Antivirales.

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1 Antivirales

2 Virus Microorganismos intracelulares que necesitan enzimas y macromoléculas de la célula huésped para su replicación. Existen 2 grupos de virus: Virus DNA Virus RNA

3 Virus (2) Su ciclo vital comprende: Adhesión.
Penetración y pérdida del revestimiento. Duplicación del genoma viral. Montaje , acoplamiento y liberación.

4 Virus (3) a) Adhesión: En este paso el virus se adhiere a la célula por interacción con un receptor específico situado en la membrana celular.

5 Virus (4) b) Penetración y pérdida del revestimiento o envoltura del virus que resulta en la liberación y activación del genoma viral. Aquí actúan la amantadina y la rimantadina inhibiendo el virus de la influenza A. Sus efectos antivirales se incrementan por interacción con la proteína viral M2.

6 Virus (5) c) Duplicación del genoma viral y producción de proteínas específicas ( estructurales y no estructurales). La síntesis de ácidos nucleicos virales es guiada por una enzima codificada por el virus: Timidina quinasa ( virus del herpes simple). DNA polimerasa DNA dependiente ( CMV y herpes simple). TR ( polimerasa RNA dependiente) VIH y virus de la hepatitis B.

7 Virus (6) Aquí actúan los análogos de nucleósidos:
Zidovudina, aciclovir, ganciclovir, etc. Ellos Inhiben la duplicación del DNA mediante la terminación prematura de la cadena de DNA en formación. En su forma trifosfatada compiten con las bases nucleótidas naturales por las polimerasas virales.

8 Virus (7) En este paso también actúa el foscarnet el cual bloquea el sitio de unión del pirofosfato de la AND polimerasa viral y bloquea la separación del pirofosfato desde los desoxinucleótidos trifosfatos lo que inhibe la síntesis de ADN de forma directa. Los IFN también actúan a este nivel inhibiendo la síntesis de proteínas virales.

9 Virus (8) d) Montaje y acoplamiento de los componentes virales dentro de un virus descendiente y liberación de partículas virales completas dentro del entorno extracelular. Aquí actúan los IFN y los inhibidores de proteasas.

10 Concepto de antiviral Son aquellos compuestos capaces de inhibir una ó varias etapas del ciclo de multiplicación viral dentro de la célula huésped. También pueden definirse como los medicamentos usados para el tratamiento de infecciones producidas por virus.

11 Requisitos que debe cumplir un antiviral para ser usado
Ser activo contra el virus que queremos eliminar. Tener alta biodisponibilidad oral. Rápida penetración en los tejidos infectados. No ser tóxico para las células normales y para el organismo en general a corto y largo plazo.

12 Requisitos (2) e) Transformarse en su forma activa solo en los tejidos infectados. f) Excretarse sin ser metabolizado o sin generar metabolitos tóxicos. g) Tener una baja frecuencia de administración. h) Tener bajo costo.

13 Clasificación De acuerdo a su mecanismo de acción:
Análogos de los ácidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidarivina, aciclovir. Bloqueo de la adhesión y penetración: amantadina, oseltamivir. Inhibición de la síntesis del ADN: aciclovir, foscanet.

14 Clasificación (2) 4. Inhibidores e la síntesis proteica: interferones. 5. Alteración de la fase de maduración proteica: inhibidores de proteasas, inhibidores de glucosilación.

15 Clasificación (3) Otra clasificación los divide en.
1. Antirretrovirales: a) Inhibidores de la transcriptasa reversa o inversa (TR) análogos de los nucleósidos: Zidovudina (AZT), didanosina (ddT), lamivudina (3TC), abacavir ( ABC), estavudina, zalcitobina, emtricitabina, .

16 Clasificación (4) b) Inhibidores de la TR no análogos de nucleósidos. Efavirenz, nevirapina, delavudina, Tenofovir. c) Inhibidores de proteasas: Saquinavir ( SQV), indinavir (IDV), ritonavir ( RTV), nelfinavir, lopinavir, atazanovir, foramprenavir. d) Inhibidores de fusión: Enfuvirtida ( T-20)

17 Clasificación (5) e) Inhibidores del correceptor CCR5. maraviroc, vicriviroc. f) Inhibidores de la integrasa: Raltegravir.

18 Clasificación (6) 2. No retrovirales.
Inhibidores de la síntesis proteica: IFN Inhibidores del RMAm: Ribavirina Inhibidores de la DNA polimerasa: Aciclovir, ganciclovir. Inhibidores de la liberación del genoma viral: amantadina, rimantadina

19 Amantadina (1) Mecanismo de acción: Bloquea la desagregación de la cápsula de la partícula vírica que por lo tanto no puede trasladar su ácido nucleico al huésped, o sea impide la liberación del genoma viral. Además interfiere con la penetración del virus a través de la membrana celular.

20 Amantadina (2) Farmacocinética:
Se administra por vía oral donde tiene una buena biodisponibilidad (86- 90%). Se elimina por vía renal. No se metaboliza en el hígado. Atraviesa la BHE y la barrera placentaria. Se excreta por la leche materna. VM. 11 – 15 horas.

21 Amantadina (3) Usos: Influenza A Dosis.
Mayores de 65 años. 100 mg al día. Menores de 65 años: 200 mg/día en 1 – 2 administraciones. Niños >= 10 años: 5 mg/kg/ día dividido en 2 dosis, sin pasar de 200 mg/ día.

22 Amantadina (4) Se debe comenzar el tratamiento tan pronto aparecen los síntomas y continuarlo hasta 24 – 48 horas después que desaparezcan. Presentación. Cápsulas de 100 mg.

23 Amantadina (5) Efectos adversos.
Síntomas gastrointestinales ( naúseas, vómitos, menos frecuentes diarreas y xerostomía). Síntomas del SNC: mareos, insomnio, ansiedad, incoordinación. En tratamiento crónico se ha visto hipotensión ortostática, edema periférico e ICC.

24 Amantadina (6) Livedo articularis. Edema de la córnea. Fotosensibilización. Parálisis del nervio óptico.

25 Amantadina (7) Interacciones medicamentosas:
Conjuntamente con alcohol produce vértigo, mareos , confusión, hipotensión ortostática. Potencia la acción de la dopamina. La tioridazina empeora sus efectos. .

26 Amantadina (8) Interfiere con la secreción tubular del trimetropin.
Hidroclorotiazida, triamterene, quinina disminuyen su aclaramiento renal y aumenta sus efectos tóxicos

27 Amantadina (9) Contraindicaciones. Hipersensibiliad al fármaco.
Glaucoma. Debe usarse con precaución en: Insuficiencia renal , hepática e ICC. Hipotensión ortostática. Edema periférico. Trastornos mentales.

28 Aciclovir (1) Es un análogo de guanosina que necesita de 3 fosforilaciones para su activación. Tanto la fosforilación como la activación están ligadas a la presencia de timidina quinasa. Mecanismo de acción: Interfiere con la DNA polimerasa e los virus inhibiendo su replicación. Él actúa sobre ambas DNA polimerasas la celular y la viral.

29 Aciclovir (2) Farmacocinética: Biodisponibilidad oral: 15- 20%
Buena distribución en los tejidos y líquidos corporales ( hígado, cerebro, pulmón, bazo, útero, mucosa vaginal). VM. 2,5 – 3,3 horas.

30 Aciclovir (3) Usos. Infecciones por el virus el herpes simple 1 y 2.
Infecciones por el virus de la varicela zoster y herpes zostr. Citomegalovirus. Virus de Epstein Barr.

31 Aciclovir (4) Dosis. a) Infecciones por el VHS:
2,5 ml de la suspensión ó 1 comprimido de 200 mg cada 4 horas , dando 5 dosis omitiendo la dosis nocturna por 5 días. Pacientes muy inmunocomprometidos se puede aumentar la dosis a 400 mg 5 veces al día.

32 Aciclovir (5) b) Recurrencias de infección por el VHS.
2,5 ml ó 200 mg 4 veces al día. 5 ml ó 400 mg cada 12 horas. c) Profilaxis de infección por el VHS: 2,5 ml ó 200 mg cada 6 horas. Muy inmunocomprometios. 400 mg caa 6 horas.

33 Aciclovir (6) d) Infecciones por herpes zoster:
800 mg ó 10 ml 5 veces al día omitiendo la dosis nocturna por 7 días. Muy inmunocomprometidos administrarlo por vía EV. e) Varicela: Igual que en el herpes zoster.

34 Aciclovir (7) Niños menores de 2 años: se le da mitad de la dosis de la del adulto. Niños mayores de 2 años: Igual dosis que los adultos. Presentación: Comprimidos de 200 mg. Frasco ámpula de 250 mg. Crema 1 gramo trae 50 mg de aciclovir.

35 Aciclovir (8) Efectos adversos:
Síntomas GI: naúseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal. SNC. Cefalea, mareos. Cutáneos: prurito, erupciones cutáneas, fotosensibilidad. Otros: fatiga y fiebre.

36 Aciclovir (9) Interacciones medicamentosas:
Probenecid aumenta la vm del aciclovir. Fenitoína disminuye las concentraciones séricas de ella. Micofenolato. Aumenta la concentración plasmática de ambos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco.

37 Ganciclovir Requiere también de una trfosforilación para su activación. Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de DNA vírico y por lo tanto la replicación de virus herpéticos.

38 Ganciclovir (2) Farmacocinética : Biodisponibilidad oral baja: 6- 9%.
Eliminación renal. VM. 2 – 4 horas. Difunde ampliamente por diversos tejidos y liquídos corporales en especial humor acuoso y LCR donde presenta una elevada biodisponibilidad (90%).

39 Ganciclovir (3) Alcanza también concentraciones terapeúticas en pulmones, vagina y cerebro. Cruza la BHE y la placenta. Se une a proteínas 1- 2%.

40 Ganciclovir (4) El tiene la misma actividad que el aciclovir, sólo que su acción sobre el CMV es mayor. Usos: Infecciones por CMV con riesgo vital o que afecte gravemente la visión en inmunodeficientes como: retinitis, esofagitis, colitis, neumonía, afectación visceral, infección sistémica grave sin afectación visceral comprobada.

41 Ganciclovir (5) Tratamiento preventivo de infecciones por CMV en pacientes trasplantados. Infecciones por herpes virus. Dosis: 5mg/kg en infusión EV a durar 1 hora cada 12 horas por 14 – 21 días. 1000mg cada 8 horas con las comidas por vía oral por 3 días.

42 Ganciclovir (6) Presentación: Cápsulas e 250 y 500 mg. Polvo 500 mg/10ml. Implante ocular 4,5 mg

43 Ganciclovir (7) Efectos adversos. Neutropenia. Trombocitopenia.
Anemia. Temblor, cefalea, discinesia y ansiedad. Naúseas, vómitos. Rash cutáneo. Fiebre.

44 Ganciclovir (8) Interacciones medicamentosas:
Probenecid: aumenta la biodisponibilidad del ganciclovir. Imipenem y cilastatina aumentan el riesgo de convulsiones. Zidovudina: Disminuye la biodisponibilidad del GCV y aumenta la de ella. Zalcitabina: aumenta la biodisponibilidad del GCV.

45 Ganciclovir (9) Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco.
Epilepsia u otras afecciones convulsivas. IR severa. Recuento de neutrófilos < 500/ml Recuento de plaquetas < 25000

46 Interferones (1) Se descubrieron en Son proteínas o glicoproteínas producidas por distintos tipos celulares como respuesta a estímulos diversos entre los que se encuentran las infecciones víricas.

47 Interferones (2) Tipos. I: Aquí se incluyen el alfa y el beta. Estos tienen propiedades antiviricas, antiproliferativas e inmunomodulaoras. II. Aquí se incluye el gamma. Este solo tiene propiedades inmunomoduladoras. El alfa son polipéptidos no glicosilados y el beta y el gamma son polipéptidos glucosados.

48 Interferones (3) Mecanismo de acción de los IFN αβ.
Bloquean la síntesis de todos los ácidos nucleicos y proteínas de las células infectadas y de las células próximas mediante la inducción de la síntesis o activación de proteínas inhibidoras, de esta manera se bloquea la replicación y diseminación del virus.

49 Interferones (4) Aumentan la expresión de moléculas MHC-I y de las proteínas transportadoras de péptidos (TAP), de este modo aumentan la presentación de antígenos a los LTc y protegen a las células no infectadas de la citolisis por células NK. Activan los LNK para destruir las células infectadas masivamente por virus que no expresan o alteran la expresión de moléculas MHC-I.

50 Interferones (5) En las células no infectadas generan un estado antiviral produciendo citocinas que participan en la respuesta antivírica y potencia la respuesta inmune celular específica contra las células infectadas por virus.

51 Interferón alfa (1) Es producido por los leucocitos, monocitos y LB. Existen varios tipos: 2a, 2b y otros. Sus efectos antivirales incluyen inhibir la penetración del virus en las células, el ensamblaje viral y la salida de los virus de la célula.

52 IFN alfa (2) Virus sobre los que actúa: Adenovirus. Coronavirus.
Virus de la encefalomielitis. Virus de las hepatitis B, C, D. VHS tipo 1 y 2. Virus de varicela zoster. Virus de la estomatitis vesicular.

53 IFN alfa (3) HTLV-1 Virus del papiloma. Poliovirus. Rinovirus.
Vaccinia VIH

54 IFN alfa (4) Farmacocinética:
No se absorbe por vía oral por lo que se administra por vía SC o IM. Tiene una rápida absorción por vía SC. Se distribuye ampliamente en todos los tejidos. Se excreta por vía renal . No se elimina por hemodiálisis.

55 IFN alfa (5) Su vida media es de 6-9 horas. No atraviesa la BHE.
Dosis: Hepatitis C crónica: 3 millones de unidades SC ó IM 3 veces / semana por 12 meses. Hepatitis B crónica. 10 millones de unidades 3 veces/ semana SC ó IM por 4 meses.

56 IFN alfa (6) Este interferón se usa también en el tratamiento de: LMC.
Leucemia de células peludas o tricoleucemia. Mieloma múltiple. Sarcoma de kaposi. Melanoma maligno. Tumores renales.

57 IFN alfa (7) Efectos adversos más frecuentes:
Síntomas similares a la gripe( fiebre, artralgias, mialgias, cefalea). Depresión y conducta suicida. Fatiga crónica. Naúseas, vómitos, disgeusia, diarreas, dolor abdominal, anorexia.

58 IFN alfa (8) Menos frecuentes:
Ansiedad, mareos, insomnio, confusión, cambios en la visión, parestesias , convulsiones. Aumento de las enzimas hepáticas. SDA. Empeoramiento de la psoriasis. Tos, disnea, neumonía.

59 IFN alfa (9) Dolor precordial.
Proteinuria y aumento de las células en el sedimento urinario. Neutropenia, trombocitopenia y anemia. Hipo o Hipertiroidismo. Hiperglucemia. Hemorragias retinianas.

60 IFN alfa (10) Interacciones medicamentosas.
Aumenta la concentración sérica de teofilina. Su uso junto con IL- 2 ( aldesleukina) aumenta sus efectos mielosupresores. Produce toxicidad hematológica cuando se asocia a zidovudina.

61 IFN alfa (11) Disminuye el aclaramiento de doxirrubicina y aumenta sus efectos tóxicos. Cuando se administra con vinblastina produce granulocitopenia y neurotoxicidad.

62 IFN alfa (12) Contraindicaciones. Hipersensibilidad al fármaco.
Pacientes con trastornos depresivos. Hepatitis autoinmune u otras enfermedades autoinmunes. Inmunosuprimidos ( receptores de trasplante). Psoriasis.

63 IFN alfa (13) Debe usarse con precaución:
Pacientes con trastornos convulsivos porque produce alteraciones el Eeg. IMA o arritmias cardíacas. Pacientes débiles, diabéticos, EPOC. Ancianos. Neutrófilos <1500/mm cúbico. Plaquetas<75000/mm cúbico.

64 IFN alfa (14) Hb < 10 mg/dl. Creatinina > 1,5 mg/dl.
Enfermedades dentales por el riesgo de infecciones y sangrado. Enfermedades del tiroides. Embarazo solo usar cuando el beneficio supere el riesgo.

65 Foscarnet (1) Bloquea reversiblemente el sitio de unión del pirofosfato de la ADN polimerasa viral y bloquea la separación del pirofosfato desde los desoxinucleótidos trifosfatos. De esta forma inhibe la síntesis del DNA en forma directa sin sufrir metabolismo intracelular. Él inhibe la DNA polimerasa de los virus herpéticos y la TI del VIH.

66 Foscarnet (2) Farmacocinética .
Biodisponibilidad oral baja 12 – 22% por lo que se administra por vía EV. VM plasmática de 18 – 88 horas. Se elimina por orina (79 – 92%). Se acumula en hueso y se distribuye en el cartílago. Penetra en LCR ( 10 – 50%) de la dosis plasmática.

67 Foscarnet (3) Indicaciones y dosis:
Infecciones mucocutáneas por VHS aciclovir resistentes: Adultos y adolescentes. 40mg/kg/8-12 horas EV por 2- 3 semanas o hasta que se curen las lesiones.

68 Foscarnet (4) 2. Retinitis por CMV en pacientes con SIDA:
Adultos y adolescentes: 60mg/kg/8h por 14 – 21 días. Seguida de 90 – 120 mg/kg/día como dosis de mantenimiento. DM: 120mg/kg/día

69 Foscarnet (5) Niños: = dosis anterior sólo que la dosis de mantenimiento es de 30mg/kg/dosis cada 8 horas. 3. Retinitis recurrente por CMV en pacientes con SIDA. Adultos: 90mg/kg/12h por 2 semanas, seguir con mg/kg/día. Niños: 60mg/kg/8horas más ganciclovir por 3 semanas y seguir con 90mg/kg/día más ganciclovir.

70 Foscarnet (6) 4. Infecciones por CMV el TGI:
Adultos: 60mg/kg/8h por 14 días. Seguir con 90 – 120mg/kg/día 5. Profilaxis de infecciones secundarias por CMV después de una infección aguda: Adultos y adolescentes: mg/kg/día

71 Foscarnet (7) 6. Herpes zoster resistente a aciclovir.
Adultos: 40mg/kg/8horas por 14 – 26 días. Presentación: Frascos con 6 gramos de foscarnet en 250 ml de solución.

72 Foscarnet (8) Efectos adversos. Insuficiencia renal.
Desequilibruios hidroelectrolíticos ( hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiperfosfatemia). Anemia. Granulocitopenia.

73 Foscarnet (9) Cefalea. Convulsiones. Fiebre.
Naúseas, vómitos y diarreas

74 Foscarnet (10) Interacciones medicamentosas:
Conjuntamente con la pentamidina aumenta la hipocalcemia, hipomagnesemia y la nefrotoxicidad. Conjuntamente con aminoglucósios, vancomicina, AINEs, ciclosporina, cisplatino, tacrolimus, penicilamina,litio, ciofovir aumenta su nefrotoxicidad.

75 Foscarnet (11) Conjuntamente con zidovudina aumenta el riesgo de anemia.

76 Antirretrovirales Sirven para:
Reducir la carga viral en el menor tiempo posible y mantener esa reducción por tiempo prolongado. Aumentar los niveles de LTCD4+ a sus niveles normales. Mantener a los VIH+ asintomáticos. Mejora la salud de los VIH+. Reducir la transmisión de la infección por VIH.

77 ITI análogos de nucleótidos y nucleósidos(1)
Ellos inhiben la transcripatasa inversa del VIH por un mecanismo competitivo con los nucleósidos/nucleótidos fisiológico de los que difieren en pequeños cambios. Los ITI se incorporan a la cadena de DNA viral interrumpiendo su elongación y por lo tanto la replicación viral.

78 ITIAN (2) Ellos se dividen en: 1. Análogos de bases púricas.
didanosina, abacavir, tenofavir 2. Análogos de bases pirimidínicas. zidovudina, estavudina, emtricitabina, lamivudina.

79 ITIAN(3) Ellos requieren de 3 fosforilaciones dentro de la célula para activarse. En su metabolismo no interviene el sistema enzimático del citocromo P450 y son poco susceptibles de padecer interacciones metabólicas relevantes, sin embargo sus interacciones se deben fundamentalmente a la potenciación de su toxicidad.

80 ITIAN(4) La resistencia de clase más caracteristica del VIH a los ITIAN se debe a la aparición de combinaciones variables de las mutaciones TAM ó NAM ( mutaciones asociaas a timidina o nucleósido). Sus efectos adversos aparecen a largo plazo y se relacionan con toxicidad mitocondrial.

81 ITIAN(5) Ellos inhiben además de la TI viral la DNA polimerasa gamma mitocondrial. Todos pueden producir toxicidad mitocondrial pero se produce más con los análogos de timidina.

82 ITIAN(6) Ejemplos: Miopatía ( zidovudina).
Neuropatía ( estavudina, didanosina, zalcitabina). Esteatosis hepática y acidosis láctica ( didanosina, estavudina y zidovudina). Pancreatitis ( didanosina y estavudina). Lipoatrofia periférica ( zidovudina y estavudina).

83 ITIAN (7) Abacavir Emtricitabina Tenofovir Biodisponibilidad oral 83%
93% en cápsulas 75% en solución oral. 25% VM plasmática 1,5 horas 10 horas horas Dosis 1 tableta cada 12 horas 200mg/día. Si es solución dar 240mg/día A: 1 comprimido/día No usar en menores de 18 años.

84 ITIAN (8) Abacavir Emtricitabina Tenofovir Alimentos
Las dosis se dan con o sin alimentos Con o sin alimentos Los alimentos ricos en grasas aumentan su absorción Presentación Comprimidos de 300 mg Solución oral 20mg/ml Cápsulas de 200 mg Solución oral 10mg/ml Comprimidos de 245 mg Eliminación Renal (2%) Renal Ajustar dosis si IR. Ajustar osis si IR.

85 ITIAN(9) Abacavir Emtricitabina Tenofovir Efectos adversos
Las reacciones de hipersensibilidad son su efecto más grave. Naúseas, dolor abdominal, cefalea, malestar general, odinofagia, tos, disnea No tiene Toxicidad renal. Pérdida de densidad mineral ósea.

86 ITIAN (10) Abacavir Emtricitabina Tenofovir
Interacciones medicamentosas Aumenta las concentraciones plasmáticas de ddt, raltegravir. Disminuye las concentraciones de atazanavir. Los IP potenciados aumentan ligeramente la concentración de tenofovir.

87 ITIAN(11) Didanosina Estavudina Biodisponibiliad 42+- 12% 86 +-18%
Alimentos Sin alimentos Con o sin alimentos VM plasmática 1,19 +-0,21 horas 1,3 – 2, 3 horas Presentación Cápsulas de 400 mg Cápsulas de 20 – 30 – 40 mg Solución oral 1 mg/ml

88 ITIAN (12) Didanosina Estavudina Dosis <60kg: 250mg/día
Adultos<60kg.30mg cada 12 horas. 60kg: 40mg/ Niños hasta 13 días: 0,5mg/kg/12h. 14 días hasta < 30 kg: 1mg/kg/12h. Excreción Renal Ajustar dosis si IR Renal (70%) Ajustar dosi si IR. Efectos adversos Pancreatitis, ácidosis láctica, neuropatía periférica, aumento de col y TG, lipodistrofia, vómitos, diarreas, dolor abdominal, ictero Lipoatrofia

89 ITIAN (13) Didanosina Estavudina Interacciones medicamentosas
Junto a ribavirina aumenta su toxiciadad al igual que junto a tenofovir y estavudina.

90 ITIAN (14) Lamivudina Zidovudina Biodisponibilidad oral 80 – 85%
% Alimentos Con o sin alimentos VM plasmática 5- 7 horas 0,5 – 3 horas Presentación Comprimidos 150 – 300 mg Solución oral 10mg/ml Cápsulas mg Vial: 10mg/ml

91 ITIAN (15) Lamivudina Zidovudina Dosis Adultos: 150mg/12h ó 300mg/día
Niños de 3 meses a 12 años: 4mg/kg/12h DM: 150mg/12h 250 – 300 mg/12h Niños de 3meses a 12 años: 360 – 480 mg/m2/día divididos en 3 ó 4 dosis. DM. 200mg/6h Excreción Renal 70%, ajustar dosis si IR Renal (25%), ajustar dosis si IR. Efectos adversos No Mielotoxicia 8( anemia) y lipoatrofia.

92 Inhibidores de la transcripatasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN)
Inhiben la TI por un mecanismo no competitivo. Se unen directamente y de manera reversible al centro catalítico de la TI o en un lugar cercano al mismo provocando un cambio conformacional en la enzima e inhibiendo su actividad DNA polimerasa tanto la dependiente del DNA como la dependiente del RNA.

93 ITINN(2) A diferencia e los ITIAN son directamente activos sin necesidad de ser modificados por enzimas celulares. Son específicos de VIH-1. Se metabolizan a nivel hepático por la vía del citocromo P450 y por glucuronoconjugación. Son potentes inhibidores de CYP344 por lo que pueden interaccionar con anticonceptivos orales, estatinas, claritromicina, atraconazol y ketoconazol reduciendo la eficacia de estos fármacos.

94 ITINN(3) Disminuyen las concentraciones plasmáticas de metadona.
Las reacciones de hipersensibilidad son los efectos adversos más frecuentemente asociados a ellos. Existen 4 ITINN: Primera generación: Nevirapina, efavirenz, delavirdina. Segunda generación: etravirina.

95 ITINN (4) Efavirenz Nevirapina Etravirina Dosis 600 mg/día
13-15kg: 200mg/día. 15-20kg: 250mg/día 20-25kg: 300mg/día 25-32,5kg: 350mg/día kg: 400mg/día >40kg: = adultos A:200mg/día por 14 días, continuar con 200mg/12h ó 400mg/día. Niños: 150mg/m2/día por 1-2 semanas y continuar con 150mg/m2 2 veces al día. DM:400mg A: 200mg 2 veces al día. No usar en menores e 16 años.

96 ITINN(5) Efavirenz Nevirapina Etravirina Alimentos
Se puede dar con o sin alimentos. Los alimentos muy grasos aumentan su biodisponibilidad y su toxicidad Con o sin alimentos Con alimentos o bebida energética para aumentar su biodisponibilidad. Ajuste de dosis No se ajusta dosis ni en IR ni en iH Igual. Evitar su uso en IH severa. Biodisponibilidad oral 22% 93% No está determinada

97 ITINN(6) Efavirenz Nevirapina Etravirina Presentación
Cápsulas de mg Comprimidos de 600mg Comprimidos de 200 mg Suspensión 10mg/ml Comprimidos 100mg Metabolismo A través el sistema citocromo P450 = Eliminación Renal ( 34%) Heces (16-61%) Renal (80%) Heces (10%) Heces (94%)

98 ITINN(7) Efavirenz Nevirapina Etravirina VM plasmática 40 – 55 horas
Efectos adversos caracteristícos Alteraciones del SNC: Mareos, somnolencia, insomnio, ansiedad, confusión. Exantema maculopaular en tronco y raíz de los miembros. Algunas veces puede dar SSJ /NTE. Hepatotoxiciad. Exantema cutáneo

99 Inhibidores de la proteasa (1)
Bloquean la proteasa del VIH impidiendo la maduración de las proteínas virales e inhibiendo de forma potente la replicación viral. Los IP tienen una estructura química parecida a los péptidos virales sustratos de las proteasas con una elevada afinidad por el dominio activo de la misma inhibiendo su actividad catalítica.

100 IP (2) Actúan de forma directa sin necesitar ninguna transformación en la célula. Se metabolizan a través de la isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450. No requieren ajuste de dosis si IR. Poseen efectos adversos de clase: Diarreas, naúseas, vómitos y dolor abdominal. Dislipidemia

101 IP(3) Resistencia a la insulina. Diabetes mellitus. Hemorragias.
Tienen múltiples interacciones medicamentosas: Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, estatinas, anticálcicos produce aumento de las concentraciones de estos medicamentos.

102 IP(4) Alfuzosina, amiodarona, dextropropoxifeno, meperidina, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, terfenadina, benzodiacepinas, derivados de la ergotamina, drogas de abuso, halofantrina, lumefantrina, piroxicam, fluticasona, salmeterol no deben asociarse a ellos por aumento de su toxicidad. La rifampicina disminuye el efecto de los IP.

103 IP(5) Algunos pueden dar una reacción Antabus cuando se asocian a disulfiram, metronidzol o sulfonilureas por su contenido en etanol.

104 IP(6) Atazanavir (ATR). Darunavir (DRV). Fosamprenavir (FPV).
Indinavir (IDV) Lopinavir (LDV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir(STV) Tipranavir ( TPV)

105 IP(7) El saquinavir, tipranavir , nelfinavir e indinavir están practicamente en desuso. Ritonavir no se usa como fármaco antirretroviral sino como potenciador de los inhibidores de la proteasa.

106 IP(8) Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Biodisponibilidad oral 68%
37% No se ha eterminado VM plasmática 6,5 horas 15 horas 7,7 horas Metabolismo Hepático a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 = Eliminación Renal (13%) Renal (13,9%) Heces (79,5%) Renal <1% Ajuste de dosis No en IR ni en IH mod- grave No ajuste en IR si en IH mod- grave

107 IP(9) Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Dosis Adultos:
300 mg de atazanavir/100mg de ritonavir. Niños a partir e 6 años: 15-19kg: 150/1007día. 20-39kg: 200/100/día. >040kg = adultos Adultos sin tto previo: 800/100/día Pretratados: 600/100712h Niños previamente tratados a partir de los 6 años: >20kg: 375/50/12h >30kg. 450/60712h >40kg = adultos 700/100/12horas Niños>6años: 25-32kg: 18mg/kg de fosamprenavir más 3mg/kg de ritonavir. 33-38kg: 18mg/kg de fosam mg de ritonavir. > 0 39kg = adultos

108 IP (10) Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Efecto de los alimentos
Tomar el medicamento con comidas ligeras Con alimentos Con o sin alimentos Presentación Cápsulas de mg Cápsulas de mg Comprimidos de 700mg Suspensión oral

109 IP(11) Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Efectos adversos
Caracteristicos: Hiperbilirrubinemia. Litiasis urinaria por depósito de cristales del fármaco. Otros: Naúseas, cefalea, dolor abdominal, vómitos, diarreas, dispepsia, rash, fatiga. No tiene efectos caracteristicos. Diarreas, lipodistrofia, vómitos, naúseas, dolor abdominal, flatulencia, fatiga, debilidad. Síntomas gastrointestinales. Aumento de los triglicérido. Reacción cruzada en pacientes con alergia a las sulfas.

110 IP(12) Lopinavir Saquinavir Tipranavir Biodisponibili- dad oral
No se ha determinado 4% No determinada VM plasmática 5-6 horas 7 horas 5,5 h en mujeres y 6 horas en hombres Metabolismo = que los anteriores = Eliminación Renal <3% Heces 83%heces Heces (81-89%) Orina ( 1-3%) Heces ( 79,9%) Orina ( 0,5%)

111 IP(13) Lopinavir Saquinavir Tipranavir Dosis Adultos:
2 comprimidos ó 5 ml 2 veces al día DM: 400mg/100mg 2 v/día Niños>2años: 300/75mg/m2 1000mg/100mg/12h. Niños de 7 – 16 años: 750mg/m2/12h DM: 1600mg 500mg/200mg/12h Niños de años: Solución oral 14mg/kg de tipra + 6mg/kg de rito 2v/día DM. 500/200

112 IP(14) Lopinavir Saquinavir Tipranavir Alimentos
Se da con o sin alimentos Comidas grasas aumentan su absorción Con alimentos Presentación Comprimidos de 200 mg de lopi y 50 de ritonavir. 100mg de lopi/25 de rito. Solución: 400mg de lopi/100mg de rito cada 5 ml. Comprimidos de 200 – 500 mg Cápsulas de 250 mg Solución oral

113 IP(15) Lopinavir Saquinavir Tipranavir Efectos adversos Síntomas GI
Alteraciones metabólicas SGI Síntomas GI. Alteraciones metabólicas. Hepatotoxicidad (es el más hepatotóxico) Interacciones meicamentosas Disminuye los niveles plasmáticos de : otros IP, abacavir, zidovuina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína

114 IP (16) Continuación de las interacciones del tipranavir. Disminuye las concentraciones plasmáticas de antiácidos e inhibidores de la bomba de protones. Aumenta las concentraciones plasmáticas de estatinas, claritomicina, paroxetina, fluoxetina. Altera las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus.

115 Inhibidores de la fusión(1)
Inhiben la fusión de la cubierta viral del VIH con la membrana celular impidiendo la penetración del contenido viral en los linfocitos. Su actividad frente al VIH es independiente del correceptor usado (CCR5 y/o X4). En esta clase tenemos a Enfurtivida (ENF,T20)

116 Enfurtivida Farmacocinética : Biodisponibilidad SC. 80%.
VM plasmática: 3, ,6 horas. Se metaboliza a sus correspondientes aminoácidos que se reciclan en el organismo. No se han estudiado sus rutas de eliminación.

117 Enfurtivida (2) Presentación: viene en viales de 90mg y se administra por vía SC en brazos, cara anterior de los muslos y abdomen. Dosis: Adultos: 90mg/12horas. Niños de 6 – 16 años: 2mg/kg/12h. DM. 90mg No hay que ajustar dosis en IR ni IH.

118 Enfurtivida (3) Efectos adversos:
Reacciones en el lugar de la inyección( dolor, prurito, induración y eritema). Naúseas, diarreas y fatiga. Su uso es muy limitado en la práctica clínica. Se usa en el tratamiento del VIH donde han fallado otros ARV ( por lo menos uno) o en pacientes que tienen intolerancia a ttos con ARV previos.

119 Antagonistas e los correceptores CCR5 (1)
Actúan bloqueando la entrada del VIH a las células humanas. Ejemplos: Maraviroc Se usa en combinación con otros antirretrovirales.

120 CCR5 (2) Farmacocinética: Biodisponibilidad oral: 23 – 33%.
VM plasmática: 13,2 horas. Eliminación por la orina 23%. Se metaboliza a nivel hepático. Presentación: Comprimidos de mg.

121 CCR5(3) Dosis: Adultos: 150- 300- 600mg cada 12 horas.
No se da en <16 años. Se puede administrar con o sin alimentos. Hay que ajustar dosis si IR o IH. .

122 CCR5(4) Indicaciones: El maraviroc está indicado en el tratamiento de la infección por VIH-1 con tropismo CCR5 detectable mediante test tropismo validado.

123 CCR5 (5) Efectos adversos: Anemia.
Dolor abdominal, naúseas, flatulencia. Anorexia. Depresión e insomnio. Aumento de las transaminasas. Erupción. Astenia.

124 Inhibidores de la integrasa (1)
Actúan bloqueando la actividad e la enzima integrasa evitando la integración del virus en el DNA celular. Ejemplo: Raltegravir. Se usa en infecciones por VIH 1 y 2 tropismo R5, X4 y dual en combinación con otros antirretrovirales.

125 Inhibidores de la integrasa (2)
Farmacocinética: Biodisponibilidad oral: no se ha determinado en humanos. VM plasmática: 9 horas. Se metaboliza por glucuronidación. Se elimina 9% por la orina. Los inhibidores de la bomba de protones aumentan su concentración plasmática.

126 Inhibidores de la integrasa (3)
Dosis en adultos: 400mg/12horas. No se da en < 16 años. Se da con o sin alimentos Presentación: Comprimidos de 400 mg. No necesita ajuste de dosis en IR o IH leve moderada.