Abordaje terapéutico del cáncer microcítico de pulmón

Abordaje terapéutico del cáncer microcítico de pulmón
José Manuel Trigo Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga

Epidemiología Supone 12-15 % CP diagnosticados
2.500 casos/año aproximadamente Corto tiempo duplicación Gran fracción de crecimiento Metastatización precoz Sin tratamiento: supervivencia 5 semanas QT tratamiento habitual Mediana de supervivencia 9-12 meses Supervivencia a 2 años < 5%

Cambios epidemiológicos del CPCP
<1986: 20-25% 1986: 17.26% 2002: 12.95% Govindan R et al. J Clin Oncol 2006;24:

EL (Enfermedad Limitada al tórax): 30%
Estadificación EL (Enfermedad Limitada al tórax): 30% Restringido a hemitórax, abarcable en un campo de radioterapia EE (enfermedad extendida): 70% Presencia enfermedad metastásica Mayor agresividad respecto NSCLC

Eficacia del tratamiento
Respuestas a 1ª línea de tratamiento Enfermedad Limitada (EL) 60-90% respuestas (40-70% RC) Supervivencia: meses (10-15% a 5 años) Enfermedad Diseminada (ED) 40-70% respuestas (20% RC) Supervivencia: 7-12 meses (< 2% a 3 años) Progresión o recaída tras la 1ª línea de tratamiento 85-90% pacientes con EL ~ 100% pacientes con ED Supervivencia: 4-7 meses Ardizzoni A et al. ASCO 2007 (ed. book)

Enfermedad Limitada (EL)

Evolución del tratamiento de la EL
Ardizzoni A et al. ASCO 2007 (ed. book)

Quimioterapia + radioterapia estándar en SCLC-EL
Meta-análisis de 13 ensayos prospectivos randomizados que comparan quimioterapia sola con la combinación de quimioterapia y radioterapia torácica La radioterapia torácica añadida a la quimioterapia produce: Reducción en el fallo loco-regional del 25% Aumento en la supervivencia a 2 años del 5.4% Varios ensayos para optimizar el momento y el fraccionamiento de la radioterapia torácica Los meta-análisis publicados en los 90 indicaron que el tratamiento de QTRT en enfermedadd limitada, provocaba un beneficio en elcontrol local del 25% y un aumento de Sv a los 3 años del 5.4% Aún y así la terapia combinada no consigue evitar que las recurrencias locales sean del 30-60%, la aparición de M1 cerebrales o a distancia Los meta-análisis tb indican que la RT precoz aumenta la Sv a los 2 años un 5%, perono a 3 años, especcialmente si se usa RT hiperfraccionada yy combinada con cisplatino. Sabemos que se ha de añadir RT al tratamiento pero no queda clara la dosis ni el fraccionamiento. Pignon JL et al. N Engl J Med 327: ;1992 8

Momento de la Radioterapia torácica
RT  30 días desde el inicio de la quimioterapia De Ruysscher D et al. Ann Oncol 2006;17:

Supervivencia a 5 años en función del inicio de la quimioterapia hasta el final de la radioterapia (SER) SER  30 días De Ruysscher D et al. J Clin Oncol 2006;24:

The survival at 5 years as a function of the start of any treatment and the end of radiotherapy (SER) De Ruysscher D et al. J Clin Oncol 2006;24:

Radioterapia hiperfraccionada
417 pacientes Median survival: 23 vs 19 months (P=0.04) Supervivencia a 2 años: 47% vs 41% Supervivencia a 5 años: 26% vs 16% Turrisi AT et al. N Engl J Med 1999;340:

Cirugía en SCLC-EL

Radioterapia craneal profiláctica (EL)
987 patients with SCLC in complete remission 5.4% de beneficio de la supervivencia a 3 años (20.7% vs 15.3%) HR 0.84 (0.73–0.97); P=0.01 Auperin A et al. N Engl J Med 1999;341:

Radioterapia craneal profiláctica (EL)
987 patients with SCLC in complete remission 25.3% decrease in the 3-year incidence of brain metastasis (from 58.6% to 33.3%) HR 0.46 (0.38–0.57) P<0.001 Auperin A et al. N Engl J Med 1999;341:

Le Péchoux C et al. Lancet Oncol 2009;10:467–74
Radioterapia craneal profiláctica (EL): Dosis éstandar versus altas dosis 720 pacientes 25 Gy vs 36 Gy 2-year incidence of brain metastases: Standard PCI dose group 29% Higher-dose group 23% Hazard ratio [HR] 0·80, p=0·18 Le Péchoux C et al. Lancet Oncol 2009;10:467–74

Le Péchoux C et al. Lancet Oncol 2009;10:467–74
Radioterapia craneal profiláctica (EL): Dosis éstandar versus altas dosis 720 pacientes 25 Gy vs 36 Gy 2-year overall survival Standard-dose 42% Higher-dose 37% HR 1·20; p=0·05 Le Péchoux C et al. Lancet Oncol 2009;10:467–74

Enfermedad Extendida (EE)

Metaanálisis quimioterapia versus BSC
2 ensayos randomizados R A N D O M I Z C Ifosfamida Tratamiento QT Mejora Supervivencia Ifo + CCNU Tratamiento soporte Supervivencia sin tratamiento: 2 meses Mediana supervivencia 8-10 meses % RC/RP: 20%/60% Supervivencia a 2 años 10-20% Supervivencia a 5 años 1-2% 65 pts Comis RL. Oncology 1988; 12(1 Suppl 2): 44-50 Agra Y. Cochrane Database Syst Rev(4) 2003: CD001990

Esquemas más usados en SCLC
Ciclofosfamida + Adriamicina + Vincristina Adriamicina + Ciclofosfamida + VP-16 Ciclofosfamida + Adriamicina + Vicristina+ VP-16 Ciclofosfamida + lomustine + Vincristina + VP-16 Cisplatino + VP-16 Carboplatino + vp-16 Ciclofosfamida + Adriamicina + Cisplatino+ VP-16 Ciclofosfamida + Ifosfamida + VP-16 Carboplatino + Ifosfamida + VP-16

Metaanálisis cisplatino versus no cisplatino
Meta-análisis de 19 ensayos randomizados en EE (n=4.054) 10 ensayos: EP vs otras combinaciones 9 ensayos: CDDP vs no CDDP Mejoría en respuesta sin aumento de toxicidad Aumento de la supervivencia a 1 año: Beneficio 4,4% (0.80, 95% CI , P=0.002) Pujol JL et al. B J Cancer 2000;83(1):8-15

Cisplatino versus carboplatino
Rossi A et al. WCLC 2009

Estrategias terapéuticas
Aumento del número de fármacos Esquemas de quimioterapia alternante Aumento de la intensidad de dosis Aumento del número de ciclos Quimioterapia de mantenimiento  Toxicidad No  supervivencia Tratamiento estándar: cis/carboplatino + etopósido x 4-6 ciclos

Irinotecan

JCOG 9511: Cisplatin/Irinotecan vs Cisplatin/Etoposide
Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85-91

JCOG 9511: Cisplatin/Irinotecan vs Cisplatin/Etoposide
Respuestas: 84% vs 67% Supervivencia: 12.8 vs 9.4 meses (P=0.002) Supervivencia a 2 años: 19.5% vs 5.2% Noda K et al. N Engl J Med 2002;346:85-91

SWOG S0124: Cisplatin/Irinotecan vs Cisplatin/Etoposide
Lara PN et al. J Clin Oncol 2009;27:

SWOG S0124: Cisplatin/Irinotecan vs Cisplatin/Etoposide
Respuestas: 60% vs 57% Lara PN et al. J Clin Oncol 2009;27:

Diferencias en toxicidad entre población americana y japonesa
Lara PN et al. ASCO Abstract 7524

Diferencias farmacogenómicas entre población americana y japonesa
Lara PN et al. ASCO Abstract 7524

Cisplatin/Irinotecan vs Cisplatin/Etoposide
IP Arm Irinotecan 65 mg/m2 IV on Days 1 & 8 + Cisplatin 30 mg/m2 IV on Days 1 & 8 every 21 days for a maximum for 4 cycles (n = 221) Patients with confirmed extensive-disease SCLC and ECOG performance status  2 (n = 331) PE Arm Etoposide 120 mg/m2 IV on Days 1-3 + Cisplatin 60 mg/m2 IV on Day 1 every 21 days for a maximum for 4 cycles (n = 110) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IDSMB, institutional data and safety monitoring board; ORR, overall response rate; PE, cisplatin, etoposide; SCLC, small-cell lung cancer; TE, topotecan, etoposide; TP, topotecan, cisplatin; TTP, time to progression. Heigener and colleagues conducted a large phase III study that compared etoposide with topotecan, both with cisplatin, in patients with extensive-disease small-cell lung cancer. A third arm of topotecan and etoposide was dropped because of excessive deaths after accruing 92 patients. Therefore, the results focused on etoposide/cisplatin vs topotecan/cisplatin. The primary endpoint was to show superiority in overall survival of topotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin, and the secondary endpoints were 1-year survival rate, overall response rates, time to progression, and safety. For more information, go online to: Primary endpoint: to show superiority of OS compared with PE in OS Secondary endpoints: 1-year survival rate, ORR, TTP, safety Hanna NH et al. J Clin Oncol 2006;24: 40

Hanna NH et al. J Clin Oncol 2006;24:

Este año se ha presentado un estudio europeo queintentacomparar cis/etopósido a las dosis estándard versus cisplatino / irinotecán con diferente dosificación que el estudio de Noda y el del SWOG0124 Participaron centros de toda Europa,incluido centros españoles Se diseñó como un estudio de superioridad pero se tuvo que modificar a uno de no inferioridad cuando se empezaron a analizar los datos. Se incluyeron 202 pacientes por rama. Un 25% eran mujeres, 100% PS 0-1, de una edad media de 60 años, un 25% con más de 4 localizaciones metastásicas y con un 15% de metástasis cerebrales Hubo un 25% de reducciones de dosis en las 2 ramas de tratamiento Zatloukal et al. WCLC 2009, D6.2 42

En la población global no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia. Las respuestas fueron del 39% para IP y del 47% para EP!!!!, y una duración media de las respuestas de 5.5 meses para IP y de 4.9 meses para EP Zatloukal et al. WCLC 2009, D6.2 43

Topotecan

Cisplatin/Topotecan vs Cisplatin/Etoposide
RANDOMIZE CDDP 60 mg/m2 d5 + Topotecan VO 1.7 mg/m2 d1-5/21d 784 Patients SCLC EE ECOG PS 0-2 End-points Primary: OS CDDP 80 mg/m2 d1 + Etopósido 100 mg/m2 d1-3/21d Eckardt JR et al. J Clin Oncol 2006;24:

RR: 63% (TC), 69% (EP) TC: más anemia y trombopenia EP: más neutropenia 24.1 vs 25.1 weeks P = .02 39.3 vs 40.3 weeks P = .48 Eckardt JR et al. J Clin Oncol 2006;24:

TP Arm Topotecan 1 mg/m2 IV on Days 1-5 + Cisplatin 75 mg/m2 IV on Day 5 every 21 days for a maximum for 6 cycles (n = 358) Patients with confirmed extensive-disease SCLC and ECOG performance status < 2 (n = 795) PE Arm Etoposide 100 mg/m2 IV on Days 1-3 + Cisplatin 75 mg/m2 IV on Day 1 every 21 days for a maximum for 6 cycles (n = 358) TE Arm* Topotecan 1 mg/m2 IV on Days 1-5 + Etoposide mg/m2 IV on Days 3-5 (n = 92) ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IDSMB, institutional data and safety monitoring board; ORR, overall response rate; PE, cisplatin, etoposide; SCLC, small-cell lung cancer; TE, topotecan, etoposide; TP, topotecan, cisplatin; TTP, time to progression. Heigener and colleagues conducted a large phase III study that compared etoposide with topotecan, both with cisplatin, in patients with extensive-disease small-cell lung cancer. A third arm of topotecan and etoposide was dropped because of excessive deaths after accruing 92 patients. Therefore, the results focused on etoposide/cisplatin vs topotecan/cisplatin. The primary endpoint was to show superiority in overall survival of topotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin, and the secondary endpoints were 1-year survival rate, overall response rates, time to progression, and safety. For more information, go online to: Primary endpoint: to show superiority of TP compared with PE in OS Secondary endpoints: 1-year survival rate, ORR, TTP, safety *Abandoned early following IDSMB recommendation due to increased number of treatment-related deaths. Heigener DF et al. ASCO Abstract 7513 47

TP PE P Value MS, mos 10.3 9.4 .40 1-yr survival, % 39.7 36.1 .29 Median TTP, mos 6.9 5.9 .004 CR, % 9.5 .21 ORR, % 55.5 45.5 .01 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IDSMB, institutional data and safety monitoring board; ORR, overall response rate; PE, cisplatin, etoposide; SCLC, small-cell lung cancer; TE, topotecan, etoposide; TP, topotecan, cisplatin; TTP, time to progression. Heigener and colleagues conducted a large phase III study that compared etoposide with topotecan, both with cisplatin, in patients with extensive-disease small-cell lung cancer. A third arm of topotecan and etoposide was dropped because of excessive deaths after accruing 92 patients. Therefore, the results focused on etoposide/cisplatin vs topotecan/cisplatin. The primary endpoint was to show superiority in overall survival of topotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin, and the secondary endpoints were 1-year survival rate, overall response rates, time to progression, and safety. For more information, go online to: Heigener DF et al. ASCO Abstract 7513 48

Pemetrexed

Carboplatino + pemetrexed
PC: Pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1 + Carboplatin AUC 5 on Day 1 every 3 weeks for 6 cycles (n = 364) Chemotherapy-naive patients with ED-SCLC and ECOG performance score 0-2 (N = 733) Stratified by performance score, LDH, sex, age, number of metastatic sites, and history of brain metastases EC: Etoposide 100 mg/m2 on Days 1, 2, 3 + Carboplatin AUC 5 on Day 1 every 3 weeks for 6 cycles (n = 369) Open-label, phase III trial 1822 patients planned Primary objective: noninferiority of PC OS with a 15% margin Socinski MA et al. J Clin Oncol 27: ;2009

Carboplatino + pemetrexed
RR: 31% vs 52% (P < 0.001) Socinski MA et al. J Clin Oncol 27: ;2009

Radioterapia craneal profiláctica (ED)
286 pac (Feb01-Mar06) Slotman B et al. N Engl J Med 2007;357:

Cumulative incidence of symptomatic brain metastases 16.8% vs 41.3% Slotman B et al. N Engl J Med 2007;357:

1-year survival: 27.1% vs 13.3% HR:0.68; P=0.003 Overall survival Slotman B et al. N Engl J Med 2007;357:

Tratamiento de la recaída (2ª línea)
Respuestas a 1ª línea / Duración de la respuesta Paciente sensible: Respuesta ≥ 90 días Paciente resistente: Recaída en < 90 días Paciente refractario: No respuesta o progresión durante la 1ª línea

Topotecan vs CAV in relapsed sensitive SCLC
Objetivo primario: respuesta Topotecan 1.5 mg/m2/day as a 30-minute IV infusion for 5 consecutive days q 3 w CAV Cyclophosphamide: mg/m2 Doxorubicin: 45 mg/m2 Vincristine: 2 mg Cycles repeated q 21 days ≥4 courses for SD ≥ 6 courses for CR/PR R A N D O M I Z E 211 patients Stratification Performance Status Extent of Disease at relapse Pawel V et al. J Clin Oncol 17: ;1999 26

50% Topotecan (n=107) CAV (n=104) 24.3%* Percentage of Patients 19.6% 18.3%* 11.5% 0% Responders Stable Disease Pawel V et al. J Clin Oncol 17: ;1999

No diferencias en supervivencia
Topotecan vs CAV in relapsed sensitive SCLC No diferencias en supervivencia 1.0 0.9 0.8 0.7 N TTP (wks) Median Survival (wks) Topotecan CAV 0.6 Cumulative Proportion Alive 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Time (weeks) Pawel V et al. J Clin Oncol 17: ;1999

Mejoría significativa en control de síntomas con Topotecan Síntomas generales: activity of daily life p=0.023* fatigue p=0.032* anorexia p=0.042* sleeplessness p=0.085 ACO Topotecan *significant % pat. with amelioration Pawel V et al. J Clin Oncol 17: ;1999

Mejoría del control de síntomas con Topotecan Síntomas pulmonares: dyspnoea p=0.002* hoarseness p=0.043* cough p=0.160 thoracic pain p=0.371 haemoptysis p=0.706 ACO Topotecan *significant % pat. with amelioration Pawel V et al. J Clin Oncol 17: ;1999

Topotecan oral versus IV en recaída sensible
M I Z C Ó TOPOTECAN oral 2.3 mg/m2/x 5 d. cada 21 d. x 4-6 ciclos N = 304 TOPOTECAN iv 1.5 mg/m2/x 5 d. cada 21 d. x 4-6 ciclos Eckardt JR et al. J Clin Oncol 25: ;2007

Eckardt JR et al. J Clin Oncol 25: ;2007

Median survival: 33 vs 35 weeks Eckardt JR et al. J Clin Oncol 25: ;2007

Topotecan versus tratamiento de soporte
Open-Label, Randomized, Multicenter Phase III Trial Stratification Gender PS (0/1 or 2) Presence of liver metastases at baseline TTP from end of prior chemo (≤ 60 or > 60 days) N=141 RANDOM I ZE Topotecan 2.3 mg/m2/day PO days 1–5 + BSC BSC alone Cycles repeated q 21 d O’Brien MER et al. J Clin Oncol 24: ;2006

Overall survival (ITT) 1.0 0.9 Cumulative Proportion Alive 0.8 Topo + BSC: 25.9 weeks 0.7 BSC Alone: 13.9 weeks 0.6 0.5 Hazard ratio (95% CI) 0.64 (0.45, 0.90) Log-rank P = .0104 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Time (weeks) O’Brien MER et al. J Clin Oncol 24: ;2006

Response rate (ITT) Topo + BSC (n = 71) Complete Response 0 Partial Response (7%) Overall (CR+PR) (7%) Stable Disease (44%) Progressive Disease 24 (34%) RR is based on WHO criteria applied to the database. In several cases confirmatory scans were not performed following a documents PR in an earlier course of treatment. 7% may be an under estimation of response. O’Brien MER et al. J Clin Oncol 24: ;2006

Nuevos Fármacos/Dianas

Nuevos agentes que han completado ensayos clínicos en SCLC
Diana Agente Diseño del estudio Resultado Matrix metaloproteinasa c-kit EGFR Bcl-2 mTOR Gangliosido EGFR + VEGFR Inmunológico, angiogénesis Antifolato Marimastat BAY Imatinib Gefitinib Oblimersen Temsirolimus BEC-2 vaccine Vandetanib Thalidomide Pemetrexed Fase III Fase II (múltiple) Fase II Fase II randomizado Negativo

Talidomida (mantenimiento)
Progression-free survival Pujol JL et al. J Clin Oncol 2007;25:

Talidomida (mantenimiento)
Overall survival Pujol JL et al. J Clin Oncol 2007;25:

Talidomida (concurrente  mantenimiento)
Overall survival Progression-free survival Lee SM et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:

Talidomida (concurrente  mantenimiento)
Probabilidad de desarrollar un fenómeno trombótico Lee SM et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:

Amrubicina en SCLC Amrubicin is converted to an active metabolite amrubicinol by reduction c-13 keton group to hydroxy group Amrubicin and its active metabolite, amrubicinol, are inhibitors of Topoisomerase II Amrubicin and amrubicinol are about 1/10 weaker DNA intercalater than doxorubicin No cardiotoxicity Amrubicin is currently approved in Japan La amrubicina es sintética y es un potente inhibidor de la topoisomerasa II,compartiendo una estrucura muy similar a la doxorrubicina,pero es mucho más potente. Su metabolito activo es el amrubicinol a través de la hidroxilación del carbono 13. en modelos animales la toxicidad de la amrubicina a nivel agudo es similar a la de la doxorubicina, pero raras veces produce toxicidades tardías como la carciotoxicidad como sucede con doxorubicina. 73

Ensayos fase II con Amrubicina en SCLC
Autor Régimen Pacientes RR Supervivencia Yana Single agent 1st line (N=33) 76% 11.7 mo Onoda 2nd line Sensitive (N=44) Refractory (N=16) 52% 50% 11.6 mo 10.3 mo Ohe Con cisplatino 1st line (N=44) 89% 13.6 mo

Estudio fase II randomizado: AMR vs Topotecan en SCLC en recaída
1 prior therapy Sensitive and resistant included ECOG PS 0-2 End-points Primary: RR Goal 40% Lower limit 20% RANDOMIZE Amrubicin 40 mg/m2 iv d1-3 q 3 weeks Topotecan 1 mg/m2 iv d1-5 q 3 weeks Inoue A et al. J Clin Oncol 26: ;2008

AMR 40 mg/m2 Day 1-3 (N=20) Topo 1 mg/m2 Day 1-5 (N=30) P value Overall RR 38% 13% 0.039 Sensitive relapse 53% (9/17) 21% (4/19) 0.082 Refractory relapse 17% (2/12) 0% (0/11) 0.478 Median PFS 3.5 mos 2.2 mos MST 8.1 mos 8.4 mos 0.17 Inoue A et al. J Clin Oncol 26: ;2008

Inoue A et al. J Clin Oncol 26: ;2008

Amrubicina en recaída sensible
Jotte R et al. WCLC 2009

Amrubicina en recaída resistente
Ettinger D et al. WCLC 2009

Amrubicina en primera línea
83

Bevacizumab en SCLC Niveles elevados de VEGF se relacionan con quimio-resistencia y mal pronóstico1 Tres ensayos fase II de Bevacizumab + QT han demostrado eficacia y seguridad Efficacy Results Overall Response Rate (ORR), % Median OS, Months (95% CI) Median PFS Study E35012 (cisplatin, etoposide) 63.5 10.9 (7.9, 12.2) 4.7 (4.3, 5.5) Study CALGB (cisplatin, irinotecan) 75 11.7 (10.6, 15.7) 7.1 (6.2, 8.7) LUN 904 (carboplatin, irinotecan) 84 12.1 (9.6, 13.5) 9.1 (7.4, 9.5) 1Salven P et al. Int J Cancer 1998;79:144-6 2Sandler A et al. J Clin Oncol 25 (Suppl 18): A7564, 2007 3Ready N et al. J Clin Oncol 25 (Suppl 18): A7563, 2007 4Spigel DR et al. J Thorac Oncol, 2009 (in press)

Ensayo fase II randomizado QT  bevacizumab
End-point: PFS Spigel et al. WCLC 2009; D6.4

Ensayo fase II randomizado
Spigel et al. WCLC 2009; D6.4

Belotecan en SCLC Ensayo Fase II: 27 pacientes
SCLC ED sin tratamiento previo o recaída sensible 0.5 mg/m2/día iv x 5 días cada 3 semanas Lee DH et al. Ann Oncol 19: ;2008

Belotecan en SCLC Toxicidad Lee DH et al. Ann Oncol 19: ;2008

Belotecan en primera línea SCLC
Ensayo Fase II SCLC ED sin tratamiento previo 0.5 mg/m2/día x 5 días cada 3 semanas Kim SJ et al. Lung Cancer 2009 [Epub ahead of print]

Hedgehog signaling pathway

Activación de Hedgehog en cáncer

IPI-926

IPI-926 en SCLC

ECOG E1508

Conclusiones Enfermedad limitada Enfermedad extendida
- Cisplatino mg/m2 d1 + Etopósido mg/m2 d1-3, cada 3 sem - RT concomitante (45-50 Gy) - RT holocraneal en respondedores Cisplatino mg/m2 o Carboplatino AUC 5 d1 + - Cis/carbo + Irinotecan opcional 2ª línea: Topotecan oral 2.3 mg/m2 Investigación: Amrubicina, Belotecan…

Abordaje terapéutico del cáncer microcítico de pulmón

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