MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN - HORMONAS ESTEROIDEAS Dra. Beatriz Hernández Mendieta R5 Biología de la Reproducción Humana.

Presentación del tema: "MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN - HORMONAS ESTEROIDEAS Dra. Beatriz Hernández Mendieta R5 Biología de la Reproducción Humana."— Transcripción de la presentación:

1 MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN - HORMONAS ESTEROIDEAS Dra. Beatriz Hernández Mendieta R5 Biología de la Reproducción Humana

2

3 CONTENIDO  Esteroidogénesis  Proteínas transportadoras de hormonas esteroide  Mecanismo de acción de las hormonas esteroideas  Superfamilia de receptores para hormonas esteroideas  Receptores intracelulares  Regulación génica

4 Esteroidogénesis

5 Proteínas transportadoras Globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) Albúmina *Globulina fijadora de corticosteroides (Transcortina : progesterona) LibreUnido a albúminaUnido a SHBG Estrógenos1%30%69% Testosterona1%30%69% DHEA4%88%8% Androstenediona7%85%8% Dihidrotestosterona1%71%28% LibreUnido a albúminaUnido a SHBG Unido a transcortina Progesterona2%80%<1%18%

6 SHBG Glucoproteína: unión a estrógenos y andrógenos. Gen: 17 p Proteína fijadora de andrógenos. Hipertiroidismo Embarazo Administración estrógenos Corticosteroides Andrógenos Progestágenos Somatotropina Insulina / IGF 1 Aumento de peso SHBG

7 Modifica act eléctrica Autofosforilación del receptor y actividad Con una cadena polipeptídica Segundos mensajeros Núcleo  transcripción Mecanismo de acción celular Receptores intracelulares Receptores acoplados a proteína G Canales iónicos Receptores con actividad enzimática intrínseca. Otros receptores

8 Superfamilia de receptores Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Región bisagra Receptor de glucocorticoides (777 aminoácidos) Receptor de progesterona (933 aminoácidos) Receptor de aldosterona (984 aminoácidos) Receptor de estrógenos (595 aminoácidos) Receptor tiroideo (490 aminoácidos) Receptor ácido retinoico (462 aminoácidos)

9 Mecanismo de acción Circulación Citoplasma Núcleo Transcripción ARNm Transcripción Ribosoma Proteínas

10 Agonistas y antagonistas Estimulación / inhibición respuesta Acción breveAcción prolongada

11 Receptores de estrógenos A/BCDEF CDEF Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra NH2 COOH 1180 263 302 595 Función de activación de la transcripción-1 (TAF-1) Dimerizació n de unión al ADN α β NH2 1 104 485 Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra COOH Dimerización de unión al ADN Localización nuclear Unión a la proteína del choque térmico Unión de la hormona Función de activación de la transcripción -2 (TAF2) Influencia en la conformación Cromosoma 6 Cromosoma 14

12 Dedos de cinc en el dominio de unión al ADN Leu Cis Zn Val Cis Lis Gli Glu Gli Tre Asp Ala Val   Gli  Tir His Gli     Fen  Arg        Tir Cis Zn Cis Gli Ile Ala Asp Lis Cis Gln  Ile Arg        LIs Arg  Met      Secuencia proximal Secuencia distal

13 Receptores de estrógenos A/BCDEF CDEF Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra NH2 COOH 1180 263 302 595 Función de activación de la transcripción-1 (TAF-1) Dimerizació n de unión al ADN α β NH2 1 104 485 Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra COOH Dimerización de unión al ADN Localización nuclear Unión a la proteína del choque térmico Unión de la hormona Función de activación de la transcripción -2 (TAF2) Influencia en la conformación Cromosoma 6 Cromosoma 14

14 α β Endometrio, ovario, riñón, mama, hipófisis, núcleo arcuato. Ovario, hipocampo, área preóptica, hueso, pared vascular, tracto urogenital

15

16 C Mecanismo de acción Actividad dependiente de ligandos. A/B C E/F hsp90 A/B E/F hsp90 Lugar de fosforilación Transporte nucleocitoplásmico Núcleo Citoplasma

17 C A/B C E/F A/B E/F hsp90 Estrógeno Núcleo Citoplasma A/B C E/F C A/B E/F E E E ERE Coactivador Correpresor TAF-2 Coactivador Correpresor TAF-1 Coactivador Correpresor TAF-1 Coactivador Correpresor TAF-2

18 Activación de transcripción 1. Otros factores de transcripción 2. Coactivadores y correpresores. 3. Factores cromatínicos. CAT TATA Box box Inicio de trans cripci ón 5´

19

20 Actividad independiente de ligandos A/B C E/F hsp90 Fosforilación Actividad independiente de ligandos Núcleo Citoplasma Sinergia con agonistas antagonistas Proteínas coactivadoras de la fosforilación Receptor P P Actividad proteína cinasa A AMPc ATP Factores de crecimiento Fosforilación

21 Pasos mecanismo hormonas esteroideas 1. Fijación hormona al dominio inactivo. 2. Activación complejo hormona- receptor. 3. Dimerización del complejo. 4. Unión al elemento sensible a la hormona en el ADN por dedo de Zinc. 5. Transcripción.- TAF / contexto proteico celular / fosforilación.

22 Factores que determinan actividad biológica Afinidad por dominio unión hormona- receptor Expresión receptores tejidos diana (alfa y beta) Conformación ligando- receptor. Expresión de proteínas adaptadoras y fosforilación.

23 Antiestrógenos Antagonista puro vs cel carcinoma mama en proliferaciónResistencia infrecuente.- sólo por exposición prolongadaDosis terapéuticas fácilNo interferencia en acciones benéficasAusencia efectos tóxicos / cancerígenos. Puro Cadena lateral.- obstrucción cambios conformación. Compuestos actividad agonista / antagonista Clomifeno / Tamoxifeno Raloxifeno IDEAL

24

25

26 Eficacia de los tratamientos inconsistente. Comparación fulvestrant vs tamoxifeno e inhibidores de aromatasa para Tiempo de Progresión/ Periodo libre de enfermedad. Fulvestrant.- mayor beneficio metástasis visceral, menor tasa de recurrencia en 5 años. Sin diferencia significativa por edad o en tumores HER2/neu.

27 Evaluar nivel REα en 289 casos, caracteristicas clinicopatológicas, blanco de tratamiento. Células positivas a Reα en 191/289, disminución peso tumor pituitario en 68.4±8.3%. Nueva opción de tratamiento.

28 Compuestos con actividad agonista/antagonista

29

30 Comparar tamoxifen vs placebo tratamiento para disminuir sangrado/spotting Estudio doble ciego, 30-180 dias de seguimiento. Diferencia significativa spotting y sangrado continuo posterior a 5 dias de tratamiento sobre placebo. Manteniendo inhibición de ovulación. Tratamiento tamoxifeno reduce sangrado.

31 Receptor de progesterona Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra NH2 COOH TAF-1 Localización nuclear A NH2 165 556 933 Dominio regulador Dominio de ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra COOH NH2 TAF-2 TAF-1TAF-2 BUS 687 642 1 TAF-3 B PM 94 000 5` PM 114 000 Cromosoma 11

32 Receptores endometriales Trastornos menstruales por uso de DMPA  PR A nivel estromal.  Represor de B  Inhibidor de receptor estrogénico  ERB modula efecto de ERA en respuesta a estradiol regula receptor progesterona.  Presencia de sangrado en tejido con menor cantidad de receptores para PR  Menos receptores de estradiol … No respuesta al tratamiento y persistencia del sangrado.

33 Regula inhibición esteroidea. No cambia estructura RE o su unión al ADN. Compite con RE. A

34 Antiprogestágenos RU 486 ZK 98299 -Semivida prolongada -Afinidad elevada receptores -Metabolitos activos.

35

36 Estudiar mecanismos para reducción miomas 59 mujeres, 42 con au, 17 control, inmunohistoquímica. Aumento de apoptosis en AU. Disminución de la proliferación celular, remodelación de la MEC por estimulación de MMP 2.

37 Receptores de andrógenos 1. Testosterona  DHT 2. Testosterona 3. Testosterona  estradiol

38 Receptor de andrógenos. Dominio regulador Dominio de unión ADN Dominio de unión a la hormona Bisagra NH2 1 559 625 919 671 COOH Progesterona 5 α Reductasa  Dihidroprogesterona Testosterona & DHT Antiandrógeno / Antiprogestágeno Cromosoma X

39 Alteraciones del receptor Insensibilidad a andrógenos Azoospermia Enfermedad de Kennedy

40 Antiandrógenos Inhibición competitiva Agonismo / antagonismo mixto

41 Mecanismos de regulación génica

42 Bibliografía Fritz y Leon Speroff. Endocrinología Clínica y Esterilidad; 8º Ed, USA : Lippincott Williams & Wilkins, 2012. Pérez Peña, Efraín. Atención Integral de la Infertilidad: Endocrinología, Cirugía y Reproducción Asistida; 3º Ed, México : Editorial Medica Panamericana, 2011. Graham J, Pitz M, Gordon V. Clinical predictors of benefit from fulvestrant in advanced breast cancer: ametaanalysis of randomized controlled trials. Cancer treatment Reviews 45 (2016) 1-6 Gao H, Xue Y, Cao L. ESR 1 and its antagonist fulvestrant in pituitary adenomas. Molec and cell Endocrin 2014; 443: 32-41. Simmons, K. Edelman, A, Fu R. Tamoxifen for the treatment of breaktrhough bleeding with the etonogestrel implan: a randomized controlled trail. Contraception 2017; 95: 198-2014. Courtoy G, Donnez J, Marbaix E, Dolmans M. In vivo mechanisms of uterine myoma volume reduction with ulipristal acetate treatment. Fertil Steril 2015; 104: 426-34.