Principios básicos de farmacología

Presentación del tema: "Principios básicos de farmacología"— Transcripción de la presentación:

1 Principios básicos de farmacología

2 Introducción (1) La farmacodinámica es el estudio del efecto del fármaco en el organismo. Los investigadores plantean preguntas como las siguientes: ¿Cuál es el mecanismo de acción del fármaco en el organismo? ¿Qué receptores activa el fármaco? ¿Qué otros efectos tiene el fármaco? Los fármacos actúan de dos formas principalmente: Modifican el medio celular (por ejemplo, los antiácidos neutralizan la acidez gástrica). Se fijan a los receptores de las membranas celulares y modifican la función celular (por ejemplo, la digoxina se fija a receptores de los cardiomiocitos y mejora la contractilidad cardíaca). La interacción de un fármaco con su receptor es similar a un mecanismo dellave y cerradura: el fármaco interactúa con los receptores de las células y produce uno de dos efectos: Agonista: el fármaco se fija a un receptor específico y lo estimula, lo que produce un efecto fisiológico: La norepinefrina estimula los receptores de los cardiomiocitos, lo que aumenta la frecuencia cardíaca. Antagonista: el fármaco se fija a un receptor específico y bloquea otras sustancias para impedir que estimulen el receptor: El antihistamínico difenhidramina bloquea los receptores de la histamina y previene las reacciones alérgicas.

3 Introducción (2) La farmacocinética (PK) es el estudio de los procesos que se activan en el organismo en presencia de un fármaco. Los investigadores plantean preguntas como las siguientes: ¿Cómo penetra el fármaco en el organismo? ¿Adónde se dirige el fármaco? ¿Cómo procesa el organismo el fármaco? ¿Cómo elimina el organismo el fármaco? Los datos farmacocinéticos permiten determinar cómo procesa el organismo un fármaco. Estos datos son esenciales para determinar la pauta posológica. La combinación de modelos científicos y matemáticos facilita la predicción y la comprensión de la evolución temporal de los fármacos (y sus metabolitos) en el organismo. Muchos estudios de farmacocinética se realizan con animales (toxicocinética).

4 Los estudios no clínicos permiten analizar el perfil de seguridad de un fármaco nuevo y además proporcionan información importante para ayudar a los investigadores a decidir si el compuesto con potencial terapéutico se puede probar en un primer ensayo clínico en el ser humano, en cuyo caso se determinan las dosis que se pueden usar. En el caso de la farmacocinética, el acrónimo usado en todos los manuales sobre farmacología es ADME. Absorción = Cómo penetra el fármaco en el organismo Distribución = Dónde actúa el fármaco en el organismo Metabolismo = Cómo modifica químicamente el organismo el fármaco Excreción = Cómo elimina el organismo el fármaco Los cuatro procesos anteriores se deben tener en cuenta para el análisis farmacológico de un fármaco determinado en animales y seres humanos. Y, lo que es más importante, el conjunto de estos procesos proporciona datos para determinar la diferencia entre los efectos beneficiosos y los negativos (tóxicos). Los procesos de ADME facilitan principalmente la predicción de la seguridad y la tolerabilidad de un compuesto en investigación en seres humanos.

5 Principios de toxicocinética
Se define como la generación de datos de farmacocinética de animales. Se describe la exposición sistémica alcanzada en animales y su relación con el nivel de dosis y la evolución temporal del estudio de toxicidad. El objetivo principal es la interpretación de los análisis de la toxicidad. En general, no se recomienda el uso de procedimientos detallados estrictos para la aplicación de la toxicocinética. La necesidad de obtener datos toxicocinéticos se basa en un método flexible por pasos. La toxicocinética se define como la generación de datos de farmacocinética: como un componente esencial para la realización de estudios de toxicidad no clínicos; para la interpretación de los datos de toxicología y su relevancia para los aspectos relacionados con la seguridad clínica. El objetivo principal es describir la exposición sistémica alcanzada en animales y su relación con el nivel de dosis y la evolución temporal del estudio de toxicidad. Debido a la integración en los estudios de toxicidad y la conexión entre los estudios no clínicos y clínicos, el objetivo principal es la interpretación de los análisis de toxicidad y no la caracterización de los parámetros farmacocinéticos básicos de la sustancia investigada. Dado que el desarrollo de un fármaco es un proceso dinámico que implica el intercambio de información continuo entre los estudios no clínicos y clínicos, en general no se recomienda el uso de procedimientos detallados estrictos para la aplicación de la toxicocinética y, por consiguiente, es posible que no sea necesario recopilar datos de toxicocinética en todos los estudios; el criterio científico debe determinar cuándo pueden ser útiles estos datos. La necesidad de recopilar datos de toxicocinética y la evaluación del grado de exposición en los estudios sobre toxicidad individuales se deben basar en un método flexible por pasos y en un proceso de toma de decisiones según cada caso para disponer de información suficiente para la evaluación de los riesgos y la seguridad.

6 Absorción (1) Comprender los procesos que controlan la absorción es fundamental para el desarrollo de fármacos. La absorción es la forma en la que los fármacos entran en el torrente sanguíneo. Hay varias vías de administración. En la imagen de la siguiente diapositiva se comparan la administración por vía oral y por vía intravenosa en relación con su biodisponibilidad (es decir, la rapidez con la que el principio activo está disponible biológicamente tras la administración). Absorción Es la forma en la que los fármacos entran en el torrente sanguíneo. Hay varias vías de administración: 1. Administración oral (p.o.: per os, por la boca): es una vía de administración que consiste en ingerir la sustancia por la boca. El 80 % de los fármacos usados en la práctica médica se administran por vía oral. Esta vía es cómoda y económica. El fármaco se ingiere. Se absorbe en el estómago o el intestino. Entra en la circulación portal hepática (en el hígado). Entra en la circulación general. 2. Sublingual (SL) El fármaco se disuelve debajo de la lengua y se absorbe a través de la mucosa en el torrente sanguíneo. Ejemplo: comprimidos sublinguales. 3. Transdérmica (TD) El fármaco contenido en un parche se absorbe a través de la piel. Ventaja: la administración del fármaco es continua y de acción prolongada. Desventaja: el producto es caro y puede producir irritación local debido al componente adhesivo. Ejemplo: parches de nicotina o estrógenos. 4. Rectal (p.r.) El fármaco (en forma de supositorio) se introduce en el recto, donde se absorbe a través de la mucosa en el torrente sanguíneo. Ventaja: se puede usar para pacientes inconscientes o con vómitos. Desventaja: el fármaco se puede absorber de forma incompleta o irregular. Ejemplo: supositorios analgésicos y antieméticos. 5. Inhalación El fármaco se inhala en forma de gas, aerosol o nebulización. Esta vía se suele usar para que el fármaco actúe directamente en el tejido pulmonar. Ventaja: el fármaco inhalado permite el inicio rápido de la acción. Desventaja: el fármaco inhalado puede irritar el tejido pulmonar. Ejemplo: nebulización broncodilatadora. 6. Intranasal El fármaco se absorbe a través de la mucosa nasal en el torrente sanguíneo. Ejemplo: aerosol para la congestión nasal. 7. Parenteral (intravenosa [i.v.], intramuscular [i.m.], subcutánea [s.c.]) Ventajas: Produce una respuesta más rápida en comparación con las vías oral o rectal. Permite evitar una absorción imprevisible a través del aparato digestivo. Es útil para pacientes inconscientes. Desventajas: Requiere condiciones estériles para prevenir infecciones. Es más cara que otras vías de administración. Puede aparecer dolor en el punto de inyección.

7 El fármaco es absorbido (entra en el torrente sanguíneo y se vuelve biodisponible) por el organismo de formas distintas en función de cómo se administre. En la imagen se compara la absorción de un fármaco administrado por vía intravenosa y un fármaco administrado por vía oral. El fármaco administrado por vía oral se debe digerir para que el principio activo (PA) entre en el torrente sanguíneo (se absorba). El principio activo de un fármaco administrado por vía intravenosa entra en el torrente sanguíneo de inmediato.

8 Distribución (1) Los fármacos pueden entrar en el organismo por distintas vías y se absorben durante el recorrido desde el punto de administración hasta el torrente sanguíneo. La distribución es la forma en la que se distribuyen los fármacos en el organismo. El grado de distribución de un fármaco depende de sus propiedades físicas y químicas. B) Distribución La distribución es la forma en la que los fármacos se distribuyen en el organismo y llegan hasta la diana prevista. El grado de distribución de un fármaco depende de sus propiedades físicas y químicas y de su capacidad para penetrar las membranas celulares, los vasos sanguíneos, la barrera hematoencefálica, etc. Barrera hematoencefálica (BHE) Tan solo los fármacos liposolubles y las moléculas de tamaño muy reducido pueden penetrar las estrechas conexiones celulares que separan la sangre circulante del cerebro (barrera hematoencefálica [BHE]) para tener un efecto farmacológico. Ejemplo: la heroína tiene un efecto mayor en el cerebro que la morfina debido a su liposolubilidad superior. Fijación a las proteínas plasmáticas Dado que muchos fármacos se fijan de forma reversible a las proteínas plasmáticas (por ejemplo, la albúmina), el perfil de fijación del fármaco a las proteínas determina la velocidad de distribución y eliminación. Tan solo los fármacos no fijados o «libres» pueden: difundirse por las paredes de los capilares; producir un efecto farmacológico; ser metabolizados y excretados.

9 Una vez administrado un fármaco, se distribuye en el organismo para llegar a la diana final.

10 Distribución (2) Algunas de las vías de administración de fármacos más frecuentes son: Oral (ingestión de un comprimido) Intramuscular (inyección en un músculo, por ejemplo, en el brazo) Subcutánea (inyección justo debajo de la piel) Intravenosa (introducción del fármaco por una vena) Transdérmica (colocación de parches en la piel) El fármaco debe llegar a la diana prevista.

11 Metabolismo (1) La mayoría de los fármacos son químicamente activos y se metabolizan en el organismo. Esto tiene muchas consecuencias, como las siguientes: Pérdida de actividad Aumento de la actividad Reducción de la toxicidad Aumento de la toxicidad C) Metabolismo (biotransformación del fármaco) El metabolismo es la conversión enzimática de un compuesto químico en otro. La mayor parte del metabolismo de un fármaco se produce en el hígado (que se muestra en el centro del diagrama), aunque algunos procesos tienen lugar en la pared intestinal, los pulmones y el plasma. En general, a medida que los fármacos se metabolizan, su efecto terapéutico cambia. El complejo sistema de enzimas hepáticas convierte los fármacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que se pueden eliminar a través de los riñones. «Efecto de primer paso» (hepático) Las sustancias (fármacos, toxinas, alimentos, etc.) se absorben en el torrente sanguíneo desde el tubo gastrointestinal y entran en el hígado por la vena porta hepática antes de entrar en la circulación general. El «efecto de primer paso» permite que el hígado metabolice o desactive los fármacos y las sustancias potencialmente perjudiciales antes de que se distribuyan en el organismo. El hígado convierte los fármacos en metabolitos menos activos o inactivos. Las principales células funcionales del hígado (hepatocitos) contienen todas las enzimas necesarias para el metabolismo de los fármacos. Las enzimas son proteínas que controlan la velocidad de las reacciones químicas en el organismo. Las enzimas principales que intervienen en el metabolismo pertenecen al grupo de enzimas del citocromo P450. El metabolismo de fase 1 puede implicar la reducción o hidrólisis del fármaco, pero el proceso bioquímico que se produce con más frecuencia es la oxidación. La oxidación es la reacción química que se produce, por ejemplo, cuando el color de una manzana cambia a marrón tras la exposición al oxígeno del aire. La oxidación es catalizada por las enzimas del citocromo P450 y tiene como resultado la pérdida de electrones del fármaco (los electrones son partículas subatómicas con carga negativa). En este caso, se dice que el fármaco se ha oxidado. Tras las reacciones de la fase 1, el metabolito del fármaco resultante suele ser aún químicamente activo. Un metabolito es cualquier sustancia producida durante el metabolismo. Los metabolitos pueden ser moléculas (o especies) polares y apolares. El metabolismo de fase 2 implica la conjugación (es decir, la unión de un grupo ionizado al fármaco). La unión de un grupo ionizado aumenta la hidrosolubilidad del metabolito. Esto facilita la excreción (eliminación en el diagrama) y reduce la actividad farmacológica. Eliminación renal (a través de los riñones en forma de orina). Eliminación biliar (a través del intestino en forma de heces o deposiciones). Algunos metabolitos de los fármacos pueden ser tóxicos, como los que se producen a partir del paracetamol. Estos se desintoxican mediante la conjugación de fase 2 al unirse al glutatión. El glutatión es el antioxidante más potente del organismo. Se encuentra en el interior de todas las células del organismo. No obstante, en caso de sobredosis con una dosis alta de paracetamol, no hay bastante glutatión para desintoxicar los metabolitos. Estos se acumulan y provocan toxicidad, lo que puede producir hepatitis. Para solucionar este problema, se producen compuestos para aumentar los niveles de glutatión de modo que pueda tener lugar el metabolismo de fase 2 y, por consiguiente, la desintoxicación total de los metabolitos de paracetamol y la reducción del riesgo de daño hepático. University of Nottingham. RLO: The Liver and Drug Metabolism. Recopilado el 28 de septiembre de 2015 de

12

13 Excreción Hay una serie de vías de excreción de los fármacos y los metabolitos. Por orden de importancia, son las siguientes: renal (riñones) heces aire espirado (pulmones) sudor (piel) Vías secundarias: saliva leche materna D) Excreción La excreción es la forma en la que el organismo se deshace de un fármaco o sus metabolitos. Hay tres vías de eliminación principales: riñones, hígado e intestino. Los riñones eliminan la mayoría de los fármacos como metabolitos activos, parcialmente activos o inactivos. 1) Excreción a través de los riñones tras el metabolismo del fármaco: El hígado transforma los fármacos en compuestos cuya excreción es más fácil a través de los riñones. Los riñones excretan los compuestos directamente en la orina. 2) Excreción en las heces Recirculación enterohepática: el fármaco metabolizado es secretado por el hígado en la bilis y entra en el intestino delgado, donde es reabsorbido en el torrente sanguíneo desde el intestino delgado y devuelto al hígado o eliminado en las heces. Excreción de fármacos y consideraciones relativas a la edad: En el caso de los lactantes, la capacidad para metabolizar y excretar los fármacos no está lo suficientemente desarrollada, lo que suele provocar un aumento de la sensibilidad. En el caso de los ancianos, la capacidad para metabolizar y excretar los fármacos es deficiente, lo que aumenta la sensibilidad.

14 Fase no clínica In vitro (animales) In vitro (humanos) Farmacocinética in vivo (animales) Predicciones para los primeros ensayos clínicos en humanos Farmacocinética/ farmacodinámica in vivo (animales) En este diagrama se describen los objetivos de los investigadores durante la fase no clínica de descubrimiento de fármacos.

15 Mediciones farmacocinéticas
En primer lugar, se mide la velocidad a la que el fármaco entra en el torrente sanguíneo tras la administración (absorción y distribución). A continuación, se miden la velocidad a la que el fármaco se elimina del organismo (excreción) y la evolución temporal (metabolismo: conversión del fármaco en metabolitos e incluso en segundos metabolitos). El diagrama anterior es un ejemplo del perfil de biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía intravenosa. En este diagrama se muestran aspectos importantes de la farmacocinética y la farmacología: Eje Y: concentración del fármaco en el organismo. Eje X: tiempo. Si se administra un fármaco a una persona en el punto temporal cero, se puede observar que la concentración del fármaco aumenta, y a continuación, disminuye lentamente a medida que el fármaco se elimina del organismo. El perfil de biodisponibilidad del fármaco se evalúa y compara con el de otros fármacos mediante el valor del área bajo la curva (AUC), que representa la exposición total del organismo a un principio activo.

16 Dado que el fármaco entra en el organismo a una velocidad mayor que con la que se elimina, la concentración del fármaco en el organismo aumenta. A continuación, tras alcanzar el valor máximo señalado en el gráfico, el fármaco se elimina del organismo a una velocidad superior a la de la entrada, por lo que la concentración del fármaco empieza a disminuir. La línea discontinua de color rojo es importante. Se trata de la concentración máxima del fármaco en el organismo, la cual se denomina concentración máxima o Cmax. Conocer la concentración máxima facilita la predicción de los beneficios y la probabilidad de efectos secundarios. El momento en el que la concentración es máxima se llama Tmax. El perfil de biodisponibilidad del fármaco se evalúa y compara con el de otros fármacos mediante el valor del área bajo la curva (AUC), que representa la exposición total del organismo a un principio activo.

17 Otro concepto es la semivida de un fármaco, que es por definición el tiempo que tarda en eliminarse la mitad de la concentración del fármaco del organismo. A partir del valor de Tmax (0 en este ejemplo), podemos observar cuánto tiempo tarda la concentración del fármaco en disminuir desde Cmax (10 en este ejemplo) hasta la mitad de Cmax (5 en este ejemplo). El tiempo que tarda en reducirse el nivel máximo del fármaco a la mitad es la semivida, lo que se indica mediante la línea morada. El área bajo la curva indica la exposición total del organismo al fármaco. Esto está relacionado con la concentración que puede alcanzar el fármaco y la rapidez con la que se excreta. El perfil de biodisponibilidad del fármaco se evalúa y compara con el de otros fármacos mediante el valor del área bajo la curva (AUC), que representa la exposición total del organismo a un principio activo.

18 Fármacos y ADME Un candidato no es un fármaco.
Normalmente, es la sustancia descubierta con mayor potencial terapéutico. Para que un candidato se convierta en un fármaco eficaz, su perfil farmacológico (incluidos los factores de ADME), perfil toxicológico, eficacia y seguridad deben ser satisfactorios.

19 Dosis inicial para el desarrollo clínico (1)
Una dosis inicial segura («primeros ensayos clínicos en humanos») se debe calcular mediante los datos de los estudios de farmacología y toxicología realizados con distintas especies de animales antes de iniciar los ensayos con humanos. A partir de los datos de toxicología, el primer objetivo es seleccionar una dosis inicial que produzca el efecto deseado sin provocar una respuesta negativa (tóxica). A partir de los datos de farmacología, es necesario comprender el mecanismo de acción, la relación entre la concentración y la respuesta, y otros aspectos del perfil farmacocinético (PK) y farmacodinámico (FD).

20

21 Lecturas adicionales:
Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks in First-in-Human Clinical Trials with investigational Medicinal Products /09/WC pdf Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals /09/WC pdf Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals /09/WC pdf The Non-Clinical Evaluation of the Potential for delayed Ventricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals Vídeo recomendado:

22 Lecturas adicionales:
Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals /09/WC pdf Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in Toxicology Studies /09/WC pdf Documento de posicionamiento sobre los estudios de seguridad no clínicos para fundamentar los ensayos clínicos con una sola microdosis /09/WC pdf Pharmacodynamics and Pharmacokinetics made ridiculously simple. Ezra Levy: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers