but not somatic changes at the MYH locus contribute to the pathogenesis of unselected colorectal cancers. Am J Pathol 162 (5): , 2003. Sampson JR, Dolwani S, Jones S, et al.: Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations of MYH. Lancet 362 (9377): 39-41, 2003. Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, et al.: Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med 348 (9): 791-9, 2003. Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, et al.: MYH mutations in patients with attenuated and classic polyposis and with young-onset colorectal cancer without polyps. Gastroenterology 127 (1): 9-16, 2004.

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28 Most pathogenic APC mutations are protein-truncating and occur before codon 1580, the site of the first SAMP repeat in the protein. APC contains seven imperfect 20-amino-acid repeats that are involved in  -catenin binding and degradation (a). Truncation of the protein before or within these repeats leads, in effect, to constitutively active WNT signalling owing to a failure to degrade  -catenin. In sporadic and inherited colorectal tumours, the 'first hit' and 'second hit' at APC are interdependent. The following patterns are seen: b | truncating 'first hits' between the first and second  -catenin degradation repeats (codons 1284—1378) and loss of the wild-type allele by mitotic recombination (single cross-over of two non-sister chromatids at mitosis), leaving a total of two repeats; c | truncating 'first hits' before the first  -catenin degradation repeat and truncating 'second hits' leaving two, or less often one, repeat remaining; d | as for c, but in reverse order; and e | for patients with 'attenuated' polyposis and germline mutations early or late in the APC gene, sometimes a 'second hit' by truncation close to codons 1284–1378 and a 'third hit' by allelic loss of the inherited mutant allele occur to produce the optimal genotype88. Other tissues show different 'first hit–second hit' associations at APC and there is evidence of similar phenomena for TP53 (Ref. 89). The existence of these constraints on mutation strongly indicates the operation of selection in tumorigenesis.