Bioquímica Lipoproteínas. Lipoproteínas: generalidades El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a los tejidos y de éstos nuevamente.

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1 Bioquímica Lipoproteínas

2 Lipoproteínas: generalidades El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a los tejidos y de éstos nuevamente al hígado, lo lleva a cabo las lipoproteínas, macromoléculas complejas formadas por grasa y proteínas. Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas hidrofóbicas en un medio acuoso. Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y proteínas. Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De acuerdo a la electroforesis : quilomicrones, beta, pre beta y alfa lipoproteínas. En función de la separación por ultracentrifugación : quilomicrones, LDL (de baja densidad), VLDL (de muy baja densidad) y HDL (de alta densidad).

3 Lipoproteínas: constitución Los polos hidrofílicos de los fosfolípidos y del colesterol interaccionan con el medio acuoso circundante. El núcleo formado por ésteres de colesterol y triglicéridos se agrega en forma de gotas de aceite. quilomicrónVLDL LDLHDL densidad

4 Lipoproteínas: formas de aislamiento 1,211,0631,0060,95 HDL LDL VLDL Quilomic alfa beta P-beta quilo Quilomicrón VLDL HDL LDL

5 Características de las lipoproteínas

6 Apoproteínas

7 Lipoproteínas: metabolismo Grasa dietética Quilomicrones Lipasa Lipoproteica Remanentes VLDL LDL Acidos Grasos Ácidos Grasos ApoE C-1 B-48 ApoE C-1 B-100 Ácidos biliares+colesterol

8 TG dieta TG apoC B48 A HDL C E apoC y E TG apoC B48 A C E E LLP Ác.Grasos Glicerol TG apoC B48 C apoC y A Hígado Quilomicrón Remanente QUILOMICRON

9 VLDL / LDL TG apoC B100 TG apoC B100 E C HDL C E Glicerol+ Ác.grasos TG apoC B100 E Otros tejidos

10 Lipasa lipoproteica Sulfato de heparan Quilomicrón o VLDL Triglicéridos Vaso capilar

11 hdl HDL3 CEA1 LCAT Tejidos Quilomicrones VLDL HDL2 CEA1 LCAT Lipasa hepática

12 Metabolismo de quilomicrones Los quilomicrones transpor- tan las grasas de la dieta del intestino a los tejidos. Su vida media es de 15 minutos y luego de ayuno nocturno, desaparecen por completo. Recién secretados al plas- ma, contienen Apo B48. La HDL les proporciona Apo C y ApoE. Conforme pierden los tri- glicéridos se transforman en un remanente que es captado por el hígado. La lipasa lipoproteica LPL hidroliza los quilomicrones a glicerol y ácidos grasos. La enzima es rica en las pa- redes de los vasos del tejido a- diposo, corazón y músculo, donde está anclada por Glu- cosamino-glucanos (sulfato de heparán). Es activada por Apo CII. LPL

13 Metabolismo de VLDL Las VLDL transportan triglicéridos y colesterol del hígado a los tejidos. TG y Colesterol producidos por síntesis hepática a partir del pool de acetil CoA proveniente fundamen- talmente, del metabolismo de carbo- hidratos. Contienen inicialmente Apo B100, pero adquieren Apo C y ApoE de las HDL. Por acción de la LPL de los capilares del tejido adiposo, cardiaco y muscular van perdiendo TG dando lugar a unas lipoproteínas llamadas IDL las que pueden ser captadas por el hígado o meta- bolizadas a LDL. La LPL tiene pobre afinidad por las IDL, por lo que es la lipasa hepática la que hidroliza TG y FL formando LDL. El 75% de las IDL es internalizado por el hígado y 25% transformado en LDL por la lipasa hepática. Lipasa Hepática

14 Función de las lipoproteínas VLDL VLDL IDL IDL LDL naciente en suero grande pequeño Apo B HDL Apo B Apo C Apo E Apo B Apo C Apo E Apo B Apo E Apo B HDL LLP

15 Metabolismo de las LDL Las LDL son producto del catabolismo de las VLDL. Su función es repartir co- lesterol a los tejidos, para que cumplan funciones di- versas. Cada molécula tiene un núcleo con 1500 moléculas de ésteres de colesterol, rodeado por una capa de colesterol libre, fosfolípidos y Apo B100. Colesterol libre Colesterol ésteres Fosfolípidos Apo B100

16 Captación celular de LDL Todas las células nucleadas tienen receptores de LDL en su superficie, colocados en regiones de la membrana plasmática. El lado intracelular de esas regiones contiene una proteína llamada cla- trina que le da consistencia a la cavidad que se generará con la LDL. El ingreso de la LDL se produce 2 a 5 minutos después de la captación por el receptor, formando una vesícula intracelular cubierta con cla- trina. Cuando la clatrina desaparece la vesícula queda como un endosoma con pH entre 5 y 5,5 que disocia al LDL del receptor. Al final el endosoma se asocia a un lisosoma donde están las enzimas que degradan la Apo proteína a aminoácidos y las grasas a ác.grasos, glicerol y colesterol libre.

17 Receptor de las LDL COOH NH 2 Es una secuencia de 839 ami- noácidos, de los cuales 292 corresponden a la porción fuertemente negativa de unión a la LDL De todos sus aminoácidos, 58 están ligados a cadenas gli- cosídicas.

18 Ingreso de colesterol a la célula y control de la síntesis interna La concentración de colesterol libre en el interior celular regula la síntesis endógena a través de : La inhibición de la HMG CoA reductasa. El estímulo de la ACAT (acil CoA colesterol aciltransferasa) que esterifica el colesterol. Disminuyendo la síntesis de receptores LDL, disminuyendo la transcripción del gene correspondiente. El 75% de la captación del LDL lo realiza las células mediante el me- canismo ya explicado. El 25% lo lleva a cabo los receptores de baja afinidad ubicados en los macrófagos, donde no existe el mecanismo de regulación de la síntesis endógena. Los macrófagos se convierten en células espumosas, que devienen en estrías grasas y luego en placas ateromatosas.

19 Aprovechamiento del colesterol en las células Membrana Plasmática Endocitosis Receptor LDL Fosfolípidos: partículas LDL Ésteres de colesterol Proteína ApoB-100 Aminoácidos Colesterol Ácidos grasos Endosoma Receptores LDL, son reusados Vesícula reciclada Lisosoma Lisosoma secundaria

20 Arterioesclerosis

21 Metabolismo de las HDL HDL3 ApoA-E ApoA HDL3 QM Remanent VLDL IDL CL,FL Tejidos CL CEst HDL2 Cest TG CEst TG HDL2 LPL LH

22 Metabolismo de la HDL La mayor parte de las HDL se sintetizan en el hígado. Pequeñas cantidades en el intestino. Las HDL sirven de depósito de apoproteínas A, C y E. Tres proteínas son fundamentales en el proceso de transporte reverso de colesterol: Apo A1 que media la unión del HDL a la superficie celular. LCAT que esterifica al colesterol libre transfiriendo un ácido graso insaturado de la posición 2 de la lecitina. CETP o proteína de transferencia del éster de colesterol que lo transfiere a un remanente o a una LDL.

23 Anormalidades de la lipoproteínas

24 APROVECHAMIENTO DE LAS LDL

25 PRINCIPALES CAUSAS DE MUERTE EN LOS ESTADOS UNIDOS (2001) Todas las causas 2 416 425 Enfermedad cardiaca 700 142 Neoplasias malignas 553 768 Enfermedad cerebro vascular 188 598 Enf. pulmonar crónica 123 013 Accidentes 101 537 Diabetes mellitus 71 372 Neumonía 62 034 Alzheimer 53 852 Enfermedad renal 39 480

26 Anormalidades de la lipoproteínas

27 arterioesclerosis Normal Daño en la pared arterial Grasa depositada en la pared arterial Arteria obstruida por grasa y coágulo

28 Arteria descendente izquierda Coágulo sanguíneo Coronaria derecha Placa arteriosclerótica

29 No modificables Edad Sexo Genética Controlables Dislipidemia Hipertensión Cigarrillo Diabetes tipo 2 Menos bien establecidas Obesidad LDL oxidado Lipoproteína (a) Postmenopausia Ácidos grasos trans Clamidia Herpes Factores de riesgo de arteriosclerosis

30 RIESGO POR DISLIPIDEMIA LDLTG HDL

31 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: Tipo IIa heterocigoteshomocigotes Frecuencia1/500 1/1 000 000 Actividad de LDL receptor 40-50%0-5% Inicio de enfermedad coronaria 40 a 60 0 a 30 Incremento de colesterol plasmatico 2-3 x 5-7x

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34 Colesterol : Síntesis y degradación

35 El colesterol Posee como estructura química central al ciclo pentano fenantreno. Es un lípido anfipático. Es esencial en membranas y en la superficie de las lipoproteínas. Participa de la síntesis de ácidos biliares, vitamina D y hormonas esteroides. Un poco más de la mitad ( 700 mg/día) del colesterol, se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionado por los alimentos. El hígado sintetiza 10% del total de colestrol, los intestinos otro 10% y el resto prácticamente todos los tejidos que son capaces de sintetizarlo.

36 Colesterol: síntesis La biosíntesis de colesterol se divide en cinco etapas: u Formación de isoprenoides por pérdida de CO2 u Síntesis de mevalonato u Condensación de seis isoprenoides para formar escualeno u Cierre del escualeno para formar lanosterol u Pérdida de grupos metilo y formación de colesterol

37 Síntesis de Colesterol Dos moléculas de Acetil CoA por acción de la tiolasa generan Acetoacetil CoA Esa última en presencia de una tercera molécula de Acetil CoA, por una sintetasa produce B hidroxi metil glutaril CoA 2 tiolasa + HMGCoA sintetasa B hidroxi metil glutaril CoA (isoprenoide) OHOH

38 Síntesis de Colesterol La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato 2NADPH+2H 2NADP+CoA-SH Mevastatina lovastatina - colesterol CH3 OH reductasa - mevalonato

39 Síntesis de colesterol El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP, magnesio y enzimas tipo quinasa genera Isopentenil pirofosfato -OOC C CH2 CH3 OH CH2 CH2 OH CH2 CH2 O-P~P C CH2 CH3 Isopentenil pirofosfato mevalonato Pierde CO2

40 Síntesis de Colesterol Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para formar escualeno, en presencia de transferasas y de NADPH+H y magnesio CH2 CH2 O-P~P C CH2 CH3 X 6 CH2 escualeno

41 Síntesis de lanosterol El escualeno por acción de la epo- xidasa y de una ciclasa produce lanosterol el que por enzimas de oxido reducción en presencia de NADPH genera colesterol Ciclasa Lanosterol Escualeno 2,3-Epóxido

42 Sintesis de colesterol Colesterol 7-Dehidrocolesterol Zimosterol

43 Control de la síntesis de colesterol El control de la hidroximetil glutaril CoA reductasa lo realizan tanto el mevalonato como el colesterol. Probablemente inhibiendo la síntesis del mismo. La insulina y hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG reductasa. Los glucocorticoides y el glucagon la reducen En ratas una alimentación de sólo 0,05% de colesterol de los alimentos se acompaña de una producción entre 70-80% y una alimentación con 2% de colesterol reduce la producción endógena HMGCoA reductasa HMGCoA reductasa P Fosfatasa Kinasa Insulina  

44 Catabolismo del colesterol El hígado sintetiza los ácidos cólico y quenodesoxicólico.Son C24 derivados del colesterol. La cadena lateral se une a la glicina y la taurina resultando en sales biliares, que son mejores emulsificantes que los ácidos biliares. COOH Acido cólico CO-NH-CH2-COO- Glicocolato

45 Ciclo entero hepático de los ácidos biliares Higado Vena porta Conducto biliar Heces 0,5g/día Intestino Bacterias Acidos biliares Sales biliares 30g/día Colesterol 0,5g/día Acidos biliares Sales Biliares

46 CH 3 OH CH 3 OH C=O CH 3 O C=O CH 3 OH O O CH 3 C=O CH 2 OH OH O CHO CH 3 C=O CH 2 OH OH colesterol pregnenolona dehidroepiandrosterona progesterona aldosterona cortisol Enzima de ruptura 17 alfa hidroxilasa 3B-ol dehidrogenasa hidroxilasas COLESTEROL Y SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS