Tetraciclinas y Glucilcilinas

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1 Tetraciclinas y Glucilcilinas

2 Orígenes Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro de la historia. Se desarrollaron a finales de la década del 40 a partir de microorganismos presentes en muestras de suelos de diferentes partes del mundo ( Sptreptomyces). Fueron descubiertas por Duggar. La clortetraciclina prototipo de estos fármacos deriva del sptreptomyces aureofaciens y se introdujo en el mercado en 1948, pero actualmente está retirada de los E.U.

3 Orígenes (2) La oxitetraciclina se obtiene a partir del sptreptomyces rimosus en 1950. La tetraciclina se obtuvo a partir del streptomyces alboniger o texas en 1952. La demeclociclina es el producto de una cepa mutante de S. aureofaciens. 1957 La metaciclina ( 1961), doxiciclina (1966) , minociclina (1972) y limeciclina (1976) son derivados semisintéticos.

4 Orígenes (3) Otras tetraciclinas semisintéticas son : Guamecilina. Mepicilina. Etamociclina. Teramicina

5 Estructura química Poseen un núcleo naftacen-carboximídico que tiene 4 anillos bencénicos fusionados, da ahí el nombre de estos compuestos de tetraciclinas. Los diferentes representantes de este grupo se diferencian entre sí por los radicales que contiene el grupo químico básico. La adición de varios grupos en R5, R6, R7 del núcleo produce diferentes derivados con diferentes grados de actividad antibacteriana, absorción gastrointestinal y unión a proteínas plasmáticas.

6 Actividad antimicrobiana
Actúan sobre bacterias gram positivas y negativas aerobias y anaerobias, por lo que son conocidas como antibióticos de amplio espectro. Son más activas contra las gram positivas , pero es frecuente la resistencia adquirida a ellas. Se consideran los fármacos de primera línea en infecciones por rickettsias, chlamidias y micoplasmas.

7 Actividad antimicrobiana (2)
Otros organismos sobre los que actúan: Coxiella burnetti.. Algunas especies de legionella. Ureaplasma. Algunas micobacterias atipícas ( M. marinum) Especies de plasmodium resistentes a antimicrobianos con actividad sobre la pared celular.

8 Actividad antimicrobiana (3)
Espiroquetas como Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi, Treponema palidum. Muchas cepas de Brucellas. Burkholderia pseudomallei. Anaerobios como algunas especies de bacteroides, propionibacterium y peptococcus sobre los que actúa la doxiciclina y el actinomices sobre el que actúa la tetraciclina.

9 Actividad antimicrobiana (4)
Helicobacter pilori. Yersinia pestis. Bacillus anthracis. Ehrlichia. Nocardia. Legionela neumófila.

10 Actividad antimicrobiana (5)
No son activas contra hongos ni pseudomonas Los fármacos más activos son la mino y doxiciclina le sigue la tetraciclina. La resistencia de una cepa bacteriana a cualquier miembro de la clase resulta a veces en resistencia cruzada a otras tetraciclinas.

11 Mecanismo de acción Las tetraciclinas y las glucilcilinas inhiben la síntesis de proteínas bacterianas inhibiendo la transcripción del mensaje genético al impedir la penetración del RNAm al interior de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano e impedir el acceso del aminoacil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo ribosoma - RNA, provocando el bloqueo de la iniciación de la cadena polipeptídica.

12 Mecanismo de acción (2) Adicionalmente las tetraciclinas parece que también se unen reversiblemente a la subunidad 50S. Son antibióticos bacteriostáticos pero a altas concentraciones pueden ser bactericidas. A altas concentraciones las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas en células de mamíferos.

13 Mecanismos de resistencia
La resistencia es inducible y transferible o sea las bacterias la adquieren sólo después de ser expuestas a la droga y son capaces de transmitirla a otras bacterias por la transferencia plasmidíca . Para que surja, se necesitan 3 mecanismos principales: Disminución de la acumulación de la tetraciclina por menor penetración del antibiótico o por la adquisición de una vía de salida dependiente de energía.

14 Mecanismos de resistencia (2)
2. Desplazamiento de la tetraciclina del sitio en que actúa por producción de una proteína de protección ribosómica. 3. Inactivación enzimática de las tetraciclinas. La resistencia cruzada o la ausencia de ella depende del mecanismo operante.

15 Farmacocinética Se absorben bien por el TGI ( estómago e intestino delgado) . La doxiciclina y minociclina tienen una absorción entre 90 – 100% y la tetraciclina , oxitetraciclina y demeclociclina 75 – 80%. Ingestión de cationes divalentes y trivalentes como calcio, magnesio, zinc, hierro y aluminio, disminuyen su absorción. Por lo tanto los productos lácteos, antiácidos, geles de hidróxido de aluminio, sales de calcio, magnesio, hierro y zinc, subsalicilato de bismuto (pepto bismol), colestiramina y colestipol interfieren con su absorción.

16 Farmacocinética (2) La absorción también disminuye mientras mayor sea la dosis del fármaco, con los alimentos, preparados de huevos y bicarbonato de sodio. .La doxicilina es la menos afectada con la ingestión de alimentos y la minociclina aumenta su absorción con la ingestión de alimentos.

17 Farmacocinética (3) La absorción es pobre y errática cuando se administran por vía IM. Se metabolizan en el hígado y se excretan fundamentalmente por la orina, excepto la minociclina que se excreta por la bilis y el riñón y la doxiciclina por las heces. Por lo que deben evitarse en pacientes con insuficiencia renal excepto la doxicilina.

18 Farmacocinética (4) Todas se distribuyen por la bilis y sufren de circulación enterohepática. Por su circulación enterohepática pueden permanecer en el cuerpo largo tiempo después de haber interrumpido el tratamiento. Se unen a proteínas , la minociclina y la doxicilina son las que tienen mayor unión a ellas. .

19 Farmacocinética (5) Tienen buena penetración hística y humoral con una importante penetración intracelular, por eso se usan en el tratamiento de patógenos intracelulares como brucela, rickettsias y chlamydia. Alcanzan concentraciones terapeúticas en hígado y vías biliares, pulmón riñones y cavidades serosas.

20 Farmacocinética (6) Difunden al humor acuoso, saliva y orina concentrándose especialmente en tejido óseo, encías y dientes. Alcanzan bajos niveles en LCR excepto la minociclina. Atraviesan la placenta y penetran en la circulación fetal y en el liquído amniótico. Pasan a la leche materna.

21 Farmacocinética (7) Tienen una semivida de 6 – 12 horas por lo que se administran cada 6 – 12 horas. La doxiciclina y minociclina tienen semividas de 16 – 18 horas, la tetraciclina de 6 – 8 horas, la oxitetraciclina de 9 – 10 horas y la demeclociclina y metaciclina de horas.

22 Reacciones secundarias (1)
Manifestaciones gastrointestinales ( más frecuentes ): diarreas, naúseas, anorexia, prurito anal. Colitis por Clostridium difficile por alteración de la flora intestinal. Hipoplasia del esmalte de los dientes y coloración amarillo grisácea de los mismos. Retardo del crecimiento en los niños. Infiltración grasa en el hígado.

23 Reacciones secundarias (2)
Toxicidad renal en pacientes con disfunción renal o cuando se usan medicamentos vencidos. Candidiasis vaginal. Tromboflebitis cuando se administran por vía EV. Inhibición de la hormona antidiurética producida por la democlociclina.

24 Reacciones secundarias (3)
. Fotosensibilidad en pacientes con piel clara , se observa hiperpigmentación o eritema de la piel después de la exposición a la luz, esta reacción también es provocada por la democlociclina. Leucocitosis, linfocitos atípicos, granulación tóxica de los granulocitos , púrpura trombocitopénica y anemia hemolítica cuando se administran por largo tiempo.

25 Reacciones secundarias (4)
Coloración parduzca de la piel producida por la minociclina. Alteraciones vestibulares dadas por mareos , ataxia, naúseas y vómitos producida por la minociclina. Síndrome lupus – like producido por la minociclina. Ulceración esofágica producida por la doxiciclina.

26 Reacciones secundarias (5)
Seudotumor cerebral (raro). Reacciones cutáneas como erupciones morbiliformes, urticaria, erupciones medicamentosas fijas y dermatitis exfoliativa generalizada. Cataratas congénitas en el recién nacido.

27 Reacciones secundarias (5)
Reacciones alérgicas como el angioedema y la anafilaxia.. Otras reacciones de hipersensibilidad que pueden aparecer son : ardor ocular, queilosis, glositis atrófica o hipertrófica, prurito vulvar y vaginitis, asma, fiebre y eosinofilia.

28 Interacciones medicamentosas
Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales. Aumentan el efecto de la warfarina aumentando la actividad anticoagulante. Los anticonvulsivantes y el etanol aumentan su metabolismo hepático, disminuyendo su vida media fundamentalmente la de doxiciclina y minociclina.

29 Interacciones medicamentosas (2)
Aumentan los niveles de litio, teofilina y digoxina. Interfieren en la acción bactericida de las penicilinas. Aumentan los niveles de BUN cuando se administran con diuréticos.

30 Usos terapeúticos y dosis (1)
Las tetraciclinas son los fármacos de primera línea en infecciones por rickettsias, clamydias y micoplasma. Sus principales indicaciones son. Tularemia. Brucelosis Cólera Ricketsias Actinomicosis Acné Enfermedades por clamidias Enfermedades por micoplasma.

31 Usos terapeúticos y dosis (2)
Otras indicaciones son: Sífilis. Enfermedad de Lyme. Tratamiento del helicobacter pilori. Peste Carbunco. Ehrlichiquiosis Nocardiosis.

32 Usos terapeúticos y dosis (3)
Profilaxis del paludismo causado por P. falciparum y vivax resistentes a la cloroquina. Chancroide. Infecciones por Legionela neumófila. Tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad o como complemento de una cefalosporina en sujetos hospitalizados.

33 Usos terapeúticos y dosis (4)
Melioidosis. Lectospirosis. Bartonellas. Granuloma inguinal. Infecciones de piel y partes blandas producidas por cepas de S. aureus resistentes a la meticilina.

34 Usos terapeúticos y dosis (5)
Ellas pueden intercambiarse entre sí en casi todas sus indicaciones. La minociclina es la mejor en el tratamiento de infecciones por S. aureus resistente a la meticilina y como alternativa de la rifampicina en la erradicación del estado de portador meningocócico. Es la droga de segunda línea en el tratamiento de la nocardiosis pulmonar y actinomicosis cervicopulmonar.

35 Usos terapeúticos y dosis (6)
1. Dosis en adultos mg al día administrado 50 – 100 mg cada 12 ó 24 horas por vía oral ó EV. 2. Niños> 8 años. 4 mg/kg /día administrado cada 12 horas o en dosis única. 3. Presentación: Grageas de 100mg y ámpulas de 100 mg,

36 Usos terapeúticos y dosis (7)
La doxiciclina se prefiere en el tratamiento de las infecciones por ricketsias, especies de chlamydia, micoplasmas, vibrio, reagudizacioón de bronquitis crónica, enfermedad de Lyme, brucelosis, carbunco, peste, tularemia, granuloma inguinal y sífilis. Es la que se usa con mayor frecuencia.

37 Usos terapeúticos y dosis (8)
1. Dosis en adultos mg al día administrado 50 – 100 mg cada 12 ó 24 horas por vía oral o EV. 2. Niños> 8 años. mg/kg /día administrado cada 12 horas o en dosis única. 3. Presentación: Tabletas de 50 y 100 mg y bulbos de 100 mg.

38 Usos terapeúticos y dosis (9)
Tetraciclina 1. Dosis en adultos: gramos al día administrados mg cada 6 horas por vía oral. 1 gramo ó 2 gramos en casos graves por vía EV divididas cada 6 ó 12 horas 2. Niños > 8 años mg/kg/día divididos en 4 dosis. 3. Presentación: Tabletas de 250 y 500 mg y bulbos de 500 mg

39 Usos terapeúticos y dosis (10)
Se usa fundamentalmente en : Acné. Erradicación del helicobacter pilori. Enfermedad de Lyme. Ehrliquiosis. La oxitetraciclina tiene iguales dosis que la tetraciclina se preesenta en cápsulas de 500 mg y ámpulas de 100 y 250 mg,

40 Usos terapeúticos y dosis (10)
Demecloclclina. Dosis en adultos. 150 mg cada 6 horas ó 300 mg cada 12 horas. Niños > 8 años. 6 – 12, mg/kg cada 6 ó 12 horas. Todas las tetraciclinas se administran por vía oral y la tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina y doxiciclina también se administran por vía parenteral.

41 Usos terapeúticos y dosis (11)
No deben usarse en las embarazadas por el daño a huesos y dientes en el feto, ni en niños < 8 años por la misma razón ni en mujeres que estén lactando porque ellas pasan a la leche materna.

42 Usos terapeúticos y dosis (13)
Dosis: 100 mg de entrada y continuar con 50 mg cada 12 horas. Si existe deficiencia hepática se sigue con 25 mg cada 12 horas. Por vía EV. No se usa por vía IM porque produce irritación local y se absorben poco.

43 Glicilcilinas Son familia de las tetraciclinas pero refractarias a los diferentes mecanismos de resistencia de las tetraciclinas como protección ribosomal y las bombas de eflujo. Estructuralmente son similar a la minociclina con una modificación en un radical en posición 9 que le confiere mayor espectro de acción. Este agente se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos de un modo 5 veces más eficiente que las tetraciclinas.

44 Glicilcilinas (2) Farmacocinética:
Sus propiedades farmacocinéticas no son modificadas por la edad, raza ni enfermedad renal, pero si por la insuficiencia hepática. Las comidas mejoran su tolerabilidad. Se unen a proteínas entre un 71 – 89%. No se absorben por vía gastrointestinal. Son metabolizadas parcialmente en el hígado.

45 Glicilcilinas (3) 6. Se eliminan por vía biliar (85 – 90%). 7. Alcanzan concentraciones mayores que las plasmáticas en bilis, vesícula biliar, colon, pulmones especialmente en los macrófagos alveolares. 8. Alcanzan concentraciones menores que las plasmáticas en hueso, liquído sinovial y LCR sin inflamación de las meninges. 9. In vitro tienen un efecto postantibiótico prolongado.

46 Glicilcilinas (4) La tigeciclina fue aprobada en 2005 por la FDA y su espectro incluye bacterias gram positivas negativas y anaerobios. Usos clínicos: I. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos producidas por; Escherichia coli Enterococus fecalis sensible a vancomicina. Estafilococos aureus sensible y resistente a meticillin.

47 Glicilcilinas (5) Estreptococos anginosus Esptreptococos pyogenes
Bacteroides fragilis. Infecciones intrabdominales complicadas producidas por: a) Citrobacter freundi. b) Enterobacter cloacae. c) Escherichia coli d) Enterococus fecalis sensible a vancomicina.

48 Glicilcilinas ( 6) e) Klebsiella neumoniae. f) K. oxytoca. g) Estafilococos auresus meticillin sensible. h) Clostridium perfringens. i) Peptoestreptococos. j) Algunas especies de bacteroides ( fragilis, uniformis, vulgaris)

49 Glicilcilinas (7) III. Infecciones polimicrobianas por gérmenes de alta resistencia como acinetobacter baumanii o las bacterias productoras de beta lactamasas de espectro extendido. Dosis y vías de administraciön; Se administra por vía EV Se da una dosis de carga de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas en infusión que dura de 30 – 60 minutos.

50 Glicilcilinas (8) En casos de insuficiencia hepática la dosis de carga se reduce a la mitad o sea 50 mg. No debe administrarse en menores de 18 años. Está contraindicada en las embarazadas.

51 Glicilcilinas (9) Efectos adversos: a) Naúseas, vómitos y diarreas ( más frecuentes). b) Pancreatitis. c) Fotosensibilidad. d) Alteraciones de la pigmentación dentaria.