Farmacología de Antivirales

Presentación del tema: "Farmacología de Antivirales"— Transcripción de la presentación:

1 Farmacología de Antivirales
Dr. Esteban Zavaleta HCB ACCP & ASHP

2 Virus “Los virus son parásitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica llamada a capside” GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

3 Clasificación Virus DNA Virus RNA Poxvirus (viruela)
Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital) Adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta) Hepadnavirus (hepatitis B) Papillomavirus (verrugas) Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa) Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C) Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion, paperas) Coronavirus (resfríos, SARS) Retrovirus (HIV)

4 Replicación

5 Replicación

6 Transmisión Vía aérea: ej. virus de la influenza
Vía alimentos o agua: ej. Rotavirus Vía sexual: ej. HIV Vía vectores: ej. Virus de la fiebre amarilla 6

7 Posibles consecuencias para las células infectadas
Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders  2007 John Wiley & Sons, Ltd

8 Antivirales En el 2009, se cumplen 50 años de que la síntesis de 5-iodo-2´-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia para uso clínico fue reportada por Prusoff (1959). 50 años después de este reporte, existen aproximadamente 50 antivirales disponibles en el mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros 25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o influenza. En 1955, Frank Horsfall Jr. escribió “la mayor dificultad no ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproducción de virus… sino descubrir sustancias que restrinjan la multiplicación de virus en el ser humano sin causar al mismo tiempo daño al paciente”

9 Antivirales En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22 estudios clínicos favorables en la efectividad de IDU el tratamiento de queratitis herpética. En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado arabinosil nucleósido, se sintetizó por Lee et al; el cual se consideró como un potente agente anti cáncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968). Posteriormente se mostró que era suficientemente no tóxico para ser administrado sistémicamente. Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976 que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en pacientes inmunosuprimidos.

10 Antivirales La selectividad de la acción anti viral del aciclovir, fue anunciada en la edición de diciembre de 1977 de “Proceedings of the US National Academy of Sciences” (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral fue documentado meses después en marzo de 1978 en Nature. BVDU (descrito en 1979 en “Proc. Natl. Acad. Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los primeros antivirales verdaderamente selectivos.

11 Antivirales Infecciones por HSV Infecciones por VZV Aciclovir
Valaciclovir Famciclovir Penciclovir (uso topico) Idoxuridina (uso topico) Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es utilizado) Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Brivudina Infecciones por CMV Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen

12 Antivirales Infecciones crónicas por HBV Infecciones crónicas por HCV
Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) Ribavirina + Interferón a-pegilado Infecciones por el virus de la Influenza Amantadina Rimantadina Zanamivir Oseltamivir

13 Farmacología de agentes para infecciones por HSV y VZV

14 Aciclovir y Valaciclovir
E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115–133

15 Aciclovir 200:1 TK HSV>TK mamíferos
ACV-TP veces más en células infectadas Micofenolato de Mofetilo acción anti HSV al dGTP Mecanismos de resistencia Biodisponibilidad oral: 10 – 30%

16 Aciclovir t1/2eliminación plasmática 2.5 horas, rango 1.5 – 6 h en pacientes con FR normal Eliminación es por FG y ST principalmente Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales, incluyendo fluido vesicular, humor acuoso y fluido cerebroespinal.

17 USOS APROBADOS Tratamiento de HSV Herpes Labial Herpes Zoster
Encefalitis HSV HSV Neonatal HSV Mucocutánea en inmunocomprometidos Varicella-Zoster EN INVESTIGACIÓN Prevención de reactivación de HSV: En HIV Positivos Durante períodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda. En Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

18 Valaciclovir Se transforma rápida y completamente en aciclovir luego de la administración oral. Metabolismo de primer paso-hidrólisis Biodisponibilidad relativa de ACV hasta 70%

19 Usos Valaciclovir Aprobados
Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno comprometidos Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio. Tratamiento para supresión de Herpes Genital recurrente y reducción de la transmisión heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmuno comprometidos. Supresión de Herpes Genital en infectados con HIV. Tratamiento de Herpes Labial.

20 Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos Interacciones Aciclovir, generalmente bien tolerado. Poca frecuencia: nauseas, diarrea, rash o dolor de cabeza. Dosis de Valaciclovir, asociado con confusión, alucinaciones, nefrotoxicidad. Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR reversible en 5% pacientes. Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes. La Hemodialisis podría ser útil en casos severos. Zidovudina + Aciclovir: somnolencia severa y letargo Ciclosporina + Aciclovir: riesgo de nefrotoxicidad Aciclovir aclaramiento renal de drogas que se eliminan por secreción renal activa como Metrotexate

21 Penciclovir y Famciclovir

22 Penciclovir y Famciclovir
Mecanismo de acción y resistencia similar a ACV Similar en espectro de acción y potencia que el aciclovir en HSV y VZV Biodisponibilidad 65 a 77% tras la administración oral de Famciclovir Se metaboliza por medio de deacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina (intestino) Alimentos retardan absorción t1/2 de eliminación plasmática aprox. 2 h 90% de la droga es secretada sin cambios en orina Hemodiálisis remueve eficientemente el penciclovir EA: dolor de cabeza, diarrea y nauseas. Urticaria, rash, alucinaciones (adultos mayores)

23 Aprobados para Penciclovir Aprobados para Famciclovir
USOS Aprobados para Penciclovir Tratamiento tópico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles) Aprobados para Famciclovir Manejo de Herpes Zoster Agudo Tx y supresión de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmuno comprometidos. Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutáneo en pacientes con HIV

24 Idoxuridina (IDU) Mecanismo: inhibe la síntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado Uso aprobado en queratitis por HSV. RA: dolor, inflamación y prurito en ojos o párpados

25 USOS Aprobados Manifestaciones cutáneas del herpes simple y del herpes zoster.

26 Trifluridine (TFT) Inhibe irreversiblemente la Timidilato sintasa; y TFT-TP es un inhibidor competitivo de Timidine-TP, TFT se incorpora al DNA viral y celular. Tx de queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitileal recurrente

27 USOS Aprobados Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II

28 Brivudina

29 Brivudina Más noble que IDU y TFT en inhibir la replicación de HSV-1
Su actividad se restringe a HSV-1 y VZV (De Clerq et al, 1980); pero inactivo contra HSV-2 Dosis y frecuencia recomendadas: 125 mg VO día por 7 dias

30 Brivudina Parámetros farmacocinéticos:
Concentración máx plasmática: 1.7 mg/ml Tiempo para concentración plasmática máx: 1 h Volumen de distribución: 75 L t1/2 de eliminación plasmática aprox. 16 horas. Efectos adversos Nause y otros efectos GI; dolor de cabeza Interacciones 5-FU ( niveles de 5-FU) Capecitabina

31 Brivudina vs Aciclovir

32 Brivudina

33 Farmacología de agentes para Infecciones por CMV

34 Ganciclovir y Valganciclovir
Valganciclovir prodroga de ganciclovir Biodisponibilidad oral GCV: 6 a 9% con alimentos Luego de la administración oral de VGCV: 61% GCV

35 Ganciclovir y Valganciclovir
Mecanismo de acción: GCV inhibe la síntesis de DNA GCV-MP HSV-TK o fosfostransferasa codificada por UL 97 en la infección por CMV GCV-DP y GCV-TP se forman por enzimas celulares GCV-TP se incorpora al DNA Al menos 10 veces es la Conc. de GCV-TP en células infectadas que en las no infectadas t1/2 de eliminación intracelular> 24 horas 90% de GCV se elimina intacto por secreción renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Mielosupresión principalmente Neutropenia: 15 a 40% pacientes Trombocitopenia: 5 a 20% Tx Neutropenia con G-CSF (Filgrastim) VGCV oral Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI + neutropenia 35

36 USOS DEL GANCICLOVIR Aprobados
Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA. Profilaxis de infección por CMV en pacientes trasplantados. Oral: Alternativo a formulación IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA. Implante: Tx de retinitis por CMV En Investigación En combinación con Foscarnet en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

37 USOS DEL VALGANCICLOVIR
Aprobados Tratamiento del CMV Retinitis en pacientes con SIDA Prevención de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (trasplante de riñón, corazón, riñón/páncreas)

38 Cidofovir Baja biodisponibilidad oral t1/2 de eliminación aprox. 2.6 h
Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en CSF Se elimina vía renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Nefrotoxicidad principalmente (probenecid oral y rehidratación reducen el riesgo)

39 Cidofovir Disfunción tubular proximal: proteinuria, azotemia, glicosuria, acidosis metabólica, poco común Síndrome de Fanconi Transportador anionico sensible a Probenecid media la captura de Cidofovir en células epiteliales del túbulo proximal. Dosis altas de probenecid bloquean el transporte tubular de cidofovir reduciendo el aclaramiento renal y nefrotoxicidad asociada.

40 Mecanismo de acción de Cidofovir

41 USOS Aprobados Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes con SIDA
NOTA: Debe ser administrado junto con Probenecid

42 Foscarnet MECANISMO DE ACCIÓN
Análogo de Pirofosfato que actúa como inhibidor no competitivo de muchas ADN y ARN polimerasas virales, así como con la transcriptasa reversa en HIV. No requiere activación por parte de la Timidina Kinasa. En la mayoría de los pacientes causa falla renal durante el tx.

43 FOSCARNET t1/2: 3h Excreción: Urinaria RA: >10%:
SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza (26%) GI: Náuseas (47%), Diarrea (30%), Vómito Anemia (33%) Renal: Función renal anormal/ disminución de aclaramiento de creatinina (27%) INTERACCIONES Aumenta el efecto/Toxicidad: Ciprofloxacina (o otras FQ’s ). Junto con ciclosporina efecto sinérgico. Evitar drogas nefrotóxicas (Anfotericina B, Aminoglucósidos), para disminuir riesgo renal con Foscarnet. Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado con aumento de riesgo de falla renal

44 USOS Aprobados Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay resistencia al Aciclovir (HSV, VZV) o resistencia al Ganciclovir (CMV). Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA En investigación Otras infecciones por CMV en personas con intolerancia al Ganciclovir. Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes con recaídas después de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

45 FOMIVIRSEN Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos los que tienen SIDA. Es un oligonucleótido con uniones de fosforotionaro (resistentes a la degradación por parte de nucleasas) y contienen la secuencia: 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

46 Mecanismo Oligonucleótido que bloquea la translación del ARNm viral ya que se une a un segmento codificador en una región específica del gen del CMV. Es la primer droga antisense aprobada por FDA (1998), previene que se produzcan la proteína IE2, la cual es esencial en la producción de la infección por CMV.

47 FOMIVIRSEN RA: Uveitis en 25% de los pacientes.
5-20% pacientes: Visión borrosa, cataratas, cambios de color en la visión, aumento de presión intraocular, fotofobia, problemas de retina. INTERACCIONES No se recomienda el uso en pacientes que han utilizado recientemente IV, Intravitreal Cidofovir debido a que aumenta el riesgo de inflamación ocular.

48 Farmacología de agentes para infecciones por Influenza

49 ADAMANTANOS Activas con virus de influenza A.
Mecanismo de acción: unión a M2 y bloqueo de los canales iónicos. Impide el desnudamiento (no permite la disminución del pH en el interior de la partícula viral contenida en endosoma (función controlada por M2), que es esencial para inducir cambios conformacionales en la HA para permitir la fusión de membranas (envoltura viral-membrana del endosoma) y liberación de ribonucleoproteína al citoplasma.

50 Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors
Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors. In the absence of amantadine, the proton channel mediates an influx of H+ ions into the infecting virion early in the viral replication cycle, which facilitates the dissociation of the ribonucleoproteins from the virion interior and allows them to be released into the cytoplasm and transported into the cell nucleus. In highly pathogenic avian viruses (H5 and H7), the M2-proton channel protects the hemagglutinin from acid-induced inactivation in the trans-Golgi network during transport to the cell surface. In the presence of amantadine, the channel is blocked and replication is inhibited. The serine at position 31 lies partially in the protein-protein interface and partially in the channel (see inset). Replacement of serine by a larger asparagine leads to the loss of amantadine binding and the restoration of channel function. Depending on the particular amino acid, other mutations at position 26, 27, 30, or 34 may inhibit amantadine binding or allow binding without the loss of ion-channel function. Inset courtesy of Rupert Russell, Phillip Spearpoint, and Alan Hay, National Institute for Medical Research, London. Hayden F. N Engl J Med 2006;354:

51 AMANTADINA Buena absorción Biodisponibilidad: 86-90%
Unión a proteínas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodiálisis ~ 59% Vida media de eliminación: Func Renal normal 16 ± 6h, Enfermedad renal de último estadío Metabolismo: No apreciable. Excreción: Orina (80-90% sin cambios) por filtración glomerular y secreción tubular. INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinérgicos. HTC, Trimetroprim.

52 USOS Aprobados: Profilaxis y Tratamiento de infección por influenza tipo A. Tx de Parkinson Altera dopamina, propiedades como anticolinérgico, pero más importante es el bloqueo de receptores NMDA. Tx para síntomas extrapiramidales inducidos por drogas.

53 RIMANTADINA Vida media de eliminación: 25,4h Metabolismo: Hepático
Excreción: Orina (<25% sin cambios) INTERACCIONES: Aumentan el efecto: Cimetidina Disminuyen el efecto: Acetaminofén.

54 USOS Aprobados: Profilaxis (adultos y niños mayores de un año) y tratamiento por infección viral → Influenza tipo A.

55 Inhibidores de Neuraminidasa
Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos glicoproteínas: una hemaglutinina y una neuraminidasa, que son los antígenos que definen un tipo particular de virus de la gripe. Sin la acción de la neuraminidasa, la infección viral quedaría limitada a una sola replicación del virus, insuficiente para causar la enfermedad de la gripe. Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la agregación y liberación de la partícula viral.

56 Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors
Figure 1. Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors. Panel A shows the action of neuraminidase in the continued replication of virions in influenza infection. The replication is blocked by neuraminidase inhibitors (Panel B), which prevent virions from being released from the surface of infected cells. Moscona A. N Engl J Med 2005;353:

57 ZANAMIVIR Absorción: Inhalación:4-17%
Unión a Proteínas: Plama: <10% Vida media de eliminación: 2,5-5,1h Metabolismo: Ninguno Excreción: Orina y heces Interacciones: Disminuye el efecto terapéutico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza

58 USOS Aprobados Tx de enfermedad aguda no complicada debido a virus de la influenza A y B. Profilaxis contra virus influenza A y B

59 OSETALMIVIR Buena absorción
Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato. Unión a proteínas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir (42%) Vida media de eliminación: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir carboxilato (6-10h) Metabolismo: Hepático (90%) Excreción: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de influenza

60 USOS Aprobados Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a influenza A y B en niños mayores de un año y en adultos que han manifestado síntomas por más de dos días. Profilaxis contra virus influenza A y B en niños mayores de un año y adultos. Se ha convertido en el tratamiento de elección en: Gripe aviar Gripe por influenza A H1N1

61 Direrectrices nacionales para prescripción y despacho de oseltamivir
El tratamiento se administrará solamente a: Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condición clínica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar en el momento y en el lugar de captación del paciente Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza. Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes enfermedades crónicas Enfermedades pulmonares, incluida el asma Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatías congénitas Enfermedades renales, hepáticas o hematológicas con imunosupresión Pacientes con HIV o inmunosuprimidos Obesidad mórbida Enfermedades metabólicas en niños DM descompensada en cualquier edad.

62 Dosis de Oseltamivir Neumonías severas (incluye embarazadas obesas)
Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 días Neumonías en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas) Neumonías leves y moderadas Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 días Neumonías en embarazadas no obesas Pacientes sospechosos con factores de riesgo 75 mg bid por 5 días

63 Profilaxis La profilaxis con antivirales se dará solo en casos muy calificados y previa valoración médica y epidemiológica: Contactos cercanos de casos confirmados que pertenecen a un grupo de alto riego Trabajadores de salud que no utilizaron el equipo adecuado y estuvieron en contacto con un caso confirmado o probable.

64 Farmacología de agentes para infecciones por HBV y HCB

65 Interferón a-PEG y Rivabirina
Interferón descubierto en 1957 por Isaacs y Lindenmann Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et al. en 1976 Actualmente la terapia estándar contra HCV se basa en la combinación de Interferón a-PEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)

66 Interferones Potentes citoquinas PEG EA: Antiviral Inmunomodulación
antiproliferación PEG Enlentece la absorción Disminuye el aclaramiento Concentraciones séricas mayores y mas prologadas EA: Pseudoinfluenza Dosis limitante: mielosupresión con agranulocitosis y trombocitopenia; neurotoxicidad

67

68 Tratamiento contra HBV
Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

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70 Preguntas y Comentarios
Fin